نقش سلول های CD8 به علاوه T در فیبروز کلیه چیست؟

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

مکانیسم سلول های CD8 پلاس T برای کاهش تجمع میوفیبروبلاست ها در طی فیبروز کلیه

مین گائو، جینگ وانگ، جیانگ‌هوا زانگ، ینا آن و یانجون دونگ

1. مقدمه

متشکل از بینابینیفیبروزو گلومرولواسکلروز،فیبروز کلیهاغلب در مرحله نهایی بیماری مزمن کلیوی (CKD) مشاهده می شود و به عنوان پارامتر مشترک انواع مختلف CKD در نظر گرفته می شود. ویژگی های اصلی پاتولوژیک و رویدادهای مرکزیفیبروز کلیهفعال شدن فیبروبلاست بینابینی کلیه و گسترش میوفیبروبلاست در بیماری انسدادی کلیه و رسوب غیرعادی و بیش از حد ماتریکس خارج سلولی، آسیب شناسی هایی که منجر به تخریب لوله های کلیوی طبیعی و ساختارهای بینابینی می شود. محرک‌ها و آسیب‌های مختلف (از جمله Ang I، سطوح بالای گلوکز، هیپوکسی، ایسکمی، نفروتوکسین‌های درونی یا برون‌زا و مولکول‌های ایمنی) می‌توانند باعث آسیب سلولی بافت و بیان محصولات مولکولی مربوطه شوند[1]، که به عنوان محرک‌های حیاتی در نظر گرفته می‌شوند. التهاب پس از آسیب حاد کلیه (AKI) [2]. پس از آسیب، سلول های التهابی مرتبط با شیب غلظت فاکتورهای کموتاکتیک [3] از جمله نوتروفیل ها، لنفوسیت ها، مونوسیت ها/ماکروفاژها، سلول های دندریتیک و ماست سل ها به محل آسیب وارد می شوند. در این فرآیند، جذب سلول‌های ایمنی با تنظیم دگرگونی مولکول‌های چسبندگی ترشح شده توسط انواع مختلف سلول‌ها در کلیه آسیب‌دیده مورد علاقه قرار می‌گیرد [4]. این مجموعه رویدادها غلظت بالایی از سایتوکین‌های موضعی را تولید می‌کند و یک ریزمحیط التهابی پایدار ایجاد می‌کند و سپس فیبروبلاست‌ها و میوفیبروبلاست‌ها را برای فعال‌سازی و انبساط آماده می‌کند و در نهایت منجر به فیبروژنز کلیوی و تجمع و رسوب بیش از حد ماتریکس خارج سلولی می‌شود. میوفیبروبلاست ها و فیبروبلاست ها سلول های موثر اصلی برای تولید ECM هستند. ECM یک ساختار بسیار پویا است که به عنوان یک داربست حمایتی برای سلول های پارانشیمی کلیه عمل می کند. تعادل بین رسوب و تخریب ECMis برای حفظ هموستاز بافت ضروری است، در حالی که شکستن این تعادل باعث می شودفیبروز کلیه.

سیستانچ برای فروش

التهاب به طور معمول به عنوان یک فرآیند محافظتی عمل می کند که آسیب را از بین می برد و باعث ترمیم کلیه می شود. با این حال، التهاب حل نشده القاء و شروع می شودفیبروز کلیه. در پاسخ به کموکاین‌های آزاد شده توسط سلول‌های مجروح کلیه، سلول‌های T ناهمگن به سمت کلیه آسیب دیده در مدلی جذب می‌شوند.فیبروز کلیه[5-9]. تا به امروز، نقش سلول های T به طور انحصاری با استفاده از تکنیک های مختلف تخلیه [10-13] مورد مطالعه قرار گرفته است. مطالعات فزاینده نشان داد که سلول‌های δT، سلول‌های Th17 و سلول‌های CD4 به علاوه T اثر سودآوری بر کلیه‌های آسیب‌دیده دارند [11،14]، در حالی که Tregs از کلیه در برابر آسیب محافظت می‌کند.فیبروز[15]. نکته قابل توجه، Tregs می‌تواند سلول‌های ایمنی فعال شده را از طریق گرانزیم B یا Fas-FasL[16-18] بکشد، و ماکروفاژهای انتقالی فنوتیپ را برای جلوگیری از التهاب و ترمیم بافت کنترل کند [19-21]. نقشسلول های CD8 به علاوه Tدر التهاب کلیه وفیبروزکمتر تعریف شده است. در اینجا ما نشان می دهیم که نفوذ ازسلول های CD8 به علاوه Tدر کل فرآیند التهاب کلیه وجود دارد وفیبروزو نقش اساسی در تنظیم تجمع میوفیبروبلاست ها در کلیه آسیب دیده دارد.

فواید سیستانچ برای مردان

2. تجمع میوفیبروبلاست در کلیهفیبروز

میوفیبروبلاست ها در بسیاری از بیماری های فیبروتیک و اسکار به دنبال آسیب دخیل هستند. با استفاده از یک موش گزارشگر تراریخته که پروتئین فلورسنت سبز (GFP) را بیان می کند که توسط پروموتر کلاژن نوع I آلفا 1 (کلال) تنظیم می شود، Lin et al. منشأ سلول‌های تولیدکننده کولا1-در کلیه را شناسایی کرد. نتایج نشان داد که سلول های بیان کننده -SMA تقریباً 75 درصد از سلول های GFP مثبت بودند [22]. بنابراین نشان داده می شود که میوفیبروبلاست ها منبع اصلی تولید ECM در این ضایعات هستند، در حالی که فیبروبلاست ها نیز عامل اصلی ECM بافت همبند هستند. یکی دیگر از عملکردهای مهم میوفیبروبلاست ها و فیبروبلاست ها، حفظ هموستاتیک ECM کلیه محل اقامت آنها است. فیبروبلاست ها MMP و TIMP تولید می کنند که تخریب و رسوب ECM را تنظیم می کنند. در طول بازسازی کلیه و رفع التهاب، بیان MMPs و TIMPs تعادل را تغییر می‌دهد تا به نفع رسوب ECM در محیط تخریب‌کننده ماتریکس باشد و متعاقباً میوفیبروبلاست‌ها با آپوپتوز حذف می‌شوند [23]. فیبروبلاست‌های باقی‌مانده که حالت ساکن را نشان می‌دهند ممکن است از میوفیبروبلاست‌های معکوس شده و فیبروسیت‌های خون محیطی ناشی شوند [24].

