رگرسیون طولانی مدت پس از قطع مصرف Regorafenib برای کارسینوم کبدی مقاوم به درمان سورافنیب

ویراستار عزیز،

یک جانباز 68- ساله با سابقه اعتیاد به الکل و بدون عفونت هپاتیت B یا C با یک توده کبدی منفرد (قطر 30 میلی متر) در بخش 6 کبد در توموگرافی کامپیوتری دینامیک شکم (CT) در آوریل مراجعه کرد. 2014. او به مدت 50 سال پس از تشخیص کارسینوم کبدی (HCC) از نوشیدن یک بطری الکل دو بار در هفته خودداری کرد و در زمان تشخیص بیماری مزمن کبدی یا سیروز نداشت.

هپاتیت C، بیماری ناشی از ویروس هپاتیت B، جدی تر از هپاتیت B است، اما همچنین نیاز به توجه کافی دارد. در مبارزه با ویروس ها، ایمنی برای پیشگیری و کاهش اثرات بیماری بسیار مهم است.

اول از همه، تغذیه کافی و عادات خوب زندگی اقدامات مهمی برای بهبود ایمنی هستند. در مصرف غذای انسان، باید کالری و مواد مغذی کافی از پروتئین، چربی و کربوهیدرات وجود داشته باشد تا عملکرد طبیعی بدن حفظ شود. علاوه بر این، خواب کافی، نگرش مثبت و عوامل دیگر نیز به تقویت ایمنی طبیعی و ایمنی خاص بدن کمک می کند.

دوم، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد فعالیت بدنی و ورزش نیز تأثیر مثبتی بر بهبود ایمنی دارد. مجموعه ای از پاسخ های فیزیولوژیکی تولید شده توسط بدن انسان در حین ورزش، از جمله آزادسازی سلول های ایمنی و هورمون ها، نقش خاصی در پیشگیری از بیماری هایی مانند هپاتیت C خواهد داشت.

در نهایت، واکسیناسیون منظم با یک واکسن خوب نیز یکی از ابزارهای مهم پیشگیری از هپاتیت C است. عملکرد اصلی واکسن کاشت بخشی از سم در بدن انسان برای جلوگیری از ویروس و تحریک سیستم ایمنی بدن برای حذف است. و از ابتلا به ویروس جلوگیری می کند و در نتیجه خطر ابتلا به بیماری را کاهش می دهد.

به طور خلاصه، رابطه خاصی بین هپاتیت C و ایمنی وجود دارد. با اتخاذ یک سبک زندگی سالم، ورزش بدنی و واکسیناسیون خوب، می توانید به طور موثر ایمنی خود را بهبود بخشید و از بروز بیماری هایی مانند هپاتیت C جلوگیری کنید. ما باید به سلامت خود توجه کنیم و اقدامات فعالی برای محافظت از آن انجام دهیم. می توان دید که ما باید ایمنی را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد، زیرا خاکستر گوشت حاوی انواع مواد فعال بیولوژیکی مانند پلی ساکاریدها، دو قارچ، هوانگ لی و غیره است. این مواد می توانند سیستم های ایمنی مختلف را تحریک کنند. سلول های سلول مانند، فعالیت ایمنی خود را افزایش می دهند.

,

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

بیوپسی از راه پوست کبد انجام شد و تجزیه و تحلیل پاتولوژیک HCC را نشان داد. از این رو قطعه 6 کبدی او تحت نظر قرار گرفت و هر 3 ماه بعد از عمل تحت نظر بود.

در 2{3}}16 دسامبر، عودهای داخل کبدی چند ندولار در کبد باقیمانده در CT شناسایی شد. سطح -fetoprotein (AFP) 6 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده مرجع: 0-10 نانوگرم در میلی لیتر) بود، و پروتئین ناشی از فقدان ویتامین K یا آنتاگونیست-II (PIVKA-II) به طور قابل توجهی افزایش یافت. 2435 mAU/mL (محدوده نرمال: 0-40 mAU/ml).

سرطان در کلینیک بارسلون برای سرطان کبد مرحله B انجام شد، با آزمایش‌های عملکرد کبدی که نمرات Child-Pugh A و آلبومین-بیلی روبین اصلاح شده درجه 1 را نشان می‌دهد. اطلاعات اضافی در جدول 1 ارائه شده است.

