ماکرواتوفاژی و میتوفاژی در اختلالات نورودژنراتیو: تمرکز بر مداخلات درمانی بخش 1

چکیده:

ماکرواتوفاژی، یک مکانیسم کنترل کیفیت، یک مسیر تکاملی حفظ شده برای تخریب لیزوزومی دانه های پروتئین، پاتوژن ها و اندامک های آسیب دیده است.

پروتئین یکی از مواد مغذی مورد نیاز بدن انسان است. این نه تنها منبع مهمی از ترکیب بدن است، بلکه ارتباط نزدیکی با رشد مغز و توانایی شناختی دارد. پروتئین نقش بسیار مهمی در مغز دارد. این نه تنها به تولید و نگهداری سلول های مغز کمک می کند، بلکه به فرآیند یادگیری و حافظه مغز نیز کمک می کند.

پروتئین یکی از اجزای مهم سلول های مغز است. این می تواند به رشد و ترمیم سلول ها کمک کند، ارتباط و ارتباط بین نورون ها را تقویت کند و در نتیجه به افراد کمک کند حافظه خود را تقویت کنند. علاوه بر این، پروتئین می تواند برخی از مواد مهم مانند انتقال دهنده های عصبی را نیز تولید کند که در انتقال اطلاعات در مغز نقش دارند و به بهبود عملکرد مغز کمک می کنند.

از دیدگاه غذایی، غذاهای غنی از پروتئین عبارتند از گوشت، ماهی، تخم مرغ، لوبیا و غیره. زمانی که افراد پروتئین کافی مصرف کنند، می توانند منبع تغذیه ای مناسب تری برای مغز دریافت کنند، در نتیجه رشد طبیعی مغز را ارتقا می دهند و توانایی شناختی را بهبود می بخشند. و کمک به افراد در یادگیری و به خاطر سپردن بهتر.

در عین حال، برای اینکه پروتئین نقش خود را به طور کامل ایفا کند، افراد همچنین باید تعادل رژیم غذایی خود را کنترل کنند، میوه ها و سبزیجات بیشتری مصرف کنند، از مصرف بیش از حد غذاهای پرچرب و پر نمک خودداری کنند و عادات و ذهنیت خوب زندگی را حفظ کنند. ، برای به حداکثر رساندن عملکرد پروتئین در مغز.

بنابراین می توان نتیجه گرفت که پروتئین ارتباط نزدیکی با حافظه دارد. مصرف پروتئین غنی نه تنها برای سلامت جسمانی مفید است، بلکه می تواند افراد را به یادگیری و به خاطر سپردن بهتر تشویق کند و رنگ زیادی به زندگی ما بیافزاید. مشاهده می شود که باید حافظه را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت سیستم عصبی محافظت کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

به عنوان بخشی از نقش حیاتی هومئوستاتیک، تنظیم‌زدایی ماکرواتوفاژی با اختلالات مختلف انسانی، از جمله بیماری‌های عصبی مرتبط است. چندین خط شواهد وجود دارد که تاخوردگی اشتباه پروتئین و اختلال عملکرد میتوکندری را در علت آلزایمر، پارکینسون و بیماری هانتینگتون مرتبط می کند.

ماکرواتوفاژی در تخریب توده های پروتئینی مختلف مانند A، tau، آلفا سینوکلئین (-syn) و هانتینگتین جهش یافته (mHtt) و در پاکسازی میتوکندری های ناکارآمد نقش دارد.

با در نظر گرفتن این موارد، هدف قرار دادن اتوفاژی ممکن است یک استراتژی درمانی موثر برای حذف تجمعات پروتئینی و بهبود عملکرد میتوکندری در این اختلالات باشد.

بررسی حاضر درک کنونی ما از نقش ماکرواتوفاژی در اختلالات نورودژنراتیو را توصیف می‌کند و بر استراتژی‌های ممکن برای تعدیل درمانی آن تمرکز می‌کند.

واژه‌های کلیدی: اختلالات نورودژنراتیو; اتوفاژی؛ اختلال عملکرد میتوکندری میتوفاژی؛ پروتئین های جهش یافته؛ استراتژی های درمانی

1. مروری بر اتوفاژی

اتوفاژی یک فرآیند خود تخریبی درون سلولی مهم است که هموستاز درون سلولی را از طریق تخریب و بازیافت ماکرومولکول های سمی و اندامک های آسیب دیده حفظ می کند [1].

بسیاری از دانش فعلی در مورد اتوفاژی در مدل مخمر یا سلول های غیر قطبی کشف شده است [2]. این فرآیند تقریباً در تمام سلول‌های پستانداران در سطوح پایه رخ می‌دهد و می‌تواند در پاسخ به گرسنگی تحریک شود و سلول را با بلوک‌های ساختمانی برای پروتئین‌ها و لیپیدهای جدید فراهم کند. اتوفاژی نقش مهمی در پاکسازی توده های پروتئینی و پاتوژن ها و تنظیم التهاب و ایمنی دارد [3،4].

به این دلایل، تنظیم‌زدایی اتوفاژی در چندین شرایط پاتولوژیک، از جمله اختلالات نورودژنراتیو دخیل است. اتوفاژی نقش مهمی در نورون ها بر عهده می گیرد زیرا این سلول ها به تجمع پروتئین های تا شده اشتباه بسیار حساس هستند.