منشاء دقیق میوفیبروبلاست ها در طولفیبروز کلیهبسیار بحث برانگیز است تحقیقات قابل توجه در مورد منشا میوفیبروبلاست ها در طولفیبروز کلیهاز فناوری‌های ردیابی نسب و مکان‌یابی نشانگر استفاده کرده است و در نهایت پیشنهاد کرده است که میوفیبروبلاست‌ها ممکن است از سلول‌های پیش‌ساز متنوعی مشتق شوند (شکل 1). در حال حاضر، منشأهای شناسایی شده متعدد شامل فعال شدن فیبروبلاست‌های ساکن [25،26]، تکثیر یا/و تمایز پری‌سیت‌ها [22] است. ,27,28], epithelial-mesanchymal transition(EMT)[29-31], endothelial-mesanchymal transition (Endo-MT)[32,33], and the bone-derivedcells [10,{14}} ]، که فعال شدن فیبروبلاست های ساکن عامل اصلی آن است [26]. یک مطالعه بیشتر و کلاسیک نشان داد که 35 درصد از میوفیبروبلاست ها در یک مدل انسداد حالب یک طرفه (UUO)فیبروز کلیهاز مغز استخوان گرفته شده اند [41]. اخیراً نشان داده شده است که این نسبت شامل تمایز سلول های بنیادی مزانشیمی (MSCs) [42]، انتقال فیبروسیت به فیبروبلاست [36،37] و انتقال ماکروفاژ به میوفیبروبلاست (MMT) است [39،43]. علاوه بر این، سهم EMT (5 درصد)، Endo-MT (10 درصد) و فیبروبلاست بینابینی (50 درصد) وجود دارد. نشانگرهای رایج پری‌سیت‌ها، مانند PDGFR- و NG2، کاملاً مختص پری‌سیت‌ها نیستند، بنابراین اینکه آیا پری‌سیت‌های شناسایی‌شده و فیبروبلاست‌های بینابینی همان جمعیت‌ها هستند یا خیر، باید مشخص شود [44]. علاوه بر این، فیبروبلاست‌های مقیم، سلول‌های مشتق از مغز استخوان و پری‌سیت‌های اطراف عروقی احتمالاً منابع اصلی فیبروبلاست‌ها و میوفیبروبلاست‌های فعال شده در اولین ساعات پس از UUO هستند [22]، در حالی که میوفیبروبلاست‌های مشتق از EMT و Endo-MT تصور نمی‌شود. تا هفت روز پس از UUO ظاهر شود. توجه به این نکته مهم است که ماتریکس کلاژن در مراحل اولیه به پروتئولیز حساس است.فیبروز کلیه. بنابراین، در مراحل اولیه،فیبروزبرگشت پذیر و پیشگیری کننده استفیبروزمی تواند بخشی موثر از درمان باشد. موضوع مهم دیگر این است که کرایوتراپی مبتنی بر MSC به دلیل ظرفیت MSCها برای محافظت در برابرفیبروزدر بیماری کلیوی [45].

قابل توجه، MMT و انتقال فیبروسیت به فیبروبلاست نشان می دهد که میوفیبروبلاست ها از سلول های مشتق شده از مغز استخوان انتقال می یابند. MMT می تواند یک نقطه بازرسی محوری برای پیشرفت التهاب حل نشده به کلیه های بیماری زا باشدفیبروز. موضوع مهم دیگر انتقال فیبروسیت به فیبروبلاست به داخل استفیبروز کلیهپاتوژنز یک سوال دیرینه در این زمینه، رابطه بین فیبروسیت های مشتق شده از مغز استخوان و ماکروفاژهای تولید کننده کلاژن است. به دلیل عدم وجود مارکرهای انحصاری برای این سلول ها، شناسایی فیبروسیت ها از مونوسیت ها، ماکروفاژها، فیبروبلاست ها و میوفیبروبلاست ها به ویژه مشکل ساز است. مشاهدات اخیر انگیزه بیشتری برای روشن کردن اینکه چگونه فیبروسیت‌ها را می‌توان با فنوتیپ Gr1CD{3}}کلاژن It از سایر سلول‌ها متمایز کرد، و گمان می‌رود که در مغز استخوان از سلول‌های پیش‌ساز میلوئیدی ایجاد می‌شود و به مکان‌های آسیب مهاجرت می‌کند، جایی که آنها به فیبروبلاست و ترویجفیبروز کلیه [35,37,46].

