انسولین داخل بینی برای بیماری آلزایمر قسمت 1

خلاصه

سیگنال دهی انسولین مغز به عملکرد حافظه کمک می کند و ممکن است یک هدف مناسب در پیشگیری و درمان اختلالات حافظه از جمله بیماری آلزایمر باشد.

این مرور داستانی کوتاه، پتانسیل تجویز انسولین سیستم عصبی مرکزی (CNS) را از طریق مسیر داخل بینی برای بهبود عملکرد حافظه در سلامت و بیماری، با تمرکز بر نتایج اخیر بررسی می‌کند. 

بیماری لزوماً به معنای کاهش یا کاهش حافظه نیست. برخی از مطالعات نشان می دهد که برخی از بیماری ها اثر تقویت کننده بر حافظه دارند.

به عنوان مثال، برخی از افراد پس از جراحی آنوریسم بهبودی در حافظه نشان می دهند که ممکن است به دلیل افزایش جریان خون ناشی از جراحی باشد. فشار خون بالا می تواند بر جریان خون مغزی تأثیر بگذارد و باعث اختلال شناختی و از دست دادن حافظه شود، اما حافظه ممکن است با درمان بهبود یابد. تحقیقات نشان می دهد که ورزش و عادات غذایی سالم برای جلوگیری از اختلالات شناختی و بهبود حافظه حیاتی هستند.

علاوه بر این، برخی از بیماری ها مانند بیماری آلزایمر می توانند باعث اختلال در حافظه شوند. اگرچه پذیرفتن این واقعیت سختی است، اما باید با این وضعیت پیشگیرانه روبرو شویم و گام های مناسبی برای محدود کردن خسارات خود برداریم.

به عنوان مثال، تحقیقات نشان می دهد که ورزش منظم و حفظ ارتباطات اجتماعی می تواند پیشرفت اختلالات شناختی و شروع بیماری آلزایمر را کاهش دهد. علاوه بر این، حفظ نگرش مثبت و خواب کافی نیز می تواند عملکرد خوب حافظه را ارتقا دهد.

به طور خلاصه، بیماری‌ها می‌توانند تأثیرات متفاوتی بر حافظه داشته باشند، اما باید تلاش کنیم تا رویکرد مثبتی در جهت افزایش تجمع و تقویت حافظه داشته باشیم و اقدامات درمانی و پیشگیرانه مربوطه را به‌موقع انجام دهیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از بسیاری از مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را به طرق مختلف ارتقا دهند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

مطالعات اثبات مفهوم و آزمایشات بالینی (پایلوت) در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر با اختلال شناختی خفیف نشان می دهد که تجویز انسولین داخل بینی حاد و طولانی مدت عملکرد حافظه را افزایش می دهد و نشان می دهد که مقاومت به انسولین مغز یک عامل پاتوفیزیولوژیک در بیماری آلزایمر با یا بدون اختلالات متابولیک همزمان است. .

فرض بر این است که انسولین داخل بینی باعث بهبود شکل پذیری سیناپسی و جذب گلوکز منطقه ای و همچنین کاهش آسیب شناسی عصبی بیماری آلزایمر می شود. سهم اضافی از تغییرات در فعالیت محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنوکورتیکال و مکانیسم های مربوط به خواب مورد بحث قرار گرفته است.

در حالی که به طور قطعی نشان داده شده است که تزریق انسولین داخل بینی موثر و ایمن است، نتایج اخیر مطالعات بالینی در مقیاس بزرگ بر نیاز به تحقیقات بیشتر تأکید می کند، که همچنین ممکن است بینش جدیدی در مورد تفاوت های جنسی در پاسخ به انسولین داخل بینی ارائه دهد و به بهینه سازی دستگاه های زایمان کمک کند. برای درک پتانسیل کامل انسولین داخل بینی برای بیماری آلزایمر.

