در هم تنیده و کاملاً متعادل: مورفولوژی شبکه آندوپلاسمی، دینامیک، عملکرد و بیماری ها قسمت 4

3. ER دینامیک

ER نه تنها در سازمان خود بلکه در حرکت خود نیز پیچیده است. پیشرفت در درک دینامیک ER کندتر از مورفولوژی ER بوده است زیرا لوله های باریک و حرکت ثابت و چینش مجدد شبکه تصویر ER را چالش برانگیز می کند.

شبکه آندوپلاسمی یکی از اندام های مهم در سلول ها است و عملکردهای بیولوژیکی بسیار مهمی دارد، مانند سنتز پروتئین، واکنش گلیکوزیلاسیون، سنتز و تجزیه لیپیدها، انتقال و ذخیره یون و غیره. علاوه بر این، تحقیقات نشان می دهد که رابطه نزدیکی نیز وجود دارد. بین شبکه آندوپلاسمی و حافظه

اول، شبکه آندوپلاسمی نقش بسیار مهمی در حفظ عملکردهای فیزیولوژیکی طبیعی نورون ها دارد. تعداد زیادی از مطالعات نشان داده اند که اختلال عملکرد شبکه آندوپلاسمی می تواند منجر به تداخل در رشد و بلوغ نورون ها شود و در نتیجه بر توانایی های یادگیری و حافظه افراد تأثیر بگذارد. در عین حال، شبکه آندوپلاسمی نیز در شکل پذیری سیناپسی نورون ها نقش دارد. از طریق تنظیم انتقال معکوس و آزادسازی یون کلسیم، در تشکیل و حفظ شکل پذیری سیناپسی مانند تقویت طولانی مدت و افسردگی طولانی مدت شرکت می کند.

ثانیاً، تحقیقات نشان می دهد که شبکه آندوپلاسمی وظیفه تنظیم انتقال عصبی را بر عهده دارد. شبکه آندوپلاسمی به طور مستقیم یا غیرمستقیم بر ارتباط بین نورون ها با تنظیم سنتز و انتقال انتقال دهنده های عصبی تأثیر می گذارد. بنابراین، اختلال در عملکرد شبکه آندوپلاسمی می تواند عدم تعادل انتقال دهنده های عصبی جدی ایجاد کند که منجر به عواقب نامطلوبی مانند از دست دادن حافظه و انحطاط ذهنی می شود.

در نهایت، شبکه آندوپلاسمی همچنین می تواند مقادیر زیادی لیپید از جمله اسفنگومیلین را که برای نورون ها مورد نیاز است، سنتز و ذخیره کند. اسفنگومیلین برای حفظ ثبات و عملکرد نورون ها بسیار مهم است. بنابراین، توانایی شبکه آندوپلاسمی در تنظیم اسفنگومیلین به طور مستقیم بر کیفیت کار مغز و حافظه افراد تأثیر می گذارد.

به طور خلاصه، رابطه بین شبکه آندوپلاسمی و حافظه جدایی ناپذیر است. با تقویت درک و تنظیم عملکرد شبکه آندوپلاسمی، می توانیم حافظه افراد را بهتر محافظت و بهبود بخشیم و در نتیجه کیفیت زندگی و یادگیری را بهبود بخشیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

دینامیک ER در سلول های پستانداران را می توان به سه نوع طبقه بندی کرد: نوسان عناصر شبکه ایجاد شده. دینامیک ذرات در لومن یا غشای ER. و تولید عناصر شبکه جدید (شکل 3 را ببینید).

هدف دینامیک ER هنوز مشخص نیست، اما تئوری غالب این است که نوسانات فرآیندهای انجام شده در ER را با تسهیل حرکت ذرات لومنال و غشایی تسریع می‌کنند [25,180,181].

3.1. کنترل اسکلت سلولی ER Dynamics

ER مرتباً سازمان فضایی خود را بازآرایی می کند. پویایی چشمگیر ER در سلول های CV1 کشت شده زنده [182]، سلول های ریه نیوت [23] و مخروط های رشد در نورون های کشت شده [183] ​​مدت ها قبل از کشف پروتئین فلورسنت سبز (GFP)، با استفاده از رنگ چربی دوست مشاهده شد. DiOC6.

لوله‌های جدید را می‌توان از شبکه موجود بیرون کشید و به لوله‌ها یا اتصالات همسایه برای ایجاد اتصالات جدید ترکیب کرد، و چندضلعی‌های شبکه می‌توانند تشکیل شوند و ناپدید شوند ([182]؛ شکل 4). این حرکت میکروتوبول محور در بخش 3.1.1 توضیح داده شده است. نسبت شبکه در صفحات و لوله ها نیز می تواند به صورت پویا تغییر کند.

