درگیری کلیه و یافته های بافت شناسی در دو بیمار اطفال COVID-19

edmund.chen@wecistanche.com

CISTANCHE عملکرد کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

مقدمهعفونت کروناویروس جدید (SARS-CoV-2) به سرعت به یک بیماری همه گیر تبدیل شده است، با یک سیر تهاجمی و حتی کشنده در بزرگسالان مبتلا به بیماری های همراه، و تظاهرات بالینی خفیف تر در کودکان [1]. کودکان مبتلا به مزمنبیماری کلیوی(CKD) یا در سرکوب سیستم ایمنی برای سندرم نفروتیک، بیماری‌های گلومرولی یا پیوند نه سیر بالینی شدیدتر و نه افزایش خطر عفونت را در مقایسه با همسالان سالم نشان نمی‌دهند [2-5]. نفروپاتی SARS-CoV{3}} هم در بزرگسالان و هم در کودکان سالم گزارش شده است. شایع ترین ویژگی ها عبارتند از حادکلیهآسیب، آسیب لوله ای-بینابینی، پروتئینوری و/یا هماچوری [6]. مکانیسم دقیقکلیهدخالت نامشخص و احتمالا چند عاملی است. SARS-CoV-2 می‌تواند به طور مستقیم به سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای و پودوسیت‌ها در نتیجه یک بیماری خاص آسیب برساند.کلیهتروپیسم از طریق گیرنده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) که در غلظت های بالا درکلیهیا به طور غیرمستقیم باعث ایجاد طوفان سیتوکین مرتبط با نارسایی چند عضوی و حوادث ترومبوتیک می شود [6، 7]. پلی‌مورفیسم‌های ACE و واریانت‌های ژنوتیپ آپولیپوپروتئین L1 (APOL1) پرخطر اخیراً به‌عنوان اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی مرتبط با وضعیت پیش‌التهابی بالاتر و آسیب پودوسیت در بیماران مبتلا به بیماری‌های کروناویروس (COVID{6}}) توصیف شده‌اند [6].کلیهنمونه‌برداری از بزرگسالان معمولاً نکروز لوله‌ای حاد یا میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، گلومرولوپاتی فروپاشی و آسیب حاد اندوتلیال را نشان می‌دهد [8، 9]، در حالی که اطلاعات در کودکان وجود ندارد. در اینجا دو مورد اطفال مربوط به SARS-CoV-2-را گزارش می‌کنیمکلیهدخالت، مستند شده توسطکلیهبیوپسی ها