1 مقدمه: انسولین در مغز

طبق برآوردهای انجام شده بر اساس بیش از 200 مطالعه، تقریباً 50 میلیون نفر در سراسر جهان در سال 2015 با زوال عقل زندگی می کردند که انتظار می رفت تا سال 2030 به 75 میلیون نفر و تا سال 2050 به 132 میلیون نفر افزایش یابد.

مفروضات اخیر مبنی بر اینکه بروز و شیوع دمانس ممکن است ثابت بماند یا حتی کاهش یابد، بارقه‌ای از امید را نشان می‌دهد [2]، اما تعداد بالای افراد مبتلا و شدت اختلالات مرتبط با زوال عقل در زندگی روزمره بیماران و خانواده‌هایشان بر بزرگی این بیماری تأکید می‌کند. چالش، که همچنین بار مالی قابل توجهی را بر سیستم های بهداشت جهانی ایجاد می کند (برآورد شده در سال 2015 به 818 میلیارد دلار آمریکا رسیده است [3]).

بیماری آلزایمر (AD) علت اصلی زوال عقل است، اما هنوز هیچ درمان علتی برای این بیماری ناتوان کننده وجود ندارد (مهارکننده‌های کولین استراز و ممانتین برای تسکین علائم در مراحل اولیه استفاده می‌شوند).

از دست دادن تدریجی توانایی های شناختی و عملکردی در AD با تجمع پپتیدهای آمیلوئید بتا (A) الیگومری نابجا، نابجا و تجمع یافته و تاو هیپرفسفریله همراه است، اما علت شناسی AD هنوز به خوبی شناخته نشده است [4]. تحقیقات اخیر نشان می دهد که عملکرد انسولین مغز ممکن است یک عامل کلیدی در پاتوژنز آن و همچنین هدف مداخلاتی برای پیشگیری و درمان این بیماری ویرانگر باشد.

اگرچه در مقایسه با سایر زمینه‌های علوم اعصاب، سیگنال‌دهی انسولین سیستم عصبی مرکزی (CNS) موضوع نسبتاً جوانی است، در 30 سال گذشته، درک ما از مکانیسم‌ها و عملکردهای نقش انسولین در مغز و مغز بسیار پیشرفت کرده است.

حضور گیرنده های انسولین در مغز موش برای اولین بار توسط Havrankovaet al نشان داده شد. در سال 1978 [5]؛ اندکی بعد، گیرنده های انسولین نیز در مغز انسان شناسایی شدند [6]. غلظت انسولین در مایع مغزی نخاعی (CSF) و پلاسما همبستگی دارند، اما غلظت انسولین در CSF بسیار کمتر است [7]. فرض بر این است که بخش عمده ای از انسولین مغز منبع انسولین درونی آن است که از سد خونی مغزی (BBB) ​​توسط یک مکانیسم انتقال اشباع با واسطه گیرنده عبور می کند[8].

برخی از شاخص‌های تولید انسولین موضعی در قشر مغز در حیوانات یافت شده است [9، 10] و گزارش‌هایی از رونویسی انسولین در بافت مغز انسان وجود دارد[11]، اما این فرض که انسولین در مقادیر تعیین‌کننده در مغز آزاد می‌شود هنوز فاقد شواهد منسجم است. [12].

از آنجایی که مغز اساساً برای تنظیم انرژی خود به انسولین متکی نیست [13، 14]، عملکرد گیرنده های انسولین CNS ابتدا مبهم باقی ماند. امروزه مشخص شده است که نوروپپتید بر طیف وسیعی از عملکردها از جمله انرژی محیطی و هموستاز گلوکز [15، 16]، رشد [17] و به ویژه انعطاف پذیری عصبی [18] تأثیر می گذارد. استفان وودز و تیمش اولین کسانی بودند که مطالعات اولیه ای را انجام دادند که نشان داد انسولین، که در جریان خون به نسبت ذخایر چربی بدن گردش می کند، در مغز برای کاهش مصرف غذا عمل می کند [19].

