درگیری کلیه در بیماران مبتلا به لوسمی میلومونوسیتی مزمن یا نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو منفی BCR-ABL

مقدمه: شناسایی علائم مولکولی خاص و توسعه داروهای هدفمند جدید، پارادایم نفرولوژی مشترک را تغییر داده است و اکنون یک رویکرد چند مقیاسی برای درگیری کلیه مربوط به بدخیمی‌های هماتولوژیک با تکیه بر ارزیابی‌های ترکیبی هماتولوژیک و مولکولی را ممکن می‌سازد. در این مطالعه، ما با هدف اصلاح طیف اختلالات کلیوی مرتبط با لوسمی میلومونوسیتی مزمن (CMML) یا نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو BCR-ABL منفی (MPNs)، 2 وضعیت بسیار نادری که به ندرت توضیح داده شده اند، انجام شد. روش ها: سری مورد. بیماران مبتلا به نئوپلاسم های میلوئیدی که به واحد نفرولوژی بیمارستان دانشگاه تولوز ارجاع داده شده بودند و با تشخیص آسیب حاد کلیه (AKI)، بیماری مزمن کلیوی (CKD)، یا ناهنجاری های ادراری تشخیص داده شد، به صورت گذشته نگر وارد شدند. نتایج: 18 بیمار (13 مرد، CMML n¼8، ترومبوسیتوز ضروری [ET] n¼7، پلی سیتمی ورا [PV] n¼1، و میلوفیبروز n¼2) 7.{9}} سال پس از تشخیص بدخیمی دچار بیماری کلیوی شدند. دوازده بیمار در زمان ارائه AKI داشتند. هشت بیمار تظاهرات گلومرولی داشتند (پروتئینوری با دامنه بالا 33 درصد، هماچوری میکروسکوپی 56 درصد). بیوپسی کلیه (n¼14) الگوهای مختلفی را نشان داد، از جمله گلومرولواسکلروز پائوسی-ایمنی (n¼5)، خونسازی خارج مدولاری (n¼6)، یا آتروفی لوله‌ای و فیبروز بینابینی همراه با التهاب چند شکلی (n¼8). رنگ آمیزی ایمنی CD61 نفوذ مگاکاریوسیت ها در گلومرول ها یا بینابینی را در 5 بیمار از 8 بیمار تایید کرد. تصاویر دیگری از گلومرولوپاتی در 3 بیمار شناسایی شد (نفروپاتی IgA n¼2، AA آمیلوئیدوز n¼1). انفیلتراسیون عظیم کلیه توسط CMML در 1 بیمار شناسایی شد. پس از میانگین پیگیری 24- 6 ماهه، بدخیمی در 11 بیمار (61 درصد) ثابت در نظر گرفته شد، اما 22 درصد از بیماران به نارسایی کلیه در مرحله نهایی پیشرفت کرده بودند. بقیه به طور مداوم عملکرد کلیه را کاهش داده بودند. هیچ ارتباطی بین بدخیمی و تظاهرات کلیوی و پیامدها قابل شناسایی نیست. نتیجه‌گیری: عوارض کلیوی CMML/MPN ناهمگن هستند و بیوپسی کلیه ممکن است به شناسایی اهداف مولکولی جدید برای جلوگیری از توسعه فیبروز کلیه کمک کند.

برای بیماری کلیوی روی ماکا جینسنگ سیستانچ کلیک کنید

جولی بلیر1،2،3، ماگالی کلمبات3،4، کلمان کوند1، کریستین ریچر3،5، دیوید ریبس1، آنتوان هوارت1، دومینیک شوو1،2،3، ورونیک دیماس3،6، ایزابل لوکت6، اودیل بینه تاویتیان، سوزیان3، and Stanislas Faguer1,2,3 1 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Departement de Nephrologie et Transplantation d'Organes, Center de reference des Maladies rénales rares, تولوز, فرانسه. 2 INSERM U1048، مؤسسه متابولیک و عروق قلب، تولوز، فرانسه؛ 3 Université Paul Sabatier، تولوز، فرانسه; 4 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole, Departement d'Anatomopathologie, تولوز, فرانسه; 5 Center Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, France; 6 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, France; و 7 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse– Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, France

طیف اختلالات کلیوی در بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی بسیار ناهمگن است. در حالی که عوارض کلیوی بدخیمی های مرتبط با سلول های B و پلاسماسل به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است، موارد مرتبط با نئوپلاسم های میلوئیدی به خوبی توصیف نشده اند.