سورافنیب به عنوان درمان خط اول با دوز 400 میلی گرم دو بار در روز شروع شد. چهار ماه پس از شروع تک درمانی سورافنیب، CT بر اساس RECIST اصلاح شده (mRECIST) برای HCC، پاسخ نسبی (PR) را نشان داد و سورافنیب ادامه یافت. در اکتبر 2018، CT پیشرفت تومور را به ضایعات ندولار متعدد نشان داد (نشان داده شده در شکل 1a-c).

Regorafenib به عنوان درمان خط دوم با دوز 160 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 3 هفته در هر چرخه {3} هفته شروع شد. دو ماه پس از درمان با رگورافنیب، PR بر اساس mRECIST مشخص شد و سرطان تا ژوئن 2020 به خوبی کنترل شد (در شکل 1d نشان داده شده است).

با این حال، 26 ماه پس از شروع regorafenib، به دلیل بدتر شدن وضعیت سلامت عمومی وی و شکایت از خستگی، ضعف عمومی و کاهش اشتها (نشان داده شده در شکل 1e) قطع شد.

ده هفته پس از قطع درمان، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی رشد مجدد تومور یا ضایعات جدید کبدی را نشان نداد (نشان داده شده در شکل 1f). علاوه بر این، 4 ماه پس از قطع regorafenib، سطح PIVKA-II او به 38.41 mAU/ml نرمال شد (نشان داده شده در شکل 2). در تصویربرداری رزونانس مغناطیسی بعدی که در پایان سپتامبر 2022 انجام شد، هیچ شواهدی از عود کبدی وجود نداشت (در شکل 1g نشان داده شده است).

علاوه بر این، توموگرافی کامپیوتری 18F-2- من).

طبق اطلاعات ما، این یک مورد استثنایی از یک بیمار با HCC چند کانونی مقاوم به درمان سورافنیب است که به رگرسیون طولانی مدت غیرمنتظره در طی 30 ماه و پاسخ متابولیک کامل علیرغم قطع رگورافنیب به عنوان درمان خط دوم دست یافت.
ممکن است چندین توضیح احتمالی برای اثربخشی regorafenib بر اساس فعالیت دارویی بالای آن و تحقیقات تجربی انجام شده برای تعیین اثرات ضد توموری آن در مدل های بالینی HCC ارائه شود.

شکل 2 دوره زمانی سطوح PIVKA-II در بیمار. سطح PIVKAII در زمان تشخیص HCC در محدوده طبیعی بود و تا 43 ماه پس از سگمنتکتومی S6 تغییر معنی‌داری مشاهده نشد. پس از عود، سطح PIVKA-II به سرعت افزایش یافت و با تجویز سورافنیب (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 24 ماه)، سطح PIVKA-II به mAU/mL 227 کاهش یافت. پس از شروع regorafenib برای پیشرفت تومور (160 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 3 هفته در هر چرخه هفته تا 26 ماه)، سطح PIVKA-II در نهایت نرمال شد. در پیگیری انجام شده پس از 2 سال، سطح نرمال حفظ شد.

Regorafenib دارای مشخصات هدف مولکولی مشخص است و فعالیت دارویی قوی تری نسبت به sorafenib در مطالعات پیش بالینی دارد. مسیر Ang/TIE2 به عنوان یک مسیر سیگنالینگ رگ زایی کلیدی در نظر گرفته می شود.

یکی از مکانیسم های اساسی مسئول این تفاوت در کارایی، مهار تیروزین کیناز با TIE2 است که بر روی سلول های اندوتلیال عروقی بیان می شود و با اتصال به آنژیوپویتین 2 فعال می شود و به رگزایی در انواع مختلف تومور، از جمله HCC کمک می کند [1، 2]. ].

علاوه بر این، regorafenib و sorafenib اثرات متفاوتی بر تعدیل ایمنی در HCC دارند. لیو و همکاران [3] نشان داد که درمان سورافنیب نمی تواند از تحمل ایمنی ناشی از تومور جلوگیری کند و ایمنی ضد تومور را فعال کند.