این بودجه به طور مکرر تکرار شد [20، 21] و انسولین ها اکنون به عنوان یک سیگنال چاقی مهم در نظر گرفته می شوند که بازخوردی را از پیرامون بدن به مدارهای CNS که مصرف انرژی را کنترل می کنند، ارائه می دهد [22]. تعجب آور نیست که برای سیگنالی از چنین ارتباط آشکاری با متابولیسم، فعالیت های تحقیقاتی ابتدا بر این جنبه از سیگنال دهی انسولین مغز متمرکز شدند. با این حال، در عین حال، مشخص شده است که عملکرد CNS انسولین به فرآیندهای شناختی مربوط می شود، و نشان می دهد که عملکرد انسولین مغزی همچنین یک پیوند عصبی غدد بین متابولیسم و ​​شناخت است و ممکن است یک هدف مناسب در درمان اختلالات متابولیک و شناختی باشد [23].

در بیماران مبتلا به چاقی و/یا دیابت نوع 2، که درجات متفاوتی از مقاومت محیطی به انسولین را تجربه می‌کنند (به عنوان مثال، کاهش یا فقدان سیگنال‌دهی موثر انسولین)، مغز نیز حساسیت کمتری به انسولین دارد، که از این تصور حمایت می‌کند که مقاومت نسبی به انسولین مغز. یا کمبود انسولین در CNS یک عامل کلیدی در کنترل متابولیک ناکارآمد است [24].

همانطور که در این بررسی بحث خواهد شد، اختلال در حساسیت به انسولین مغز احتمالاً به اختلالات حافظه از جمله AD کمک می کند. پتانسیل انسولین در پیشگیری و درمان AD با شواهدی نشان داده شده است که تحویل انسولین به CNS عملکرد شناختی را در افراد سالم و علاوه بر این، بیماران مبتلا به اختلالات شناختی یا AD بهبود می بخشد.

در این راستا، رویکرد داخل بینی (IN) برای افزایش در دسترس بودن انسولین در CNS از اهمیت خاصی برخوردار است، زیرا در بیشتر تحقیقات اخیر که این مرور روایتی بر روی آنها تمرکز دارد، از آن با موفقیت استفاده شده است.

استراتژی جستجو حول نتایج PubMed به زبان انگلیسی با عبارات «درون بینی»، «مغز»، «انسولین»، «شناخت»، «حافظه» و «AD» تا سپتامبر 2020 بازیابی شده و فهرست‌های مرجع انتشارات مربوطه، با تمرکز بر کارهای منتشر شده از سال 2017.

توجه داشته باشید که ارتباط سیگنال دهی انسولین مغز (و اثرات مفید مربوطه انسولین IN) مربوط به شرایط عصبی و روانپزشکی مانند اختلال شناختی عروقی [25]، بیماری پارکینسون [26، 27]، آسیب تروماتیک مغزی [28]، بیماری هانتینگتون [29] است. ، 30، افسردگی [31] و رفتار اعتیادآور [32] که خارج از محدوده مقاله حاضر هستند.

2 تجویز انسولین داخل بینی در CNS

BBB، یک لایه اندوتلیال از سلول ها و اتصالات محکم، عروق پرفیوژن CNS را از محیط آن جدا می کند، در نتیجه از مغز در برابر سموم و عفونت ها محافظت می کند و در عین حال امکان تبادل گاز و یون را فراهم می کند. ورود و خروج مولکول ها به داخل و خارج از مغز را تنظیم می کند و به عنوان یک رابط ارتباطی است که دارای گیرنده ها و ناقل های سیگنال های هورمونی از جمله انسولین است [33].