شکل 1 A، B، C، D، E تامین مالی بافت شناسی اولین بیوپسی در بیمار 1. A (میکروسکوپ نوری): تکثیر مزانژیال منتشر و سگمنتال با تکثیر اندوکاپیلاری بدون هلال یا اسکلروز (رنگ آمیزی شیف اسید دوره ای). میکروسکوپ الکترونی: یک سلول لوله ای (B) حاوی ذرات نادر ویروس مانند داخل واکوئلی (جزئیات C، فلش) با قطر حدود 80 تا 90 نانومتر، با سنبله ها (E)، ساختار و مکان به ندرت حفظ شده است که نشان دهنده عفونت کروناویروس است. این سلول همچنین حاوی وزیکول های جدا شده با یک غشای دوگانه است، شبیه به اندامک تکثیرکننده ویروسی DMV که در تکثیر RNA ویروسی نقش دارد، که در ویروس RNA مثبت شامل SARS-CoV2 توضیح داده شده است. OM (بزرگ‌نمایی اصلی): B×4400، C×20،{12}}، D×85،000. نوار: B 2 میکرون، C 500 نانومتر، D 200 نانومتر. C رسوبات گرانول ریز گلومرولی با الکترون متراکم، با محلی سازی مزانژیال و زیر اندوتلیال. F, G, H, I, J یافته های بافت شناسی دومکلیهبیوپسی در بیمار 1. میکروسکوپ نوری: شواهدی از تکثیر جهانی مزانژیال با هلال سلولی زیستی در 30 درصد گلومرول ها (از 33 گلومرول، هلال میکروسلولی در 9 مورد و هلال فیبروتیک در 6 مورد، که 2 مورد دارای اسکلروز دو چشمی کامل هستند) وجود داشت. اسکلروز گلومرولی سگمنتال منتشر و الگوی پرولیفراتیو غشایی اولیه در ارتباط با فیبروز بینابینی، حاکی از بدتر شدنکلیهفعالیت و ظهور علائم نفروپاتی مزمن. لکه تری کروم (F). میکروسکوپ الکترونی: افزایش مولفه اسکلروتیک ماتریس (G)، حضور گسترده رسوبات الکترونی گرانول ریز (H, I, J). وجود رسوبات سگمنتال GBM عمدتاً درون غشایی، گاهی اوقات زیر اندوتلیال و گاهی اوقات زیر اپیتلیال (I). ابطال و شبکه بندی لامینا دنسا (I). ویژگی های بازجذب رسوبات ایمنی (H, I). تصاویر کانونی رسوبات مرتبط با تداخلات مزانژیال (الگوی پرولیفراتیو غشایی) (G, J). پودوسیت ها: تغییرات ثانویه به ضایعات غشای پایه. مونوسیت‌های قطعه‌ای و گرانولوسیت‌های نادر گاهی با انسداد مجرای مویرگی، گاهی همراه با توده‌های فیبرین داخل مجرای (I, J). از دست دادن گسترده فنستراسیون سلول های اندوتلیال (I). هیچ ذرات ویروس مانندی مشهود نبود. K, L, M ویژگی های بافتیکلیهبیوپسی در بیمار 2. میکروسکوپ نوری: تهاجم نوتروفیلی و لنفاوی-سلولی مشخص به بینابینی با آسیب حاد توبولار چند کانونی که نشان دهنده توبولیت است. لکه تری کروم (K). میکروسکوپ الکترونی: تغییرات اسکلروتیک-ایسکمیک ثانویه خفیف ماتریکس مزانژیال همراه با ضخیم شدن خفیف GBM و تخریب سلول‌های پودوسیت (L, M). هیچ تصویری حاکی از رسوبات ایمنی یا ذرات ویروس مانند مشاهده نشد.

کلید واژه ها:SARS-CoV-2؛ بیوپسی کلیه؛ فرزندان؛ آسیب لوله ای؛ گلومرولونفریت؛ کلیه

سیستانچ عفونت کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

مورد 1در فوریه 2020، بر اساس تظاهرات پوستی معمولی، پورپورای هنوخ شونلاین (HSP) در یک دختر 10- ساله که قبلاً سالم بود، تشخیص داده شد. چهار هفته بعد، هماچوری شدید و پروتئینوری با دامنه نفروتیک (نسبت پروتئین ادراری به کراتینین [uPCR] تا 8.7 گرم در گرم) ظاهر شد و اولین بارکلیهبیوپسی انجام شد (شکل 1A-E). گلومرولونفریت مزانژیال پرولیفراتیو منتشر و سگمنتال تشخیص داده شد. ایمونوفلورسانس (IF) تنها یک الگوی دانه ای از رسوب مزانژیال IgA (2 به علاوه)، بدون علائم فعال سازی مکمل در محل را نشان داد. دو دوره متیل پردنیزولون وریدی (15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای 3 روز متوالی) و پردنیزون خوراکی (1 میلی گرم بر کیلوگرم در روزهای متناوب) تجویز شد. با این وجود، شواهد جدید از ضایعات واسکولیتی پوست، هماچوری شدید، خفیفکلیهاختلال (کراتینین سرم 0.78 mg/dl، eGFR 75 ml/min/1.73 متر مربع) همراه با هیپوآلبومینمی (آلبومین سرم 2.29 گرم در دسی لیتر)، و پروتئینوری (uPCR 9.38 گرم بر گرم) رخ داد. هیچ بیماری عفونی همزمان گزارش نشده است. هفت هفته پس از بیوپسی، شرایط بالینی با افزایش وزن شدید (تا 4 کیلوگرم)، تداوم سندرم نفریت- نفروتیک، و ظهور یک بثورات پوستی مشخص که با ضایعات پورپوریک و اریتم پرنیو مانند، عمدتاً موضعی در پا و اندام تحتانی. به دلیل تظاهرات غیر معمول بثورات پوستی و افزایش آگاهی از درگیری پوست با کووید{12}}، آزمایش سواب مولکولی نازوفارنکس انجام شد که برای SARS-CoV{14}} مثبت بود. در هنگام بستری، بیمار بدون درگیری تنفسی بالینی یا رادیولوژیک تب داشت. SARS-CoV{16}} در نمونه‌های ادراری شناسایی نشده بود. والدین از نظر SARS CoV{17}}IgG با آزمایش سواب منفی مثبت بودند. به دلیل پروتئینوری با دامنه نفروتیک مداوم پس از پاکسازی عفونت SARS-CoV{19}}، یک سوم 3-نبض روزانه متیل پردنیزولون و سیکلوفسفامید خوراکی (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 10 هفته) به درمان خوراکی پردنیزون اضافه شد. .