نئوپلاسم های میلوئیدی شامل لوسمی میلوئید، سندرم های میلودیسپلاستیک و MPNs1 هستند و 30 درصد از همه بدخیمی های خونی تازه تشخیص داده شده را تشکیل می دهند. تغییرات میکرو محیطی).3،4 از این رو، جهش در ژن JAK2 در اکثر بیماران مبتلا به PV، و به میزان کمتر ET و میلوفیبروز اولیه (PMF) شناسایی می شود. CMML یک نئوپلاسم میلوئیدی نادر BCR-ABL منفی با مکانیسم مولکولی متفاوت است. علاوه بر عوارض هماتولوژیک (سیتوپنی، ترومبوز، اسپلنومگالی، و پیشرفت به سمت لوسمی میلوئید حاد)، MPN منفی BCR-ABL همچنین می تواند منجر به اختلالات سیستمیک شود که با پیش آگهی ضعیف مشخص می شود.

از جمله، عوارض کلیوی مستقیماً بر پیش آگهی جهانی تأثیر می گذارد و نارسایی کلیوی به طور قابل توجهی بقای بدون پیشرفت را کاهش می دهد.7 در یک مطالعه گذشته نگر کره ای بر روی 136 بیمار MPN، شیوع CKD 11 درصد بود.8 با این حال، چشم انداز اختلالات کلیوی مربوط به MPN و CMML گریزان باقی می ماند و مانع از مدیریت مناسب می شود. مطالعات تک موردی، اختلالات کلیوی مختلف، از جمله آسیب‌های مزمن و/یا حاد کلیه ناشی از مکانیسم‌های مستقیم (مانند ارتشاح نئوپلاسم میلوئید، لیزوزیم ادرار، ترومبوز وریدی کلیه) و غیرمستقیم (مانند واسکولیت، انفارکتوس، سندرم لیز تومور) را گزارش کردند. به ندرت، خون سازی خارج مدولاری در دستگاه ادراری گزارش شده است. 9 آسیب های گلومرولی شرح داده شد، اما داده های پاتولوژیک بسیار نادر است. بزرگترین سری که در سال 2011 منتشر شد، تنها شامل 11 بیمار بود (PMF n¼8، ET n¼1، PV n¼1، لوسمی میلوئید مزمن n¼1). در این سری و گزارش‌های موردی حکایتی، گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS) یافته اصلی پاتولوژیک بود. پاتولوژی‌های کلیوی در بیماران مبتلا به CMML یا ET مزمن بسیار کمتر توصیف شده است. موارد منتشر شده هدف از مطالعه حاضر توصیف عمیق دوره بالینی بیماران مبتلا به MPN یا CMML مستند و اختلالات کلیوی و ارزیابی پیامدهای خونی و کلیوی آنها بود.

مواد و روش ها

در این مطالعه گذشته نگر تک مرکزی، ما همه بیماران مبتلا به MPN یا CMML را که بین ژانویه 2010 و دسامبر 2020 به بخش نفرولوژی و پیوند اعضا بیمارستان دانشگاه تولوز (فرانسه) ارجاع شده بودند، وارد کردیم.