BBB به طور غیرفعال برای مولکول‌های تقریباً کمتر از 400 Da در اندازه و با کمتر از هشت تا ده پیوند هیدروژنی نفوذپذیر است. علاوه بر این، انتقال فعال و اغلب قابل اشباع مولکول های بزرگتر را میسر می کند [34]. با وزن مولکولی 5808 دا، انسولین برای عبور غیرفعال از BBB بسیار بزرگ است و بنابراین به مکانیسم‌های انتقال فعال برای ورود به مغز بستگی دارد [35].

غلظت انسولین در CSF پس از انفوزیون داخل وریدی در مردان افزایش می یابد [7]، اما کارایی انتقال خون به CSF توسط شرایطی مانند افزایش وزن محدود می شود [36]. در آزمایشات روی حیوانات، انسولین به طور معمول به CNS توسط تزریق مستقیم داخل بطن مغزی [19] یا هیپوتالاموس [37] به CNS تجویز می شود. تجویز سیستمی انسولین برای بررسی اثرات CNS این هورمون مدتهاست که روش انتخابی در آزمایشات روی انسان بوده است [به عنوان مثال، 38-41]، اما این رویکرد دارای اشکالات مهمی است.

کاهش غلظت گلوکز خون ناشی از انفوزیون سیستمیک انسولین در زیر آستانه های معین، ناگزیر به شناخت [42] آسیب می رساند و محورهای غدد درون ریز (استرس) را فعال می کند که می تواند بر عملکرد مغز تأثیر بگذارد [43]. هیپوگلیسمی ناشی از انسولین را می توان با تزریق همزمان گلوکز که با این حال، ممکن است تأثیر سوگیری بر عملکرد مغز (شناختی) داشته باشد، پیشگیری کرد. گیره های Euglycemic-hyperinsulinemic علاوه بر این، اضافه کار و کار فشرده هستند و اجازه تمایز بین اثرات مستقیم مغز و اثرات واسطه مسیرهای محیطی را نمی دهند.

مسیر IN تجویز انسولین بر این موانع روش شناختی غلبه می کند. اولین حق ثبت اختراع ایالات متحده در اداره IN برای دور زدن BBB و هدف قرار دادن مغز توسط ویلیام اچ.

Frey II در سال 1989 [44] و به دنبال آن ثبت اختراع دوم در مورد انسولین IN برای درمان بیماری AD و پارکینسون [45] و اثبات مفهوم در حیوانات [به عنوان مثال، 46-48]. آزمایش‌ها روی موش‌های Sprague-Dawley با تکیه بر گاما شمارش و تصویربرداری فسفر با وضوح بالا از بخش‌های بافت نشان می‌دهد که پس از تجویز IN فاکتور رشد شبه انسولین{10}} به سرعت چندین مکان را در مغز و نخاع فعال می‌کند [48]. همچنین نشان داده شده است که نوروپپتیدهای داخل بینی به ساختارهای مغز می رسند که برای عملکرد شناختی مرتبط هستند [49].

با توجه به اینکه انتقال درون عصبی نوروپپتیدها از حفره بینی به پیاز بویایی چندین ساعت طول می کشد [50]، فرض بر این است که پپتیدهای تزریق شده داخل بینی عمدتاً در مسیرهای خارج عصبی حرکت می کنند، یعنی از طریق شکاف های بین سلولی اپیتلیوم بویایی روی اپیتلیوم قرار می گیرند. شاخک فوقانی و در مقابل سپتوم بینی [51، 52]. حمل و نقل اضافی در امتداد شاخه های عصب سه قلو به مناطق ساقه مغز نشان داده شده است [48، 53]. مطالعات روی انسان نشان می دهد که انسولین تزریقی داخل بینی می تواند BBB را دور بزند و ظرف 1 ساعت پس از تجویز به CNS می رسد [54].