ارزیابی مجدد میکروسکوپ الکترونی (EM) درکلیهبیوپسی حباب های سیتوپلاسمی و ذرات ویروس مانند را در سلول های لوله ای نشان داد (شکل 1C-E). با این وجود، RTPCR برای SARS-CoV-2 ازکلیهنتیجه بافت منفی بود. برای تداوم پروتئینوری شدید (uPCR 2.81-3.4 g/g)، 2 ماه بعد، یک ثانیهکلیهبیوپسی انجام شد که ضایعات فعال بدتر با ظاهر هلالی را در تقریباً 30 درصد از گلومرول ها نشان داد (شکل 1F-J) و ویژگی های مزمن از جمله هلال های سلولی فیبرو، فیبروز بینابینی و اسکلروز سگمنتال منتشر گلومرولی را نشان داد. در EM، ذرات ویروس مانند دیگر مشهود نبودند. تست RT-PCR برای SARS-CoV-2 منفی شد. درمان با مایکوفنولات موفتیل و مهارکننده های ACE آغاز شد. در آخرین پیگیری، 1 سال پس از شروع HSP، وضعیت بیمار طبیعی استعملکرد کلیه(کراتینین سرم {{0}}.65 mg/dl، eGFR 99 ml/min/1.73sqm) و پروتئینوری کم (uPCR 0.36 g/g).

مورد 2یک دختر 12-ساله سالم قبلاً در ژوئن 2020 به بخش ما ارجاع داده شد، زیرا سابقه 3-هفته‌ای کمبود پیشرونده اشتها، ضعف و کاهش وزن (5 کیلوگرم) و شواهد متوسطکلیه impairment (serum creatinine 1.2 mg/dl, eGFR 59 ml/min/1.73sqm). Mild rhinitis, without use of medications, was reported the month before. Blood and urine analysis confirmed an elevated serum creatinine of 1.8 mg/dl associated with hy pocrisymia (1.8 mg/dl), severe tubular proteinuria (uPCR 0.5 mg/mg, urinary beta-2-microglobulin 19,793 ug/L), low urinary gravity (1008), glycosuria, and ketonuria. Before hospital admission, the girl and her mother underwent a routine nasopharyngeal swab test for SARS-CoV2: the mother tested positive while the patient twice tested negative. Nonetheless,  the patient showed a high SARS-CoV-2-IgG titer (195 AU/ ml, cut-of>11.9 AU/ml). آدنوویروس، مایکوپلاسما spp، استرپتوکوک، سیتومگالوویروس و ویروس اپشتین بار منفی بودند. SARS-CoV{4}} در ادرار غیرقابل تشخیص بود. نفریت توبولو بینابینی حاد (aTIN) مربوط به عفونت SARS-CoV{6}} مشکوک بالینی بود و توسط یککلیهبیوپسی، نشان‌دهنده تهاجم نوتروفیلی و لنفاوی-سلولی مشخص به بینابینی با آسیب حاد لوله‌ای چند کانونی که نشان دهنده توبولیت است (شکل 1K-M). IF منفی بود. در EM، هیچ تصویری حاکی از رسوبات ایمنی یا ذرات ویروس مانند مشاهده نشد. SARS-CoV{5}} RTPCR روشن استکلیهبافت منفی بود پردنیزون خوراکی (1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) شروع شد و 10 روز پس از بستری، دختر مرخص شد. در طی 2 هفته بعد،کلیه dysfunction and tubular abnormalities resolved. Three months after the onset, therapy was stopped, and the protective SARSCoV-2-IgG titer persisted (21.1 cut of>0.99 AU/ml).