تعریف بیماری هماتولوژیک

معیارهای تشخیص نئوپلاسم های میلوئیدی بر اساس معیارهای WHO تجدید نظر شده در سال 2016 بود. MPN ها یک زیر گروه حاوی 8 بیماری هستند: لوسمی میلوئید مزمن، BCR-ABL1 (CML). PV; PMF با 2 مرحله: PMF اثبات شده و PMF زودرس (یا PMF سودمند). ET; لوسمی نوتروفیل مزمن؛ لوسمی ائوزینوفیلیک مزمن، که در غیر این صورت مشخص نشده است. ماستوسیتوز سیستمیک؛ و MPN های طبقه بندی نشده آنالیز سیتوژنتیک با استفاده از روش های استاندارد تعیین شد و آنالیزهای مولکولی همانطور که قبلاً توضیح داده شد انجام شد

تعریف بیماری های کلیوی

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >به ترتیب 90 و 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع. مراحل CKD 3 تا 5 صرفاً بر اساس eGFR تعریف می شوند: مراحل 3، 4، و 5 توسط eGFR ها در محدوده 30 تا 59، 15 تا 29، و<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

بیوپسی کلیه

پردازش بیوپسی کلیه شامل میکروسکوپ نوری و ایمونوفلورسانس بود. برای میکروسکوپ نوری، همه موارد با هماتوکسیلین و ائوزین، اسید پریودیک شیف، ماسون تری کروم و جونز متنامین نقره رنگ‌آمیزی شدند. برای ایمونوفلورسانس، مقاطع کرایوستات 0.3- میلی‌متری با آنتی‌بادی‌های پلی کلونال به IgG، IgM، IgA، C3، C1q، کاپا، لامبدا، فیبرینوژن و آلبومین-FITC رنگ‌آمیزی شدند (خرگوش، پلی کلونال، Agilent، سانتا کلارا، کالیفرنیا). مطالعات ایمونوپروکسیداز بر روی مقاطع پارافین با استفاده از آنتی بادی‌های ضد CD61 (کلون ضد انسان موش 2F2؛ Roche، بازل، سوئیس)، میلوپراکسیداز (پلی کلونال ضد انسان خرگوش؛ Roche)، گلیکوفورین C (کلون ضد انسان موش Ret40f؛ Agilent (رابی‌کلوزیم) و rabbitso انجام شد. ؛ روشه).

داده های بالینی

داده های بالینی شامل مشخصات دموگرافیک و یافته های معمول بالینی و آزمایشگاهی بود که از پرونده های پزشکی به دست آمد.

آمار

متغیرهای پیوسته به عنوان میانگین و خطای استاندارد میانگین بیان شده و با آزمون U Mann-Whitney مقایسه می شوند. متغیرهای ناپیوسته به صورت اعداد و درصد بیان می شوند و با آزمون دقیق فیشر مقایسه می شوند.

اخلاق

این مطالعه بر اساس اعلامیه هلسینکی، که در سال 2004 بازنگری شد، انجام شد و توصیه‌های قانون فرانسه در مورد مطالعات مشاهده‌ای گذشته‌نگر را برآورده کرد. با توجه به توصیه‌های هیئت بازبینی سازمانی بیمارستان دانشگاه تولوز، از رضایت کتبی آگاهانه صرف‌نظر شد.

نتیجه

ویژگی های بیماران

در طی 11 سال، 18 بیمار متوالی (جنس مرد 13/13؛ میانگین سنی 70 5 سال) معیارهای ورود را برآورده کردند.

مشخصات هماتولوژیک

همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، بدخیمی های هماتولوژیک ناهمگن بودند: CMML n¼8، ET n¼7، PV n¼1، PMF n¼1، میلوفیبروز ثانویه n¼1. اختلالات کاریوتیپ و وضعیت جهش در 16 بیمار در دسترس بود.