جذب سیستمیک پس از تجویز انسولین IN در دوزهای متوسط ​​ناچیز است [54] و به نظر می‌رسد که عوارض جانبی مانند افزایش کورتیزول و هورمون رشد را تنها زمانی ایجاد کند که دوزهای تجمعی از حدود 200 IU تجاوز کنند [55]. بنابراین، همچنین بعید است که انتقال BBB پس از جذب به جریان خون، عامل اصلی جذب مغز و تأثیر عملکردی انسولین IN باشد. علاوه بر این، مسیر IN، نیمه عمر انسولین را با به حداقل رساندن دفع گذر اول کبدی افزایش می دهد [56]. همچنین ممکن است بتوان نواحی خاصی از مغز را مورد هدف قرار داد، به ویژه آنهایی که در نزدیکی محل تجویز هستند [57].

به دلیل روش شناسی آسان و مشخصات ایمنی مطلوب [58] (به بخش 4.3 مراجعه کنید)، روش IN تجویز انسولین به مغز یک رویکرد غیر تهاجمی و با استفاده آسان را ارائه می دهد که اکنون به طور گسترده در محیط های تجربی پیش بالینی استفاده می شود اما همچنین تحقیقات بالینی (بررسی های عمیق در مورد تجویز IN انسولین و سایر پپتیدها، برای مثال، [52، 59، 60] را ببینید). در واقع، به نظر می رسد که علاوه بر اکسی توسین [61]، انسولین هورمونی است که امیدوارکننده ترین شواهد اثربخشی عملکردی پس از زایمان IN را دارد.

3 انسولین داخل بینی و حافظه

3.1 بهبود حافظه ناشی از انسولین داخل بینی در انسان های بدون اختلالات شناختی

اثرات شناختی مفید تجویز انسولین CNS از طریق مسیر IN در یک سری از مطالعات بر روی انسان های سالم نشان داده شده است [62-66]. هشت هفته تجویز انسولین IN (4 × 40 واحد در روز در مقابل رقیق کننده) به مردان و زنان جوان [63]، یادآوری تاخیری فهرستی از 30 کلمه را که 1 هفته قبل کدگذاری شده بود، بهبود بخشید.

در مقابل، فراخوان فوری کلمه 3 دقیقه پس از رمزگذاری و عملکردهای حافظه غیراعلامی بی‌تأثیر باقی ماندند [63]. بهبود حافظه غیر اعلامی حتی می تواند با تجویز انسولین آسپارت آنالوگ انسولین سریع الاثر تشدید شود [64]؛ انسولین آسپارت تمایل کمتری به خود مرتبط شدن دارد اما مشخصات اتصال گیرنده انسولین معمولی را به اشتراک می گذارد [67].

در پارادایم‌های حاد، شواهد اولیه برای اثرات انسولین وابسته به جنسی بر عملکرد حافظه به‌دست آمد، زیرا زنان، اما نه مردان، پس از دریافت 160 واحد بین‌المللی انسولین در مقایسه با دارونما (رقیق‌کننده) عملکرد را در وظایف بیانی و حافظه فعال بهبود بخشیدند [62]. در آزمایش‌های بعدی، انسولین IN در مقایسه با تجویز دارونما (رقیق‌کننده) قبل از خواب شبانه باعث بهبود اکتساب جفت‌های کلمه در یک عصر بعدی در زنان شد، با اثرات متضاد در مردان [65].

در یک آزمایش حاد که فقط شرکت کنندگان مرد سالم را شامل می شد [66]، انسولین IN در مقایسه با دارونما (رقیق کننده) باعث افزایش یادآوری بوی بد حافظه فضایی شد، در حالی که اثر مختل کننده IN انسولین (در مقابل رقیق کننده) بر حساسیت بویایی در زنان سالم و نه مردان مشاهده شد. [68].

اگرچه شاخص‌های تجربی غلبه اثرات متابولیک انسولین IN در مردان به جای زنان [62، 69] بر فرض تفاوت جنسیتی در پاسخ عملکردی به انسولین IN تأکید می‌کند، مطالعات در نمونه‌های بزرگ‌تری از شرکت‌کنندگان مرد و زن با آسیب‌های شناختی تنها شواهد پراکنده‌ای به دست آورده است. 70]. آزمایش‌های حیوانی نشان می‌دهد که تأثیر CNS انسولین توسط سیگنال‌دهی استروژن اصلاح می‌شود [71]، اما مطالعات مرتبط در انسان از این فرض حمایت نمی‌کنند که استروژن ممکن است حساسیت به اثر حافظه انسولین را افزایش دهد [72].