هنگامی که ریبوزوم ها با پورومایسین از سطح خود جدا می شوند، صفحات ER مجدداً به توبول ها سازماندهی می شوند [45]. همانطور که در زیر توضیح داده شد، مهار حرکت لوله مبتنی بر میکروتوبول به نوبه خود می تواند نسبت مناطق ورقه مانند را افزایش دهد. گزارش شده است که ورود به میتوز باعث انبساط ورقه می شود [37،43،184]، اگرچه مطالعات دیگر افزایش لوله میتوزی [45] را نشان داده اند که توسط REEPs 3 و 4 [185] هدایت می شود.

چنین سازماندهی مجدد دینامیکی ممکن است به اندامک کمک کند تا حجم سلولی را به سرعت نمونه برداری کند [1] و به تغییرات در نیازهای سلولی و وضعیت تغذیه پاسخ دهد (بخش 3.1.3).

موتورهای میکروتوبولی مرتبط با ER تنها وسیله‌ای نیستند که توسط آن ER با اسکلت سلولی تعامل می‌کند، و در بخش‌های بعدی، توضیح می‌دهیم که چگونه لوله‌ها را می‌توان با برهمکنش با میکروتوبول‌های در حال رشد از طریق مجتمع‌های اتصال نوک (TACs) و با ارتباط با MCSs متحرک گسترش داد.

فعل و انفعالات استاتیک لوله های ER با میکروتوبول ها و نقشی که اسکلت سلولی اکتین ایفا می کند نیز مشخص شده است.

3.1.1. Microtubule Motors Drive ER Dynamics

مطالعات اولیه با استفاده از DiOC6 نشان داد که لوله‌های ER در محیط سلول اغلب با میکروتوبول‌ها [23،183،186] همسو می‌شوند، همانطور که در بسیاری از مطالعات بعدی تأیید شد (به عنوان مثال، [21،38،187]).

بازآرایی حلقه و انشعاب لوله نیز در ارتباط با میکروتوبول ها رخ می دهد [38]. پلیمریزاسیون میکروتوبول ها به طور کامل لوله های ER و دینامیک شبکه در سلول های VERO را مهار کرد [20] مقدار ER را در ساختارهای ورقه مانند افزایش داد و شبکه لوله ای را کاهش داد [20،37،38،186،188].

تصویربرداری با وضوح فوق‌العاده در سلول‌های زنده نشان داده است که این صفحات از ترکیبی از مورفولوژی‌ها، از جمله ورقه‌های ضخیم، ورقه‌های نازک‌تر حاوی نانولوله‌ها و شبکه‌های لوله‌ای متراکم [33] تشکیل شده‌اند که نشان می‌دهد میکروتوبول‌ها نه تنها موقعیت شبکه ER را کنترل می‌کنند، بلکه در ایجاد آن نقش دارند. سازماندهی دقیق حوزه های غشایی ER

تجسم مستقیم لوله‌های شبه ER که در امتداد میکروتوبول‌ها امتداد می‌یابند، ابتدا از روش‌های آزمایشگاهی با استفاده از عصاره‌های سلول‌های CV1 [189] یا تخم‌های Xenopus اینترفاز [190] که میکروسکوپ کنتراست تداخل دیفرانسیل تقویت‌شده ویدیویی، لغزش لوله‌های غشایی را در امتداد میکروتوبول‌ها نشان داد. شبکه‌های Xenopus با برچسب‌گذاری آنتی‌بادی و حضور پلی‌زوم‌ها در سطح غشاء ER نشان داده شد [19].

تحرک لوله‌ها را در تماس با یکدیگر قرار داد و منجر به همجوشی لوله‌ها [19,20,189] شد که وابسته به اتلاستین بود [184]. علاوه بر این، هر دو ER صاف و خشن از کبد موش، شبکه‌های متحرکی را هنگامی که با سیتوزول تخم Xenopus ترکیب می‌شوند، تشکیل می‌دهند، که حفظ گونه‌های متقاطع از تحرک و همجوشی غشا را نشان می‌دهد [191]. با این حال، اگر غلظت غشاء در شرایط آزمایشگاهی به اندازه کافی بالا باشد، یک شبکه توبول ER می تواند در غیاب میکروتوبول ها تشکیل شود [192].

لغزش موتور محور لوله‌های ER در امتداد میکروتوبول‌ها بارها با استفاده از میکروسکوپ فلورسانس تجسم شده است (به عنوان مثال، [20-22،38]). محیط سلولی، لغزش سریع توبول ER به بیرون به موتور میکروتوبولی با انتها نیاز دارد. عضو بنیانگذار ابرخانواده کینزین، کینزین-1، مسئول این حرکت است [20,193,194].