شکل 1. منشا سلولی میوفیبروبلاست ها در فیبروز کلیه

فرآیندفیبروز کلیهعمدتاً در سطح رونویسی ژن در پاسخ به چندین سیگنال فیبروتیک خارج سلولی تنظیم می شود. فاکتورهای رشد حیاتی عبارتند از فاکتور رشد تبدیل کننده (TGF-)، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)، فاکتور رشد فیبروبلاست پایه (FGF2)، فاکتور رشد بافت همبند (CTGF)، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) و آنژیوتانسین II. TGF{3}} به عنوان واسطه اصلی آسیب شناسی عمل می کندفیبروز کلیهدر حالی که اینترفرون- (IFN-)، فاکتور رشد کبدی (HGF) و پروتئین مورفوژنتیک استخوان 7 (BMP{3}}) عمدتاً با مقابله با عملکرد TGF- 1 مانع از تولید اجزای ماتریکس می‌شوند [47-53 ]. علاوه بر این، میوفیبروبلاست‌ها و فیبروبلاست‌ها همچنین ممکن است عوامل التهابی را ترشح کنند که به ایجاد یک ریزمحیط التهابی کمک می‌کنند [54،55]، مانند TGF- 1، IL{9}}، اینترلوکین{10}} (IL) -6)، IL-13، IL-33، و کموکاین ها [56،57]. بنابراین، ریزمحیط التهابی نقش مهمی در القای تجمع میوفیبروبلاست درفیبروز کلیه.

3. فنوتیپ های متنوع سلول های CD8 پلاس T در التهاب و فیبروز کلیه

در ریزمحیط التهابی، انواع عوامل پیش التهابی مانند TNF-، IFN-، IL-6، IL-1، IL-23، IL-17، C3، واسطه‌های C5a، C5b و ضدالتهابی از جمله IL{11}}، TGF-، IL{13}}، هم اکسیژناز 1، حل‌شدگی و محافظ D1 توسط جمعیت‌های سلولی ساکن و جذب‌شده ترشح می‌شوند. بیان و اثرات این عوامل التهابی ویژگی‌های وابستگی به زمان و تمرکز را نشان می‌دهد که تعیین‌کننده‌های اصلی مراحل آسیب و ترمیم هستند [58]. تعادل بین واسطه‌های طرفدار و ضد التهابی تأثیر قابل‌توجهی بر میزان آسیب بافتی و ترمیم دارد، مسیر ادامه‌دار بین التهاب حل نشده و مرحله رفع را تعیین می‌کند و در نهایت منجر بهکلیهفیبروزیا توانبخشی از نقطه نظر بالینی، این امر مستلزم درک بهتر کنترل تعادل در کلیه آسیب دیده است، که ممکن است منجر به رویکردهای مداخله ای مرتبط با هدف گیری شود.فیبروزو جای زخم

در طول التهاب در مراحل اولیهفیبروز کلیه, سلول های CD8 به علاوه Tنقش اساسی در تعادل ریزمحیط التهابی دارد. در پاسخ به آسیب حاد و مزمن کلیه، استخدام و فعال شدن لنفوسیت های T معمولاً مقدم بر هجوم ماکروفاژها به کلیه های آسیب دیده است [12]. در همین حال، مغز استخوان تولید و رهاسازی مونوسیت ها را در گردش خون محیطی افزایش می دهد. تجمع سلول T CD8 از روز 1 افزایش می یابد و در روز 5 پس از آسیب UUO به اوج خود می رسد [60]. شایان ذکر است که عدم وجودسلول های CD8 به علاوه Tبر بیان MCP-1، MIP{1}a، MIP-1 و RANTES در موش‌های تحت درمان با UUO [13] تأثیری نداشت، زیرا سایر زیرجمعیت‌های سلول T می‌توانند غیبت را جبران کنند. سلول های CD4 پلاس T وسلول های CD8 به علاوه Tکموکاین های متعددی را برای القای جذب مونوسیت تولید می کند، مانند KC، MCP-1، MIP-1، MIP-1 و RANTES[12،54]. در پاسخ به فاکتور 1 محرک کلنی (CSF1)، مونوسیت های جذب شده می توانند در کلیه تکثیر شوند که پاسخ التهابی را تقویت می کند [61-63]. IFN- و TNF- ترشح شده توسطسلول های CD8 به علاوه Tراه‌های سیگنال دهی مربوطه را برای القای پلاریزاسیون ماکروفاژها به سمت فنوتیپ M1 که می‌تواند سطح بالاتری از سایتوکین‌های پیش التهابی مانند TNF- و IL-1، IL{3}} و کموکاین‌هایی مانند MCP تولید کند، آغاز کنید. 64].سلول های CD8 به علاوه Tو سلول‌های Th2 IL-4 و IL-13 ترشح می‌کنند و متعاقباً فنوتیپ Ml نفوذ یافته را به ماکروفاژهای M2 پروفیبروتیک درگیر در ترمیم و بازسازی کلیه، که منبع اصلی TGF- و ضد التهابی هستند، وادار می‌کنند. سیتوکین ها، مانند IL-10، IL-1 [65]. فعال‌سازی مداوم TGF- باعث انتقال ماکروفاژ از فنوتیپ M2a به میوفیبروبلاست‌ها در کلیه آسیب‌دیده (MMT) می‌شود[38،39،{13}}]. لازم به ذکر است که ماکروفاژهای M2 سلولهای موثر اصلی برای تولید TGF هستند که نقش مهمی در فعال سازی فیبروبلاست های ذاتی و تجمع میوفیبروبلاست ها از طریق هدایت EMT دارند [53,{17}}]، Endo- MT [74-76]، انتقال فیبروسیت به فیبروبلاست [10،35-37، انتقال ماکروفاژ به میوفیبروبلاست (MMT)[39،43،66،77] و تکثیر پری سیتی [22،27] . علاوه بر این، ماکروفاژهای M2 برای حفظ بقای میوفیبروبلاست‌ها و تسهیل تکثیر و فعال‌سازی فیبروبلاست‌های ساکن، IGF{33}} و PDGF ترشح می‌کنند [78،79]. نمایشگاه فنوتیپ های متنوع سلول های CD8t در التهاب وفیبروزمحققان را به شناسایی زیرمجموعه‌های مختلف سلول‌های CD8 پلاس سوق می‌دهدفیبروز کلیهو عملکرد آنها را کشف کنید.