تحقیقات سیستماتیک در مورد تفاوت های جنسی در اثرات انسولین مغز، مکانیسم های اساسی یا پیامدهای احتمالی برای پیشگیری و درمان AD در حال حاضر وجود ندارد. این تا حدودی تعجب آور است با توجه به اینکه شیوع AD در سنین خاص در زنان بیشتر است [1] - در ایالات متحده آمریکا، دو سوم افراد مبتلا به AD زن هستند [73] - و خطر ابتلا به AD در ناقلان نوع ɛ4 ژن آپولیپوپروتئین E (apoE ε4)، یک عامل خطر برای AD اسپورادیک [74] که فراوانی آن بین زنان و مردان تفاوتی ندارد، در زنان چهار برابر بیشتر از مردان بین 65 تا 75 سال است [75] (برای تفاوت‌های جنسی بیشتر مرتبط با AD، نگاه کنید به [76]).

علاوه بر این، زنان در معرض خطر بیشتری برای ایجاد مقاومت سیستمیک به انسولین هستند [77]. با توجه به نتایج در افراد با وزن طبیعی [63]، مردان چاق که در مقایسه با دارونما (رقیق کننده) به مدت 8 هفته انسولین IN دریافت کردند، طبق همان الگوی مشابه، بهبودهایی را نشان دادند. حافظه غیر اعلامی [78]. شواهد الکتروفیزیولوژیکی برای تأثیر اینولین IN بر عملکرد مغز در آزمایش‌هایی با تکیه بر مگنتوآنسفالوگرافی [79] یا اندازه‌گیری پتانسیل‌های مغزی مرتبط با رویداد [80] ثبت‌شده در پوست سر [80] و جریان مستقیم [81] به دست آمد.

در مطالعه اخیر، یک تغییر منفی تا حد زیادی قابل مقایسه در پتانسیل جریان مستقیم در عرض چند دقیقه پس از IN و تجویز بولوس داخل وریدی انسولین مشاهده شد که تصور می شد منعکس کننده تغییرات غلظت یونی خارج سلولی ناشی از فعالیت گلیال است [82]. این یافته‌ها تأثیر سریع انسولین را بر فعالیت مغزی در انسان نشان می‌دهد و اینکه تحویل انسولین IN می‌تواند تأثیر مغزی انسولین داخل وریدی و احتمالاً درون زا را تقلید کند. انسولین مغز ممکن است نه تنها عملکردهای شناختی، بلکه عملکردهای احساسی نیز داشته باشد. الگوی هفته‌ای تجویز انسولین IN باعث بهبود خلق و خوی خود رتبه‌بندی شده در شرکت‌کنندگان با وزن طبیعی [63] و همچنین چاق شد[78].

در موش‌ها، انسولین IN حافظه اشیاء را تقویت می‌کند و اثرات رفتاری ضد اضطراب را القا می‌کند [83]، در حالی که کاهش بیان گیرنده انسولین هیپوتالاموس با واسطه لنتی‌ویروس در موش‌ها باعث ایجاد رفتارهای افسردگی و اضطراب مانند می‌شود [84]. اختلال تحمل گلوکز به دلیل چاقی ناشی از رژیم غذایی نیز تأثیر بهبود حافظه و ضد اضطراب انسولین را از بین می برد [83]. در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهند که اختلال در سیگنال‌دهی انسولین CNS ممکن است به ارتباط بین اختلالات متابولیک مانند چاقی و دیابت و اختلالات شناختی و همچنین دیسفوری کمک کند [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com