مهار کینزین-1 نه تنها حرکت توبول به بیرون را مهار کرد، بلکه نسبت ناحیه صفحه ER را در حاشیه سلول افزایش داد [20]. با توجه به اینکه نواحی ورقه مانند می توانند از شبکه های لوله ای انباشته شده [34] یا صفحات حاوی نانولوله ها [33] تشکیل شده باشند، جالب است که ببینیم آیا این صفحات با هر یک از انواع ساختار مطابقت دارند یا مخلوطی از مورفولوژی وجود دارد، همانطور که در ادامه مشاهده شد. درمان نوکودازول [33].

بیشتر کینزین-1 در سلول های حیوانی استترامری، شامل دو زیرواحد موتوری یکسان (KIF5) و دو KLC یکسان است [195]. مهره داران سه ژن KIF5 را بیان می کنند: KIF5B در همه جا بیان می شود، در حالی که KIF5A و C از نظر عصبی غنی می شوند. بعداً به KIF5A باز خواهیم گشت زیرا جهش‌ها باعث بیماری‌های عصبی می‌شوند (جدول 1) [195]. چهار ژن KLC وجود دارد که KLC های 1، 2 و 4 به طور گسترده بیان می شوند.

KLC1 ​​در چندین شکل به صورت متناوب وجود دارد، با KLC1B برای تحرک ER مورد نیاز است [20,193]. یک سوال مهم، هویت گیرنده کینزین-1 در ER است. چندین نامزد پیشنهاد شده است، اما در همه موارد هشدارهایی وجود دارد. از آنها ممکن است گیرنده‌های متفاوتی در سلول‌های عصبی در مقابل سلول‌های غیر عصبی و در بافت‌های مختلف وجود داشته باشد. کینکتین با استفاده از یک آنتی‌بادی مونوکلونال مسدودکننده عملکرد شناسایی شد [196] و به انتهای C KIF5 [197] متصل شد.

کینکتین در تنظیم دینامیک چسبندگی کانونی در طول کموتاکسی با ترویج هدف‌گیری ER به چسبندگی‌های کانونی در لبه اصلی سلول نقش دارد [198,199].

جالب توجه است که Rab18 برای این فرآیند مورد نیاز است و کمپلکس سه تایی را با کینکتین و کینزین تشکیل می‌دهد-1 [198]. با این حال، موش های ناک اوت کینکتین هیچ فنوتیپی با توزیع ER (و سایر اندامک ها) نرمال در KO MEFs نداشتند [200].

علاوه بر این، در نورون‌های کشت‌شده، ER در تمام طول آکسون‌ها گسترش می‌یابد، با این حال کینکتین تنها در بدن سلولی مشاهده می‌شود [194]، مطابق با نقش پیشنهادی آن در حفظ فاصله ERsheet [13].

با این وجود، کاهش siRNA کینکتین باعث کاهش پویایی شبکه ER در سلول‌های Cos{0}} شد [26]. جالب اینجاست که Rab10 همچنین در تنظیم تشکیل ERtubule نقش دارد [7] و گزارش شده است که با JIP1، یک آداپتور کینزین بیان شده از طریق نورون، و KLC1، کمپلکسی را تشکیل می دهد تا انتقال وزیکول های ترشحی در حین پلاریزاسیون عصبی و رشد آکسون را ارتقا دهد [201].

اینکه آیا این کمپلکس در گسترش ERtubule در نورون‌ها دخالت دارد یا خیر، و اینکه آیا کمپلکس Rab18-kinectin-KIF5B برای گسترش توبول ER در سلول‌های غیر مهاجرتی مورد نیاز است یا خیر، سؤالات باز است. یکی دیگر از گیرنده‌های کینزین ER نامزد p180 است. ، که با دامنه اتصال kinectin'skinesin-1 همسانی دارد [202]، و مانند کینکتین نیز در مناطق مرکزی صفحه در سلول های غیر عصبی محلی شده است [13،16،194].

 با این حال، در نورون‌های کشت‌شده، p180 نه تنها به ورقه‌های بدن سلول، بلکه به توبول‌های آکسون‌ها، اما نه دندریت‌ها [194]، محلی‌سازی می‌شود که با اتصال KIF5 سازگار است. با این حال، احتمالاً به‌عنوان یک لنگر بین ER و میکروتوبول‌ها به جای گیرنده کینزین عمل می‌کند (بخش 3.1.3 را ببینید). دو گیرنده کینزین کاندید دیگر نیز وجود دارد.