4. نقش سلول های CD8 به علاوه T در کلیهفیبروز

یک مطالعه در سال 2010 هیچ اثر قابل توجهی برایسلول های CD8 به علاوه Tکه درفیبروز کلیه[9]. تاپینر و همکاران نشان داده اند که سلول های CD4 به علاوه T اما نهسلول های CD8 به علاوه Tبازگرداندن شدت UUO ناشی ازفیبروز. پس از بازسازی موش های RAG-/7 با سلول های CD4 به علاوه T یاسلول های CD8 به علاوه Tدر یک مدل کلیه انسدادی، بازسازی با سلول های CD4 به علاوه T بازیابی می شودفیبروز، اما بازسازی RAG-/-موش باسلول های CD8 به علاوه Tتاثیر قابل توجهی نداردکلیهفیبروز. در نظر گرفتن بازسازیسلول های CD8 به علاوه TTapmeier et al. ممکن است برهمکنش با سلول های CD4 به علاوه T برای برانگیختن اثر آنها در داخل بدن نداشته باشد. این فرضیه را مطرح کردسلول های CD8 به علاوه Tنقش آنتی فیبروتیک بالقوه در مدل UUO بازی می کند.

شواهد اخیر از گروه ما و دیگران از این ایده حمایت می کند که نفوذ را افزایش داده استسلول های CD8 به علاوه Tتضعیف می کندکلیهفیبروزدر موش ها کمبود CD8 تشدید می شودکلیهفیبروز، در حالی که انتقال پذیرفته شده ازسلول های CD8 به علاوه Tدر موش های CD8 KO کاهش می یابدفیبروز کلیهدر موش های تحت درمان با UUO 【13،60】. ژائو و همکاران پیشنهاد کنید که IFN- -تولید شودسلول های CD8 به علاوه Tدر کلیه انسدادی برای محافظت در برابر UUO ناشی از تجمع می یابندفیبروز کلیه[80]. آستاگزانتین باعث جذب و نفوذ می شودسلول های CD8 به علاوه Tبا تنظیم مجدد CCL5. داده های Prediman و همکاران. نشان می دهد که تخلیه ازسلول های CD8 به علاوه Tبیان ژن فیبروتیک کلیه را در موشهای ApoE-/7 تزریق شده با آنژیوتانسین I (AngII) افزایش می دهد.سلول های CD8 به علاوه Tتعدیل شده توسط واکسن p210 (پپتید مرتبط apoB-100) می تواند فشار خون ناشی از AngIl را بهبود بخشد وکلیهفیبروز[81]. این یافته ها به نقش بالقوه ضد فیبروتیک و محافظ کلیه اشاره داردسلول های CD8 به علاوه Tو نیاز به تعریف نقش و درک مکانیسم سلول‌های CD8 به علاوه T را در آن تقویت می‌کندفیبروز کلیه. داده های لیو و همکاران نشان می دهد که لنفوسیت های CD4 به علاوه T، به ویژه سلول های Th2، در پیشرفتفیبروز کلیه[11]. چندین مطالعه قبلی نشان دادند که IL-2، TNF-a، IFN- و IL{4}} می‌توانند از رشد فیبروسیت‌های انسان و موش جلوگیری کنند، در حالی که من-4، IL-13 تمایز فیبروسیت ها از اجدادشان را ارتقا داد [10،82،83]. سلول های CD4 به علاوه T جدا شده از کلیه های انسدادی موش های CD8 KO انتقال مونوسیت به فیبروبلاست بیشتری را در شرایط آزمایشگاهی نسبت به سلول های CD4 به علاوه T جدا شده از کلیه های انسدادی موش های WT افزایش می دهند. . برای تعیین اینکه آیاسلول های CD8 به علاوه Tبا سلول های CD4 به علاوه T تعامل دارند تا اثر خود را در طول مدت اعمال کنندفیبروزسلول‌های CD4 به علاوه T در موش‌های CD8 KO یا موش‌های CD8 KO بازسازی‌شده با سلول CD8 با استفاده از CD4 Ab مونوکلونال برای بررسی نواحی فیبروتیک تخلیه شدند.فیبروزسطوح پروتئین مرتبط در UUO کلیه ها [13]. مطابق با نتایج Tapmeier، ما متوجه شدیم کهسلول های CD8 به علاوه Tتاثیر قابل توجهی نداردفیبروزدر غیاب سلول های CD4 به علاوه T. کاهش سلول های CD4 به علاوه T کاهش یافتفیبروزدر کلیه انسداد، صرف نظر از وجود یا عدم وجودسلول های CD8 به علاوه T.

فواید سیستانچ برای مردان

5. IFN- -تولید سلول های CD8 به علاوه T در فیبروز کلیه

چندین مطالعه قبلی نیز پیشنهاد کرده اند که لنفوسیت های CD8 به علاوه T می توانند در ایجاد ایمنی Th1 و مهار پاسخ Th2 نقش داشته باشند [84-86]. گزارش قبلی ما نشان داد که کمبود CD8 افزایش می‌یابدفیبروزبا ترویج تمایز سلول های CD4 به علاوه T به Th2 [13]. سلول‌های CD4 پلاس T را از کلیه‌های انسدادی موش‌های WT و CD8 KO جدا کردیم و بیان mRNA نشانگرهای Th1 IFN-y و T-bet و نشانگرهای Th2 IL{9}} و GATA3 را بررسی کردیم. بیان mRNA IFN-y و T-bet کاهش یافت، در حالی که بیان IL{13}} و GATA3 در سلول‌های CD4 به علاوه T جدا شده از کلیه‌های CD8 KO UUO در مقایسه با سلول‌های WT CD4 به علاوه T افزایش یافت. این داده ها نشان می دهد که کاهشسلول های CD8 به علاوه Tتمایز سلول های CD4 به علاوه T را به فنوتیپ Th2 ترویج می کند.