سیستانچ درد کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

بحثعفونت SARS-COV-2 معمولاً هم در کودکان سالم و هم در کودکان نفروپاتی بدون علامت است [1، 3-5]. داده‌های منتشر شده هم مستقیم و هم غیرمستقیم مربوط به ویروس را برجسته می‌کنندآسیب کلیه[7]. با این اوصاف،کلیهدرگیری در بیماران اطفال غیر معمول است و داده های بافت شناسی مربوطه وجود ندارد. AKI ترسناک ترین استکلیهعارضه در کودکان مبتلا به کووید-19، اما در مورد بهترین مدیریت آن اتفاق نظر وجود ندارد. به روز،کلیهنمونه‌برداری فقط در دو کودک مبتلا به AKI مرتبط با کووید گزارش شده است که در هر دو مورد گلومرولونفریت نکروزان حاد را نشان می‌دهد. EM در دسترس نبود. مشابه بیماران ما، آزمایش RT-PCR برای SARS-CoV-2 در آن منفی بودکلیهنمونه ها و همچنین در ادرار. ما برای اولین بار چارچوب بافت شناسی جامع کلیه را از دو دختر جوان مبتلا به عفونت SARS-CoV-2 توصیف می کنیم. در هر دو مورد، فقدان درگیری معمولی تنفسی منجر به تشخیص تاخیری شد. صرف نظر از این، ما فرض می کنیم که واکنش التهابی به طور انحصاری کلیه را در هر دو دختر درگیر کرده است.

در مورد 1، عدم موفقیت در بهبودی زمینهبیماری کلیویو ظاهر جدید یک بثورات پوستی آتیپیک نشان دهنده عفونت SARS-CoV-2 بود که با آزمایش سواب نازوفارنکس تأیید شد. در واقع، ضایعات پوستی شبه پرنیو، اریتم ماکولا و واسکولیت در کودکان کووید{3}} توصیف می‌شوند که معمولاً تظاهرات دیررس در نظر گرفته می‌شوند، حدود ۱۴ روز طول می‌کشند و با یک دوره بالینی شدیدتر همراه هستند [11]. بنابراین، درگیری پوستی بیمار 1 نشان داد که عفونت حداقل 2 تا 3 هفته زودتر رخ داده است که می تواند با زمان اولین بیوپسی همپوشانی داشته باشد. در واقع، وجود ذرات ویروس مانند در ارزیابی EM اولین بیوپسی ممکن است با وجود عفونت SARS-CoV قبل از اصلاح ضایعات پوستی و بدتر شدن آن مرتبط باشد.عملکرد کلیه. تأخیر بین شروع علائم مربوط به SARS-CoV-2- علیرغم شواهد اولیه از عناصر ویروسی درکلیهبیوپسی می تواند با اختلال در پاسخ ایمنی ثانویه به پروتئینوری نفروتیک مداوم و درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی همراه باشد.