در بین 8 بیمار مبتلا به CMML، زیرگروه های بیماری به شرح زیر بود: نوع 1 در 4 بیمار، نوع 0 در 3 بیمار و نوع 2 در 1 بیمار. ناهنجاری های کروموزومی و مولکولی مشاهده شده به شرح زیر بود: حذف در بازوی بلند کروموزوم 7 (del(7q)؛ n¼1)، جهش نقطه ای c-KIT (جهش D816؛ n¼1)، JAK2 (جهش V617F؛ n¼1)، NRAs (n¼1) ASXL1 (n¼2)، SRSF2 (n¼1)، و ناهنجاری کروموزوم X (n¼1). ميانگين تعداد گلبولهاي سفيد در بدو ورود به بخش كليه 25 8 گرم در ليتر بود. میانگین تعداد مونوسیت ها 4.9 2 G/L بود. ترومبوسیتوز حتی در بیمار با جهش JAK2 مشاهده نشد. بیوپسی مغز استخوان تنها در 2 بیمار انجام شد و هیچ میلوفیبروز را نشان نداد. یک کاپا IgG مونوکلونال در گردش در 3 بیمار و کاپا IgM در 1 بیمار CMML قابل تشخیص بود که منجر به تشخیص گاموپاتی مونوکلونال با اهمیت ناشناخته شد. در بین 10 بیمار مبتلا به MPN، 5 نفر از 10 بیمار مورد آزمایش جهش مکرر V617F ژن JAK2 را داشتند (فرکانس آللی 10 درصد تا 88 درصد). جهش همچنین در DNMT3A و MPL (n¼1) یا CALR (n¼1) شناسایی شد. هیچ M-spike در بیماران MPN شناسایی نشد.

کلیه و درگیری های سیستمیک

تاخیر بین تشخیص نئوپلاسم های میلوئید و شروع بیماری کلیوی 7.7 2 سال بود. اطلاعات مربوط به تاریخچه بالینی در جدول تکمیلی S1 موجود است. در 5 بیمار بیماری کلیوی و هماتولوژیک در همان دوره شناسایی شد. در هنگام پذیرش در واحد اجاره، 11 بیمار تحت درمان هیدروکسی اوره بودند که در 1 مورد با درمان هدفمند همراه بود. هیچ بیمار داروهای نفروتوکسیک دریافت نکرد. دوازده بیمار با AKI (مرحله 1 در 5، مرحله 2 در 3، و مرحله 3 در 5) ارائه شدند. دو بیمار در هنگام تشخیص نیاز به دیالیز داشتند. در 6 بیمار که AKI ایجاد نکردند، میانگین GFR پایه 59 2 میلی‌لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع بود. فشار خون بالا در 13 بیمار (72 درصد) و ادم محیطی در 8 نفر (50 درصد) مشاهده شد. خودایمنی در 8 بیمار از 16 بیمار مورد آزمایش شناسایی شد (آنتی بادی های ضد هسته ای 8/8، آنتی بادی های ضد RNA پلیمراز III 1/1 و آنتی بادی های ضد سانترومر 1/1). پنج نفر از آنها CMML داشتند. چهار بیمار کرایوگلوبولینمی نوع 2 (n¼3) یا نوع 3 (n¼1) قابل تشخیص داشتند، اما هیچ یک سطح کمپلمان C3 یا C4 سرم نداشتند. پروفایل های کلیوی ناهمگن بود، از جمله پروتئینوری با دامنه بالا (نسبت پروتئین ادراری به کراتینین 3 گرم در گرم) در 4 بیمار (22 درصد)، سندرم نفروتیک کامل در 4 بیمار (22 درصد)، و هماچوری میکروسکوپی در 10 بیمار. 56 درصد ) (جدول 1). در 1 بیمار، AKI ناشی از انسداد حالب مربوط به لیتیازیس اسید اوریک و خونسازی عظیم خارج مدولاری است (شکل 1a یافته های اسکن توموگرافی کامپیوتری را نشان می دهد). علاوه بر این، اندازه کلیه افزایش یافت و بیوپسی کلیه نفوذ خاص را تأیید کرد. قابل ذکر است که 2 بیمار سابقه لیتیازیس اسید اوریک داشتند. سه بیمار با علائم خارج کلیوی مانند تظاهرات واسکولیتی شامل پورپورا، آرترالژی یا برآمدگی پوست مراجعه کردند.