با این حال، regorafenib اثر حیاتی افزایش ایمنی ضد تومور را با تعدیل ماکروفاژها و افزایش تکثیر و فعال‌سازی سلول‌های CD8 به علاوه T نشان داد. او و همکاران [4] نشان داد که رگورافنیب پلاریزاسیون ماکروفاژها را تعدیل می کند و ایمنی ضد تومور را بدون توجه به اثرات ضد رگ زایی آن افزایش می دهد. مسیر سیگنالینگ p38MAPK/Creb1/Klf4 ممکن است نقش مهمی در پلاریزاسیون M2 به M1 TAM ناشی از regorafenib و متعاقب آن فعال سازی سلول های T توسط ماکروفاژهای قطبی شده M1 ایفا کند.

علاوه بر این، کوی و همکاران. [5] گزارش کرد که رگورافنیب بیان پوینت بازرسی PD-L1 را در موش های برهنه BALB/c تلقیح شده با سلول های Hep3B کاهش می دهد و کاهش مولکول های سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند PD-L1 می تواند منجر به فعال شدن مجدد پاسخ ایمنی در برابر HCC شود. ما فرض کردیم که اثرات تعدیل کننده سیستم ایمنی ریگورافنیب ممکن است بر رگرسیون تومور در طول دوره بدون رگورافنیب تأثیر بگذارد.

احتمال دستیابی به CR در بیماران تحت درمان با regorafenib بسیار کم است، زیرا برخلاف شیمی درمانی سیتوتوکسیک، TKIs به طور کلی منجر به تثبیت بیماری به جای کوچک شدن تومور می شود. جالب اینجاست که بیمار ما پس از قطع رگورافنیب به CR دست یافت. با این حال، در حال حاضر، هیچ گزارشی در مورد عوامل موثر بر اثربخشی regorafenib برای دستیابی به PR/CR وجود ندارد. مطالعات بیشتری در مورد عواملی که به شدت بر اثربخشی regorafenib تأثیر می‌گذارند، باید در آینده انجام شود.

بیانیه تعارض منافع

نویسندگان این اثر چیزی برای فاش کردن ندارند.

منابع تامین مالی

نویسندگان هیچ گونه بودجه تحقیقاتی دریافت نکردند.

مشارکت های نویسنده

ایده و طراحی: Taekyu Lim. جمع‌آوری و جمع‌آوری داده‌ها، تجزیه و تحلیل داده‌ها و تفسیر، و نوشتن - بررسی و ویرایش: تائیو لیم، هیوون بائه، ج ریونگ گیل، و مون هیونگ لی. نگارش دستنوشته: تکیو لیم و هیوون بائه.

منابع

1 Moon WS، Rhyu KH، Kang MJ، Lee DG، Yu HC، Yeum JH، و همکاران. بیان بیش از حد VEGF و آنژیوپویتین 2: کلیدی برای عروقی بالای کارسینوم کبدی؟ Mod Pathol. 2003؛ 16 (6): 552-7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): یک مهارکننده مولتی کیناز خوراکی جدید تیروزین کینازهای گیرنده رگ زا، استرومایی و انکوژن با فعالیت ضد توموری قوی پیش بالینی. Int J سرطان. 2011؛ ​​129 (1): 245-55.

3 Liu D، Qi X، Manjunath Y، Kimchi ET، Ma L، Kaifi JT، و همکاران. Sunitinib و sorafenib تعدیل کننده ایمنی ضد توموری در سرطان کبد J Immunol Res Ther. 2018؛ 3 (1): 115-23.

4 Ou DL، Chen CW، Hsu CL، Chung CH، Feng ZR، Lee BS، و همکاران. Regorafenib ایمنی ضد توموری را از طریق مهار محور p38 kinase/Creb1/Klf4 در ماکروفاژهای مرتبط با تومور افزایش می‌دهد. J سرطان ایمنی. 2021; 9 (3): e001657.

5 Qiu MJ، He XX، Bi NR، Wang MM، Xiong ZF، Yang SL. اثرات داروهای هدف‌دار کبد بر بیان پروتئین‌های مرتبط با ایمنی در سلول‌های کارسینومای کبدی. کلین چیم اکتا. 2018؛ 485: 103-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com