یک مطالعه اولیه نشان داد که IFN-y ترشح شده توسط سلول های کشنده طبیعی (سلول های NK) فعال شدن فیبروبلاست ها به فنوتیپ میوفیبروبلاست را مهار می کند و کاهش می دهد.فیبروز کلیه[87]. به طور مداوم، فریبا و همکاران. پیشنهاد شده است که فیبروفرون IFN-y-peptidomimetic برای کاهش میوفیبروبلاست های PDGF R-بیان کننده بیش از حد هدف قرار گرفته است.فیبروز کلیه[88]. ریو و همکاران نشان داد که اینترفرون اثر ضد فیبروتیک سلول های بنیادی مزانشیمی (MSCs) را بر روی آزمایشات افزایش می دهد.فیبروز کلیهو از طریق ترشح پروستاگلاندین E2 است که سلول های بنیادی مزانشیمی می توانند یک اثر محافظتی بر موش هایی که در معرض آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد (IRI) و UUO قرار دارند، اعمال کنند. در سال های اخیر، مطالعات پاتریشیا و همکاران. پیشنهاد می‌کند که علاوه بر سلول‌های NK (از طریق IFN-y) و دندریتیک (از طریق IL-12)، لنفوسیت‌های CD8 به‌علاوه T، به‌عنوان منبع دیگری از IFN-y، توسعه فنوتیپ CD4 به علاوه Th1 را نیز افزایش می‌دهد. IFN- تمایز سلولی Th1 سلول های CD4 به علاوه T را حمایت می کند و تمایز سلولی Th2 را مهار می کند [91،92]. توجه داشته باشید،سلول های CD8 به علاوه Tپس از فعال‌سازی TCR 【90】 سطح بالاتری از IFN- نسبت به سلول‌های CD4 پلاس T تولید می‌کند. علاوه بر این، IFN- از طریق مهار فعال شدن و تکثیر فیبروبلاست و کاهش سنتز کلاژن، یک اثر ضد فیبروتیک روی کلیه‌های آسیب دیده اعمال می‌کند [93]. ممکن است برای بهبود درک مکانیسم ها و روش های درمانی مهم باشدفیبروز کلیهبرای بررسی ویژگی های بیان سیتوکین ها در طول فرآیند پاتولوژیک. داده های حاصل از مطالعه قبلی ما نقش هایسلول های CD8 به علاوه Tدر التهاب کلیه وفیبروز، که در آن IFN- نقش کلیدی در مکانیسم تنظیمی سلول CD8 به علاوه T در فرآیند پاتولوژیک دارد [13]. منزوی شدیمسلول های CD8 به علاوه Tاز موش های IFN-y KO و آنها را یا WT تزریق کردندسلول های CD8 به علاوه Tبه موش های CD8 KO. نتایج نشان داد که WTسلول های CD8 به علاوه Tمی تواند تمایز CD4 به علاوه T به سلول های Th2 را کاهش دهد وفیبروز کلیه، در حالی که بازسازی توسط IFN-KOسلول های CD8 به علاوه Tخدشه ای وارد نکردفیبروزیا انتقال Th1 به فنوتیپ Th2. به طور مداوم برخی از داده های گروه ما و سایرین نشان داد که IFN-y توسطسلول های CD8 به علاوه Tانتقال سلول Th1 به سلول‌های Th2 را مهار می‌کند و در نتیجه پلاریزاسیون ماکروفاژ M2 و انتقال ماکروفاژ به میوفیبروبلاست یا انتقال مونوسیت به فیبروبلاست را کاهش می‌دهد و متعاقباً میزان ماکروفاژ را کاهش می‌دهد.فیبروز کلیه(شکل 2) [11،13].

6. عملکرد زیرمجموعه های سلول CD8 به علاوه T که توسط CD44، CD25 و CD62L بر روی تجمع میوفیبروبلاست ها درفیبروز کلیه

در حال حاضر سلول های سیتولیتیک CD8 به علاوه T موثر بر اساس ترشح سیتوکین به دو گروه فرعی تقسیم می شوند. نوع 1سلول های CD8 به علاوه T(Tc1) IFN- را ترشح می کند، در حالی که نوع 2سلول های CD8 به علاوه T(Tc2) عمدتاً IL-4 و IL-5 [94] ترشح می‌کنند. اگرچه هر دو زیرجمعیت سلول‌های مؤثر در خون محیطی انسان و در بیماران مبتلا به اختلالات بالینی مختلف [95-99] شناسایی شده‌اند. نقش و اثرات بر التهاب کلیه وفیبروزنسبتاً تعریف نشده باقی می ماند. ما دو زیر مجموعه سلول CD8 به علاوه T را در یک مدل موش ناشی از UUO شناسایی کردیم.فیبروز کلیهTc1 (CD44 plus CD25-CD62L-) و Tc2 (CD44 plus CD25highCD62Llow)، که اثرات متنوعی در ایجاد یک محیط التهابی و سودآور دارند. در مرحله اولیه التهاب، سلول های Tcl جمعیت اصلی هستند. Tcl و Tc2 کموکاین هایی ترشح می کنند که ماکروفاژها را جذب می کنند. علاوه بر این، Tcl و Tc2 می‌توانند ترشح کموکاین‌های ماکروفاژها و فیبروبلاست‌های نفوذی را افزایش دهند. به دنبال توسعهفیبروزسلول‌های CD8 پلاس T به فنوتیپ Tc2 تبدیل می‌شوند که سطح بالاتری از IL-4 و IL-13 نسبت به Tc1 ترشح می‌کند تا تجمع ماکروفاژهای M2 و میوفیبروبلاست‌ها را در کلیه انسداد القا کند (شکل 2). نتایج ما نشان داد که ماکروفاژهای تحت درمان با Tc، فیبروبلاست‌ها را برای ترشح فاکتورهای التهابی و تولید ECM بیش از حد فعال می‌کنند. شایان ذکر است که Ic1 و Tc2 هر دو IFN-y را برای مهار انتقال سلول‌های CD4* T به فنوتیپ Th2 ترشح کردند و در نتیجه بیان IL{13}} و IL{14}} و تجمع M2a را کاهش دادند. ماکروفاژها و میوفیبروبلاست های فنوتیپی [67،68،100]. علاوه بر این، برخی از مطالعات نشان دادند که به نظر می رسد زیرجمعیت های سلولی Th1 که IFN- را تولید می کنند با اثر سیتوتوکسیک مرتبط باشند.سلول های CD8 به علاوه T [101].