یافته های هیستوپاتولوژیک

بیوپسی کلیه در 14 بیمار در دسترس بود. همانطور که در جدول 1 توضیح داده شد، هیچ ارتباط صریحی بین زیرگروه های نئوپلاسم میلوئید و یافته های پاتولوژیک کلیه وجود ندارد. آسیب لوله بینابینی شایعترین یافته (n¼8؛ 57 درصد) با ضایعات مزمن (n¼4؛ 29 درصد) یا حاد (n¼4؛ 29 درصد) بود. آتروفی لوله ای و فیبروز التهابی با ارتشاح لنفوسیتی چند شکلی ویژگی های اصلی بودند (شکل 2a). محدوده فیبروز بینابینی بین 10 تا 50 درصد بود. درجه هیپرتروفی و ​​تکثیر مزانژیال در ستون "اسکلروز مزانژیال" در جدول تکمیلی S1 خلاصه شده است.

ضایعات گلومرولی ناهمگن بودند، FSGS شایع ترین بود (36 درصد؛ 5/5)، از جمله 2 مورد با رسوب معمول IgM، C3 و C1q. هیچ میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک گزارش نشده است. فقدان میکروسکوپ الکترونی از شناسایی دقیق ضایعات گلومرولی جلوگیری کرد. رنگ آمیزی گلومرولی در 7 بیمار منفی بود. دو بیمار مبتلا به اسکلروز مزانژیال (شکل 2b) با رسوبات مزانژیال IgA (پلی کلونال IgA n¼1؛ IgA مونوکلونال لامبدا n¼1) بودند. یک بیمار رسوبات SAA در گلومرول داشت که منجر به تشخیص آمیلوئیدوز AA شد.

حضور مگاکاریوسیت ها (مارکر CD61 مثبت) در 5 بیمار از 8 بیمار مورد آزمایش (CMML n¼5؛ ET اولیه n¼2، میلوفیبروز ثانویه n¼1) با آسیب توبولو بینابینی حاد، FSGS یا هر دو شناسایی شد. مگاکاریوسیت ها در بخش های گلومرولی و بینابینی شناسایی شدند (شکل 2c). خونسازی خارج مدولاری در بیوپسی کلیه 5 بیمار (36 درصد) مشاهده شد که همگی از نظر رنگ آمیزی CD61 مثبت بودند. رنگ آمیزی لیزوزیم در 4 نمونه از 8 بیوپسی آزمایش شده مثبت بود (ET n¼3 و myelofibrosis ثانویه n¼1؛ شکل 3). همانطور که انتظار می رفت، 17 رنگ آمیزی به لوله های پروگزیمال محدود شد. در 2 بیمار، لیزوزیم نیز در ادرار شناسایی شد (جزئیات در جدول تکمیلی S1). یک بیمار مبتلا به CMML خون‌سازی خارج مدولاری عظیمی داشت که از تجزیه و تحلیل گلومرولی جلوگیری می‌کرد (شکل 1b)، همانطور که توسط CD61 (مگاکاریوسیت‌ها؛ شکل 1c)، گلیکوفورین C (سلول‌های پیش‌ساز اریتروئید؛ شکل 1d) و میلوپراکسیداز (گلبول‌های سفید میلوئید؛ شکل 1) تأیید شد.

عواقب

نتایج در جدول 2 خلاصه شده است. پس از شناسایی بیماری کلیوی مرتبط با نئوپلاسم میلوئید، درمان در 11 بیمار (61 درصد) شروع یا اصلاح شد و شامل معرفی یا تغییر از هیدروکسی اوره به آناگرلید (1/1)، آزاسیتیدین (4/4) بود. دسیتابین (n¼1) یا روکسولیتینیب (n¼1). چهار بیمار استروئید خوراکی دریافت کردند. پس از میانگین پیگیری 24- 6 ماهه، 2 بیمار ET به سمت میلوفیبروز ثانویه پیشرفت کردند. تشخیص ماستوسیتوز آتیپیک در نهایت در یک CMML تشخیص داده شده قبلی ایجاد شد. تنها بیمار مبتلا به PV پس از 26 سال پیگیری به لوسمی میلوئید حاد مبتلا شد. بدخیمی خونی در 11 بیمار (61 درصد) ثابت در نظر گرفته شد، اما تنها 8 بیمار در آخرین پیگیری زنده بودند (نرخ بقا 44 درصد). در همه بیماران به جز یک مورد، عملکرد کلیه با گذشت زمان بدتر شد، با کاهش میانگین -19 6 میلی‌لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع. از دست دادن eGFR بین گروه های CMML و ET تفاوتی نداشت (21- در مقابل 18 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع، P > 0.05).