پروترودین (نام ژن ZFYVE27) یک پروتئین متصل شونده به کینزین مقیم ER است که نقش کلیدی در ایجاد تحرک lateendosome-ER MCS متحرک دارد، همانطور که در بخش 3.1.2 توضیح داده شد. با این حال، در سطوح بسیار پایین بیان می‌شود (در پروتئوم سلولی HeLa [203] شناسایی نشده است)، و در حالی که تخلیه آن با siRNA منجر به خوشه‌بندی دیرهنگام آندوزوم در مرکز سلولی می‌شود [204،205]، مشخص نیست که این چه تأثیری بر توزیع ER دارد.

در نهایت نشان داده شده است که پروتئین B14 گذرنده DNA-J-دامنه غشایی ER با KIF5B تعامل می کند تا مکانی برای انتشار ویروس SV40 از ER ایجاد کند [206]، اما دخالت آن در دینامیک ER طبیعی همچنان باید آزمایش شود.

با توجه به اینکه ER به سمت خارج از پوشش هسته به سمت اطراف سلول گسترش می یابد، یک یافته غیرمنتظره این بود که لوله های ER به سمت ریزتوبول های منفی در عصاره تخم Xenopus بین فازی حرکت کردند که توسط داینئین هدایت می شد [19,184,190,207,208].

این با نیاز به داینئین در پوشش هسته ای برای هدایت مهاجرت پیش هسته ای مطابقت دارد، که می تواند در این عصاره ها بازسازی شود [209]. با این حال، تحرک ER منحصراً مبتنی بر داینئین حتی در عصاره های ساخته شده از جنین پس از تقسیم سلولی پنجم ادامه یافت: حرکت ER وابسته به کینزین تنها زمانی مشاهده شد که سیتوزول از رده سلولی قورباغه استفاده شد [187].

کار اخیر توضیح رضایت بخشی برای این پدیده ارائه کرده است [210]: حوضچه دور هسته ای ER که به دلیل فعالیت داینئین تجمع می یابد برای جمع آوری هسته های بزرگ دیده شده در جنین های اولیه (جنین های خارپشت دریایی و Xenopus در این مطالعه) مورد نیاز است.

علاوه بر این، بیان رتیکولون 4b اضافی، اندازه هسته ها را کاهش می دهد، احتمالاً با کاهش تشکیل مناطق صفحه ER [210]. عصاره تخم Xenopus همچنین تغییرات وابسته به چرخه سلولی را در دینامیک ER آشکار کرده است، با حرکت مبتنی بر داینئین که در عصاره های متافاز دستگیر شده مهار شده است [184,190,207] در حالی که تحرک ER مبتنی بر میوزین V بر روی رشته های اکتین فعال شد [211].

صفحات ER انباشته شدند [184]، همانطور که در سلول های HeLa میتوزی [37] گزارش شده است، اگرچه مطالعات دیگر این را در تضاد است [45,185]. Dynein فقط یک موتور مهم ER در سلول های جنینی نیست. حدود نیمی از حرکات لوله سریع ER در سلول‌های VERO به سمت مرکز سلول رخ می‌دهد و توسط داینئین هدایت می‌شود [20].

علاوه بر این، مهار داینئین منجر به تجمع عمیق صفحات ER در محیط سلولی بدون تأثیر به سمت خارج و حرکت مبتنی بر کینزین شد [20]. به طور مشابه، هم دینئین و هم کینزین{2}} تحرک توبول های ER را در آکسون ها تحریک می کنند [194] و دندریت [212,213] نورون های هیپوکامپ جوندگان پرورش داده شده. تا کنون، برخلاف ERES (بخش 2.2.2)، گیرنده داینیون ER در هیچ سیستمی شناسایی نشده است.

نمونه نهایی حرکت موتور محور میکروتوبولی که شامل ER است با مهاجرت و موقعیت یابی هسته ای ارائه شده است. علاوه بر مهاجرت طرفدار هسته ای که در بالا ذکر شد، کینزین و دینئین موقعیت یابی هسته ای را در بسیاری از موقعیت های مختلف هماهنگ می کنند، مانند هنگام مهاجرت هسته ای عصبی در طول رشد مغز [214] و حرکت هسته ای در بسیاری از مراحل رشد C. elegans [215].

داینئین در پوشش هسته ای برای جداسازی سانتروزوم در اواخر G2/prophase مهم است و تکه تکه شدن پاکت هسته ای را تسهیل می کند (در [216] بررسی شده است). کینزین{2}} همچنین در مکان یابی سانتروزوم و هسته در سلول های غیرقطبی نقش دارد، جایی که در پوشش هسته ای RanBP2 و BICD2 قرار می گیرد [217].

جالب توجه است که نسپرین 4 به طور خاص در پوشش بیرونی هسته در اپیتلیوم پلاریزه بیان می شود، جایی که کینزین{1}} را جذب می کند که سپس هسته را به پایه سلول منتقل می کند [218].

For more information:1950477648nn@gmail.com