ما می‌توانیم حدس بزنیم که، علی‌رغم درمان مداوم، واسکولیت IgA از قبل موجود ممکن است به دلیل محرک التهابی که SARS-CoV-2 بازی می‌کند بدتر شده باشد. یافته های بافت شناسی تقلید از ذرات ویروسی در اولینکلیهنمونه‌برداری و شواهد بدتر شدن کلی ویژگی‌های بافت‌شناختی مورد دوم، ارتباط بین عفونت SARS-CoV-2 و شدت آن را نشان می‌دهد.کلیهالتهاب تشدید حاد از قبلبیماری کلیویپس از کووید{0}} نیز در یکی از 2 موردی که توسط بصیرات نیا و همکاران شرح داده شد، فرض شد. [10]. پیش آگهی بهتر مورد ما ممکن است مربوط به عدم درگیری کلی و تنفسی باشد، در حالی که گزارش‌های مختلف COVID-19 در بزرگسالان وجود SARS-CoV-2 را در EM با سنبله‌های مشخص یا ویروس مانند برجسته می‌کند. ذرات در اپیتلیوم لوله ای یا پودوسیت ها [6-9، 12]، این اولین توصیف از ویژگی های مشابه در کودکان است. با این حال، گنجاندن ویروسی نیز به عنوان یافته های اتفاقی گزارش می شود، که لزوماً در آن دخیل نیستآسیب کلیه، و می تواند توسط بسیاری از ساختارها تقلید شود [6، 9، 13]. با وجود علائم غیرمستقیم، RNA SARS-CoV{4}} توسط RT-PCR در بافت کلیه و ادرار در بیمار ما شناسایی نشد. این با تنها گزارش اطفال دیگر توسط بصیرت نیا و همکاران مطابقت دارد. [10]. با این حال، حضور ویروس در سطح غلظت زیر آستانه تشخیص را نمی توان رد کرد.

آسیب لوله‌ای مربوط به SARS-CoV قبلاً در بزرگسالان COVID{2} شرح داده شده است [8]. در مورد 2، ما برای اولین بار ویژگی‌های بالینی و بافت‌شناسی SARSCoV مربوط به aTIN را توصیف می‌کنیم که حدود 4 تا 6 هفته پس از اولین علائم ظاهر شد. در واقع، SARS-CoV{9}}IgG قبلاً در آن زمان وجود داشتکلیهبیوپسی aTIN در کودکان نادر است که معمولاً در اثر سمیت دارویی یا عفونت های ویروسی ایجاد می شود [14، 15]. مانند سایر عوامل عفونی، پاتوژنز آسیب لوله ای نامشخص است و ممکن است با تغییرات ایمونولوژیکی ایجاد شده پس از آسیب مستقیم یا غیرمستقیم توسط SARS-CoV مرتبط باشد. در مورد ما، تأخیر بین تظاهرات تنفسی خفیف و ایجاد aTIN ممکن است نشان‌دهنده آسیب غیرمستقیم با واسطه سلول‌های التهابی باشد، همانطور که با تهاجم سلولی لنفاوی پلاسما در سلول‌های لنفاوی مشخص می‌شود.کلیهبیوپسی همانطور که با سایر aTIN تحریک شده توسط ویروس گزارش شده است، ذرات ویروسی قبل از شروع بالینی پاک می شوندبیماری کلیوی، که با یک ارتشاح لوله ای-بینابینی استریل مشخص می شود [14]. در واقع، ما قادر به نشان دادن ذرات ویروس مانند در EM نبودیم. بنابراین، SARS-CoV{4}} را می‌توان به فهرست عوامل عفونی مرتبط با aTIN اضافه کرد [14، 15]. در مورد ما، پاسخ به استروئیدها عالی بود، با کاملکلیهبهبودی در 2 هفته با توجه به تأیید اخیر آژانس دارویی اروپا در مورد واکسن mRNA SARS-CoV-2 در کودکان بالای 12 سال، مطابق با برنامه استاندارد برای بیماران مبتلا به این بیماری، منع مصرف واکسیناسیون در این دختر را پیش‌بینی نمی‌کنیم. عفونت قبلی در نتیجه، این اولین توضیح کامل استکلیهیافته های بافت شناسی و تصاویر بالینی نسبی در دو کودک مبتلا به SARS-CoV{1}} تنها با تظاهرات خارج ریوی. ما قویاً تحقیقات بیشتر در مورد پتانسیل را پیشنهاد می کنیمآسیب کلیهانجام شده توسط SARS-CoV-2 در کودکان با یا بدون بیماری واضح ریوی هنگامی که سایر علائم هشدار ظاهر می شوندکلیهدرگیری می تواند یواشکی و نهفته باشد.