بحث

با توجه به توسعه درمان های هدفمند جدید با سمیت آنها، انکونفرولوژی به عنوان یک زمینه تحقیقاتی عمده در نفرولوژی ظاهر شد.18 برای مثال، توصیف دقیق بیماری های کلیوی مرتبط با بدخیمی های خونی امکان شخصی سازی درمان ها را در بیماران مبتلا به گاموپاتی مونوکلونال با اهمیت کلیوی فراهم کرد. سایر بیماری‌های کلیوی مرتبط با سلول B. 19،20 در مقابل، توصیف اختلالات کلیوی مرتبط با نئوپلاسم‌های میلوئید، به‌ویژه در بیماران مبتلا به CMML، بسیار کمیاب است، که مانع از راهبردهای درمانی فردی می‌شود. 7.7 سال در سری ما و 7.2 سال در گروه گزارش شده توسط سعید و همکاران 12)، 5 بیمار درگیری همزمان کلیه در تشخیص بدخیمی خونی داشتند، که نشان می دهد پاتولوژی کلیه ناشی از مکانیسم های مختلف است. کلون‌های نئوپلاسم میلوئید ممکن است ناهنجاری‌های ژنتیکی دیگری ایجاد کنند که منجر به تولید مولکول‌هایی می‌شود که باعث فیبروز کلیه می‌شوند. جالب توجه است، چندین مطالعه نشان داد که سلول های MPN می توانند مقادیر زیادی از فرم محلول گیرنده فعال کننده پلاسمینوژن اوروکیناز (suPAR) ترشح کنند.

suPAR یک گلیکوپروتئین سیگنال دهنده است که در پاتوژنز بیماری های کلیوی نقش دارد. سطوح بالای suPAR در گردش با پیشرفت CKD مرتبط است و ممکن است از بهبود کلیوی در بیماران مبتلا به AKI جلوگیری کند. 25،26 مطالعات دیگر همچنین گزارش کردند که مگاکاریوسیت ها می توانند مغز استخوان و فیبروز طحال را از طریق ترشح فاکتور رشد تبدیل کننده-b27 تحریک کنند. با استفاده از رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی CD61 در بیوپسی کلیه، ما می‌توانیم نشان دهیم که مگاکاریوسیت‌ها می‌توانند به کلیه‌های زیرمجموعه‌ای از بیماران مبتلا به بیماری‌های کلیوی مرتبط با نئوپلاسم میلوئید نفوذ کنند، بنابراین نشان می‌دهد که ضایعات زمانی ایجاد می‌شوند که مگاکاریوسیت‌های نئوپلاسم میلوئید پتانسیل مهاجرت به داخل کلیه‌ها را پیدا می‌کنند. توسعه مهارکننده‌های جدید TGF-bb در میلوفیبروز و سندرم‌های میلودیسپلاستیک28 اکنون راه را برای آزمایش این مولکول‌ها در بیماران مبتلا به عوارض کلیوی MPN و انفیلتراسیون کلیه توسط مگاکاریوسیت‌ها هموار می‌کند. علاوه بر این، این دو مکانیسم منحصر به فرد نیستند و ممکن است افزایشی باشند، CD61 (یا اینتگرین-b3) گیرنده suPAR است. مطابق با یافته‌های ما، موش‌های CD61-/- از گلومرولواسکلروز ناشی از تولید بیش از حد ایزوفرم suPAR محافظت می‌شوند. بر اساس این فرضیه‌ها، یافته اصلی پاتولوژیک گلومرولی در بیماران ما و آنهایی که قبلا گزارش شده بود، اسکلروز مزانژیال و هیپرسلولیتی بود. زیر مجموعه ای از بیماران، آسیب های گلومرولی به FSGS آشکار ختم می شود، همانطور که قبلاً در بیماران مبتلا به ET یا MPN توضیح داده شد. سلول های خونساز داخل مویرگ نیز در 23 تا 36 درصد بیماران شناسایی شدند، 12 اما ما علائم میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک مزمن را مشاهده نکردیم. برخلاف یافته های گزارش شده توسط سعید و همکاران.12 در گروه دوم، MPN در 8 مورد از 11 (73 درصد) PMF بود در مقابل ET در 7 مورد از 10 (70 درصد) در گروه ما. در مطالعات بیشتر، مقایسه بین ترشح سلول‌های کلونال PMF و ET ممکن است به شناسایی بازیکنان جدید در پاتوژنز ضایعات مویرگی گلومرولی مرتبط با نئوپلاسم میلوئید و همچنین میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک کمک کند.