7. اثر سیتوتوکسیک سلول های CD8 پلاس T بر فیبروبلاست ها

لنفوسیت های T سیتوتوکسیک می توانند سلول های سرطانی، سلول های عفونی و سلول های آسیب دیده را از بین ببرند. سلول های CD8 T در بسیاری از آنها سیتوتوکسیک هستندفیبروزبیماری هایی مانند کبدفیبروز[102]، اسکلروز سیستمیک [103]، ریهفیبروز[104]، بهبود زخم [105] و تومور [106]. برخی از داده ها نشان می دهد که سلول های T می توانند آپوپتوز فیبروبلاست را القا کنند [107-110]. با این حال، آیا اثر سیتوتوکسیک آنها کاهش می یابدفیبروز کلیهبه خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

دو روش مستقیم برای سمیت سلولی با واسطه CTL به سلول های هدف وجود دارد. سلول‌های CD8 T فعال شده، لیگاند FAS تولید می‌کنند که با FAS روی سلول هدف تعامل می‌کند و در نتیجه از طریق فعال‌سازی کاسپاز-8 و کاسپاز{3}} سلول‌های هدف آپوپتوز می‌شود. روش دیگری که سلول‌های عامل سیتوتوکسیک CD8 به‌علاوه استفاده می‌کنند از طریق آزادسازی وابسته به کلسیم گرانول‌های لیتیک تخصصی از جمله پرفورین و گرانزیم‌ها است. پرفورین پلیمریزه می شود و منافذ گذرنده در غشای سلول هدف را تشکیل می دهد و انتشار گرانزیم ها را در سیتوزول ممکن می کند، بنابراین از طریق فعال شدن کاسپاز، آپوپتوز سلول هدف را آغاز می کند-3 [111,112].

CD11c نشانگری است که برای شناسایی و توصیف زیرمجموعه های سلول های دندریتیک (DC) استفاده می شود [113]. در سال 1987، یک مطالعه برای اولین بار گزارش داد که سیتوتوکسیک استسلول های CD8 به علاوه Tمی تواند CD1lc را بیان کند [114]. CD1lctسلول های CD8 به علاوه Tاثرات سیتوتوکسیک قوی را در شرایط in vitro و in vivo نشان می دهند [115]. چن و همکاران دریافتند که در پاسخ به عفونت باکتریایی، CD11ctسلول های CD8 به علاوه Tیک جمعیت ناهمگن را تشکیل می دهند که می تواند بیشتر به CD11chigh تقسیم شودسلول های CD8 به علاوه Tو CD11clowسلول های CD8 به علاوه T. اولی می‌تواند مستقیماً سلول‌های CD4 به علاوه T فعال شده را هم در شرایط in vitro و هم in vivo از بین ببرد، در حالی که دومی می‌تواند IFN- فراوان ترشح کند و آپوپتوز سلول‌های هدف EL4(EG7) ترانسفکت شده با OVA را از طریق پرفورین القا کند [107. به طور مشابه، سلول‌های CD11c'CD8 به علاوه T و سلول‌های CD11c-CD8 به علاوه T را از کلیه در موش‌هایی که در معرض UUO قرار گرفتند، جدا کردیم، بیان‌های mRNA ژن‌های مرتبط با سمیت سلولی، مانند پرفورین 1، گرانزیم A، گرانزیم B و لیگاند FAS را در سلول‌ها شناسایی کردیم. دو سلول CD8T و مشخص شد که کدام نوع سلول دچار آپوپتوز شده است. نتایج نشان داد کهسلول های CD8 به علاوه Tدر اطراف فیبروبلاست ها توزیع شده اند و مربوط به آپوپتوز فیبروبلاست هستند. CD1lctسلول های CD8 به علاوه Tمی تواند سطوح بالاتری از ژن های مرتبط با سمیت سلولی را نسبت به CD11c- بیان کند.سلول های CD8 به علاوه T. قابل توجه، CD1lctسلول های CD8 به علاوه Tنقش مهمی در کشتن فیبروبلاست ها ایفا می کند (شکل 2)، اگرچه سلول های CD1lc-CD8 به علاوه T نیز می توانند آپوپتوز فیبروبلاست را القا کنند. متأسفانه، ما بیشتر شناسایی نکردیم که چگونه این دو سلول به ترتیب اثرات سیتوتوکسیک روی فیبروبلاست ها را نشان می دهند. درک بیشتر از هدف قرار دادن آپوپتوز فیبروبلاست های فعال و میوفیبروبلاست ها برای توسعه اقدامات درمانی برای کاهش نیاز است.فیبروز کلیه.