حتی اگر ارتباط معنی‌داری بین CMML و خودایمنی (هم واسکولیت سیستمیک 31 و هم آنتی‌بادی32) ایجاد شده باشد، ما شیوع بالایی از تظاهرات خارج کلیوی یا واسکولیت کلیوی را مشاهده نکردیم. در واقع، فیبروز بینابینی پلی‌مورفیک همراه با آتروفی توبولار تغییر پاتولوژیک اصلی کلیه (75 درصد) و پس از آن FSGS (25 درصد) در بیماران CMML بود. جالب توجه است که ارتشاح آشکار توسط CMML تنها در 1 بیمار مشاهده شد و بنابراین علت اصلی نارسایی کلیه نیست. خونسازي خارج مدولاري در 1 بيمار كه با AKI انسدادي مربوط به ليتيازيس اسيداوريك نيز مراجعه كرده بود، گسترده بود. نئوپلاسم های مونوسیتی و میلومونوسیتی، به ویژه CMML، با تولید بیش از حد لیزوزیم، پروتئینی با وزن مولکولی کم که آزادانه توسط گلومرول فیلتر می شود، مرتبط هستند و می توانند با لیزوزیموری با محدوده نفروتیک مرتبط باشند. لیزوزیم در سلول های لوله پروگزیمال تجمع می یابد و آستانه ای وجود دارد که در آن این تجمع با آسیب توبولی پروگزیمال سمی و AKI همراه است. در حالی که بقیه FSGS داشتند.

هیچ ارتباطی بین رنگ آمیزی لیزوزیم و بدخیمی هماتولوژیک زمینه ای وجود نداشت. بنابراین، رنگ‌آمیزی کلیه با لیزوزیم، پاتوژنز چند عاملی را در بیماری‌های کلیوی ناشی از نئوپلاسم میلوئید نشان می‌دهد. تا به امروز، بزرگترین گروه موجود از بیماران MPN (بدون احتساب نئوپلاسم های میلودیسپلاستیک) 11 بیمار را گزارش کردند و بر اختلالات گلومرولی تمرکز داشتند، اما پیگیری کوتاه تر بود. 12 دو بیمار (ماه های 3 و 62) فوت کردند و 4 بیمار به نارسایی کلیوی به مرحله نهایی رسیدند. . در سری ما، میزان مرگ و میر با وجود بدخیمی هماتولوژیک پایدار در 61 درصد بیماران بالا بود (56 درصد). عملکرد کلیه در همه به جز 1 بیمار بدتر شد. چهار بیمار (22 درصد) نیاز به دیالیز طولانی مدت داشتند. بیمارانی که نیاز به دیالیز داشتند، هیچ تغییر درمانی دریافت نکردند، به جز 1 بیمار که شروع هیدروکسی اوره دریافت کرد. فقدان بهبود آشکار کلیوی پس از درمان سایتورودیو در سری ما با نتایج یک گروه قبلی که شامل 136 بیمار مبتلا به MPN منفی BCR-ABL (ET، PV و PMF) بود، در تضاد است. CKD، در حالی که بیمارانی که در ما بودند اغلب AKI داشتند که می‌توانست توسط مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی مختلف ایجاد شود. بنابراین، اینکه کدام بیماران با عوارض کلیوی MPN ممکن است از داروهای خاص بهره مند شوند (مثلاً روکسولیتینیب برای PMF) هنوز مشخص نیست.

علاوه بر این، آزاسیتیدین (n¼4) و دسیتابین (n¼1) به عنوان درمان خط دوم پس از شناسایی آسیب کلیوی با نظارت بسته بر نارسایی بالقوه اضافی کلیوی مورد استفاده قرار گرفتند، زیرا گاهی اوقات به عنوان نفروتوکسیک شناخته می شوند، به ویژه برای لوله ها. 34،35 محدودیت ها این کار اول از همه بر طراحی گذشته‌نگر و اندازه کوچک گروه تکیه داشت، اگرچه این بزرگترین مطالعه منتشر شده در این زمینه است. به همین دلیل است که نمی توان به طور کامل فرضیه ارتباط تصادفی بیماری کلیوی با اختلال خونی را رد کرد. به عنوان مثال، 1 بیمار با آمیلوئیدوز AA مراجعه کرد و به مدت 28 سال از اسپوندیلیت آنکیلوزان و 12 سال از ET رنج می برد. الگوی مزمن توبولو بینابینی مشاهده شده در بیوپسی کلیه را می توان به ضایعات ET و مزمن مربوط به آمیلوئیدوز نسبت داد. دوم، ما نمی‌توانستیم رنگ‌آمیزی جامع ایمنی، از جمله رنگ‌آمیزی CD61 و CALR را در همه بیوپسی‌ها انجام دهیم، اما نتایج اخیر ما نیاز به درک بهتر اینکه چگونه سلول‌های کلونال میلوئیدی می‌توانند باعث ایجاد فیبروز کلیه شوند را برجسته می‌کند. نشان داده شده است که وجود خون سازی کلونال در سلول های خون محیطی با تقریباً دو برابر شدن خطر بیماری عروق کرونر قلب در انسان و با تسریع تصلب شرایین در موش همراه است، 36،37 که نشان می دهد مونوسیت های کلونال نیز می توانند در ضایعات کلیوی شرکت کنند. سوم، میکروسکوپ الکترونی در دسترس نبود. چهارم، تشخیص ماستوسیتوز آتیپیک در نهایت در یک CMML تشخیص داده شده قبلی ایجاد شد. پنجم، مطالعه ما برای ارزیابی بروز AKI و CKD در بیماران مبتلا به نئوپلاسم‌های میلوئیدی طراحی نشده بود، اما نشان داد که (i) درگیری کلیوی با اهمیت بالینی غیرمعمول است: با 18 مورد در طی 11 سال، میزان بروز سالانه به 1.6 رسید که بسیار پایین است. ; و (ب) در بیماران مبتلا به این اشکال خاص بدخیمی های میلوئیدی باید به طور منظم جستجو شود. در آخر، تنها بیمار مبتلا به PMF و درگیری کلیه در مطالعه ما بیوپسی کلیه انجام نداد. اما همانطور که گفته شد، آسیب شناسی بیماران PMF قبلا توسط سعید و همکارانش توضیح داده شده است. 12،38،39

به طور خلاصه، ما نشان می دهیم که عوارض کلیوی CMML و MPN نادر است اما با پیش آگهی کلیوی و کلیوی ضعیف مشخص می شود. گلومرولواسکلروز و فیفیبروز بینابینی و آتروفی توبولار ضایعات اصلی کلیه هستند و ممکن است با نفوذ مگاکاریوسیت در کلیه ها ایجاد شوند و یک پنجره درمانی جدید را باز کنند. غربالگری منظم برای پروتئینوری و نارسایی کلیوی باید به همه بیماران مبتلا به نئوپلاسم های میلوئیدی پیشنهاد شود تا بیماری کلیوی را زود تشخیص داده و درمان بدخیمی را تطبیق دهد.

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com