8. برخی از محدودیت های پژوهش و دیدگاه موجود

سلول های CD8 به علاوه Tنقش اصلی را در پاسخ ایمنی تطبیقی ​​ایفا می کند. فعال‌سازی سلول‌های CD8 به علاوه T از طریق شناسایی مجتمع پپتید اصلی سازگاری بافتی مشتق از پاتوژن، کلاس I (pMHC-I) سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCs) انجام می‌شود[116]. با این حال، مکانیسم ازCD8به علاوهتی سلl فعال سازی درفیبروز کلیهناشی از التهاب استریل مشخص نشده است. فنوتیپ و عملکردسلول های CD8 به علاوه Tبا ریزمحیط التهابی تغییر می کند. یکی از محدودیت های تحقیقات فعلی این است که تعادلسلول های CD8 به علاوه Tزیر مجموعه در موش بافیبروز کلیهنامشخص است نحوه بهبودفیبروز کلیهبا متعادل کردنسلول های CD8 به علاوه Tزیر مجموعه ها ممکن است سوالی باشد که باید در نظر گرفته شود. داده های شوماخر و همکاران. نشان می دهد که ظرفیت تشخیص تومورهای اتولوگ به حدود 10 درصد از تومورهای نفوذی محدود استسلول های CD8 به علاوه T[117]. تحقیقات قبلی تأیید کرد که سلول‌های CD11c به علاوه CD8 پلاس 58 درصد از این سلول‌ها را تشکیل می‌دهندCD8 پلاس T سلول هاجمعیت در کلیه های انسدادی خصوصیات محدود هر دو CD1lctسلول های CD8 به علاوه Tو CD1lc-سلول های CD8 به علاوه Tجمعیت ها بر اساس فنوتیپ اصلی خود یک محدودیت اضافی است. در واقع، ما تایید نمی‌کنیم که این جمعیت‌ها همه سلول‌های T سیتوتوکسیک هستند و نمی‌توانیم تعیین کنیم که چه تعداد از این سلول‌ها لزوماً با تعداد سلول‌های T سیتوتوکسیک مرتبط هستند. CD1lctسلول های CD8 به علاوه Tممکن است نشانگرهای دیگری را بیان کند و عملکردهای دیگری را انجام دهد. سلول های CD8 به علاوه T می توانند سلول های تومور را از طریق اثر سیتوتوکسیک از بین ببرند. ما دریافتیم که سلول‌های CD8 پلاس T نیز اثرات سیتوتوکسیک را بر فیبروبلاست‌ها نشان می‌دهند، اما مشخص نیست که آیا اثر سیتوتوکسیک خاص است یا خیر. ما فرض کردیم که TCR سلول‌های T سیتوتوکسیک، میوفیبروبلاست‌های اطراف را که در حالت بیش از حد فعال و پیری هستند، شناسایی می‌کند. تجزیه و تحلیل طیف‌سنجی جرمی و RNA تک سلولی ممکن است با مقایسه ناهمگونی ژنتیکی و عملکردی زیر مجموعه‌های متنوع سلول‌های CD8 T به افشای این اسرار کمک کند.

شکل 2. تنظیم انتقال ماکروفاژ به میوفیبروبلاست.(1) در پاسخ به آسیب کلیه، مغز استخوان تولید و آزادسازی مونوسیت ها را در خون محیطی افزایش می دهد. مونوسیت‌های در گردش به کلیه آسیب‌دیده جذب می‌شوند، فرآیندی که وابسته به کموکاین‌هایی است که تا حدی توسط لنفوسیت‌های T و ماکروسیت‌های ساکن ترشح می‌شوند [118,119]. مونوسیت های جذب شده می توانند در کلیه برای تقویت پاسخ التهابی تکثیر شوند. (2) IFN- تولید شده توسط لنفوسیت های Th1 و CD8 به علاوه T، پلاریزاسیون ماکروفاژها را به سمت یک نوع فنو M1 پیش التهابی ترویج می کند [85،90]. (3) ماکروفاژهای نفوذی یک فنوتیپ ضد التهابی M2 را در پاسخ به IL4 و IL13 که توسط سلول‌های Th2 و Tc2 بیان می‌شوند، اتخاذ می‌کنند [82]. فعال‌سازی مداوم TGF- باعث انتقال ماکروفاژ از فنوتیپ M2a به میوفیبروبلاست‌ها در کلیه آسیب‌دیده (MMT) می‌شود[38،39،{24}}]. این میوفیبروبلاست‌های مشتق از MMT باعث تجمع و رسوب ECM می‌شوند و متعاقباً توسعهفیبروز کلیه[38،39،43]. (4) در طی این فرآیند، دو زیر مجموعه ازسلول های CD8 به علاوه Tسلول‌های Tcl و Tc2 برای مهار تمایز سلول‌های Th2، IFN-y ترشح می‌کنند که می‌تواند از قطبش بیش از حد سلول‌های M2a ناشی از Th2 جلوگیری کند [34]. (5) سلول‌های Tc1 و Tc2 می‌توانند فاکتورهای مرتبط با سمیت سلولی را برای القای آپوپتوز فیبروبلاست ترشح کنند و متعاقباً گسترش میوفیبروبلاست‌ها را سرکوب کنند.

فواید سیستانچ برای مردان

9. نتیجه گیری

مطالعه قبلی ما نشان داد کهسلول های CD8 به علاوه Tدر کل التهاب کلیه شرکت کنند وفیبروزفرآیند و کاهش تجمع میوفیبروبلاست ها در طولکلیهفیبروزبه دو روش: (1) تولید IFN-yسلول های CD8 به علاوه Tکاهش تمایز سلول های CD4 به علاوه T به سلول های Th2 برای کنترل التهاب وفیبروز. (2) CD11ctسلول های CD8 به علاوه Tدر کلیه های انسدادی می تواند آپوپتوز فیبروبلاست را القا کند. ممکن است برای پیشگیری و درمان مفید باشدفیبروز کلیهبرای تنظیم تعداد و عملکرد سلول های CD8T در دوره های مختلف فیبروژنز. تحقیقات بیشتر و بیشتر در مورد تأثیرسلول های CD8 به علاوه Tبرای تنظیم التهاب کلیه و تضعیف آنفیبروزضروری خواهد بود.

منابع

1. Kurzhagen, JT;Dellepiane,S.Cantaluppi, V.; Rabb، H.AKI: یک عامل خطر فزاینده شناخته شده برای توسعه و پیشرفت CKD. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]

2. Chen, GY;Nunez, G.Sterile التهاب: Sensing and reacting to damage.Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [CrossRef] [PubMed]

3.Chung، ACK;Lan، HY کموکاین ها در آسیب کلیوی. .صبح. Soc.Nephrol.2011,22،802-809.[CrossRef][PubMed]

4. Ratliff، BB; ربادی، م.م. واسکو، ر. یاسودا، ک. گولیگورسکی، MS Messengers بدون مرز: واسطه‌های پاسخ التهابی سیستمیک در AKI. جی.ام. Soc. Nephrol.2013, 24,529-536. [CrossRef] [PubMed]

5. رابرتسون، اچ. علی، س. مک دانل، بی جی; برت، AD; کربی، JA اختلال عملکرد آلوگرافت کلیوی مزمن: نقش انتقال اپیتلیال لوله ای با واسطه سلول T به سلول های مزانشیمی. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]

6. کیتاگاوا، ک. وادا، تی. فورویچی، ک. هاشیموتو، اچ. ایشیواتا، ی: آسانو، م. تاکدا، م. کوزیل، WA; ماتسوشیما، ک. موکایدا ن. و همکاران محاصره CCR2 روند پیشرونده را بهبود می بخشدفیبروزدر کلیه صبح. J. Pathol.2004,165, 237-246. [CrossRef]

7. ایس، وی. لاکوف، بی. ویلهاور و همکاران گیرنده کموکاین CCR1 اما نه CCR5 میانجی‌گری در جذب لکوسیت و متعاقب آنفیبروز کلیهبعد از انسداد یک طرفه حالب مربا. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [CrossRef]

8. P Anders, HJ; Vielhauer، V; فرینک، م. Linde Y و همکاران، یک آنتاگونیست گیرنده کموکاین CCR{1}} را کاهش می دهدفیبروز کلیهپس از بستن یک طرفه حالب جی. کلین. تحقیق کنید. 2002، 109، 251-259. [CrossRef]

9. Tapmeier, TT; ترس، A. براون، ک. چاودری، پی. ساکس، SH; شیرین، NS; Wong, W. نقش محوری سلول های CD4 به علاوه T درفیبروز کلیهبه دنبال انسداد حالب کلیه بین المللی 2010، 78، 351-362. [CrossRef]

10. Niedermeier, M; Reich, B.∶Gomez, MR;Denzel, A.; Schmidbauer, K.;Göbel,N.;Talke,Y.;Schweda, F;Mack, M. CD4 به علاوه سلول های T تمایز مونوسیت های Grl به علاوه به فیبروسیت ها را کنترل می کنند. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [CrossRef]

11. لیو، ال. کو، پ. زنگ، س. پی، جی. Li Y; لیانگ، اچ. خو، جی. چن، لنفوسیت های S.CD4 به علاوه T، به ویژه سلول های Th2، به پیشرفتفیبروز کلیه. صبح. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [CrossRef]

12. پنگ، ایکس. شیائو، ز. ژانگ، جی. لی، ی. دونگ، Y; Du، J.IL{1}A تولید شده توسط هر دو سلول δ T و Th17 باعث ترویج می شودفیبروز کلیهاز طریق انفیلتراسیون لکوسیتی با واسطه RANTES پس از انسداد کلیه. I. پاتول. 2015.235، 79-89. [CrossRef]

13. دونگ، ی. یانگ، م. ژانگ، جی. پنگ، ایکس. چنگ، جی. کوی، تی. Du, J. Depletion ofسلول های CD8 پلاس Tانتقال مونوسیت به فیبروبلاست ناشی از CD4 به همراه سلول T را تشدید می کندفیبروز کلیه. I. ایمونول. 2016. 196.{2}}. [CrossRef]

14. Korn, T.; Betelli, E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 and Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [CrossRef]

15. Do Valle Duraes, F; Lafont, A., Beibel, M.;Martin, K.; دریبت، ک.؛ کاتت، ر. والدت، ا. نائومان، یو. ویچورک، جی. گالیش، اس. و همکاران محوطه سازی سلول های ایمنی نقش محافظتی را برای سلول های T تنظیمی در هنگام آسیب کلیه نشان می دهدفیبروزJCI Insight 2020,5. [CrossRef]

16. گوندک، دی سی; لو، LF; Quezada، SA; ساکاگوچی، اس. نوئل، RJ لبه برش: سرکوب با واسطه تماس توسط سلول های تنظیم کننده CD4 به علاوه CD25 به علاوه یک مکانیسم مستقل از پرفورین وابسته به گرانزیم B را شامل می شود. I. ایمونول. 2005,174،1783-1786.[CrossRefl

17. ژنگ، ال. شارما، آر. گسکین، اف. فو، اس ام. Ju، STA نقش جدید IL-2 در التهاب خود ایمنی اختصاصی اندام فراتر از نقطه بازرسی سلول T تنظیمی: هر دو جهش IL-2 و جهش Fas طول عمر موش های Scurfy را طولانی می کنند اما با مکانیسم های مختلف. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]

18. Strauss,L.;Bergmann,C.;Whiteside,TL Human circulating CD4 plus CD25highFoxp3 به علاوه سلولهای T تنظیمی سلولهای CD8 پلاس خودولوگ اما نه CD4 پلاس پاسخگو را توسط آپوپتوز با واسطه Fas می کشند.J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[CrossRef]

توجه داشته باشید:موارد فوق یک لیست مرجع کامل نیست