نورون ها برای مقابله با نیازهای متابولیکی به حمل و نقل انتروگراد و رتروگراد متکی هستند و بنابراین تشکیل توده ها نه تنها عملکرد صحیح نورون ها را لغو می کند، بلکه در ارتباط با محیط اطراف نیز اختلال ایجاد می کند.

از این رو، تعامل بین اتوفاژی و تخریب عصبی نیاز به درک عمیق تری از مسیرهای تنظیمی و مراحل متعددی دارد که در هر فرآیند دخیل هستند.

اتوفاژی را می توان با توجه به انتقال محموله به لیزوزوم به سه نوع اصلی تقسیم کرد: ماکرواتوفاژی، میکرواتوفاژی و اتوفاژی با واسطه چاپرون (CMA). در ماکرواتوفاژی، محموله سیتوپلاسمی توسط یک وزیکول دو غشایی در حال رشد غرق می شود که پس از بسته شدن (اتوفاگوزوم)، با لیزوزوم برای تخریب (اتولیزوزوم) ترکیب می شود [5].

این فرآیند پیچیده است و شامل گروهی از پروتئین‌های مرتبط با اتوفاژی خاص است که در یک شار هماهنگ عمل می‌کنند، و می‌تواند به‌طور تصادفی (انبوه ماکرو اتوفاژی) یا انتخابی از طریق آداپتورهای خاص رخ دهد. در میکرواتوفاژی، محموله (عمدتاً پروتئین‌ها) مستقیماً از طریق هجوم غشاهای لیزوزوم و وزیکول‌های آندوزوم درونی می‌شوند [6].

CMA یک فرآیند انتخابی است که در آن پروتئین‌هایی با یک موتیف هدف‌گذاری خاص (موتیف پنتاپپتیدی KFERQ) توسط سیتوزولی شوک گرمایی 70 (Hsc70) و همراه‌های آن شناسایی می‌شوند و به انتقال محموله‌ها به لومن غشای لیزوزوم‌ها از طریق غشاهای غشایی اجتماعی‌شده کمک می‌کنند. گیرنده 2A (LAMP2A) [7].

CMA یک مسیر تخریب جایگزین با واسطه لیزوزوم را تشکیل می دهد که می تواند در صورت انسداد ماکرواتوفاژی تنظیم شود [8]. برای دامنه این بررسی، ماکرواتوفاژی و اتوفاژی انتخابی میتوکندری، که به عنوان میتوفاژی شناخته می‌شود، در زمینه عملکرد نورونی و تخریب عصبی بیشتر توضیح داده خواهد شد (شکل 1).

1.1. ماکرواتوفاژی

ماکرواتوفاژی یک فرآیند پیچیده و متوالی است که با تشکیل اتوفاگوزوم و بلعیده شدن محموله شروع می شود، پس از بسته شدن و بلوغ، و در نهایت با لیزوزوم برای تخریب ترکیب می شود. هر یک از این مراحل شامل پروتئین های متمایز مرتبط با اتوفاژی (ATG) است که به طور مکانیکی شار اتوفاژیک را در امتداد اتوفاگوزومبیوژنز و همجوشی با لیزوزوم هماهنگ می کند [9].

شروع اتوفاژی توسط وضعیت فسفوریلاسیون unc{0}}مانند کیناز فعال کننده اتوفاژی 1 (ULK1) تنظیم می شود که توسط هدف پستانداران بالادست کمپلکس 1 (mTORC1) در پستانداران تنظیم می شود [10].mTORC1 در غنی از مواد مغذی فعال است. شرایط یا زمانی که مسیر PI3K/Akt توسط عوامل رشد تحریک می شود (به عنوان مثال، فاکتور رشد شبه انسولین{10}}، IGF1).

فعال mTORC1 ULK1 و ATG13 را فسفریله می کند، اجزای کمپلکس آغازین ULK1 (همچنین توسط ATG101 و پروتئین متقابل با کیناز خانواده FAK با 200 کیلو دالتون، FIP200 تشکیل شده است) [11] که اتوفاژی را سرکوب می کند. در شرایط کمبود مواد مغذی، mTORC1 غیرفعال می شود و باعث تسهیل فسفوریلاسیون ULK1 می شود [12].

علاوه بر این، هنگامی که وضعیت انرژی سلولی پایین است، AMP AMPK را فعال می کند، که به نوبه خود mTORC1 را مهار می کند و ULK1 را فسفریله می کند و باعث افزایش اتوفاژی می شود [12،13]. هنگامی که ULK1 فعال می شود، ATG13 و FIP200 را فسفریله می کند، بنابراین کل مجموعه شروع ULK1 را فعال می کند [14].

پس از فعال‌سازی کمپلکس ULK1، به امگازوم‌ها (مناطق خاص در شبکه آندوپلاسمی (ER) منتقل می‌شود، که تشکیل غشای فاگوفور را برای بیوژنز اتوفاگوزوم آغاز می‌کند [15].

در امگازوم‌ها، ULK1 جذب و فعال‌سازی کلاس III فسفاتیدیل‌نوزیتول 3-کیناز کمپلکس (PI3PK، متشکل از مرتب‌سازی پروتئین واکوئولی 34، بکلین{4}}، فسفوئینوزیتید-3-کیناز زیرواحد تنظیم‌کننده ATG14L و ATG14L) را ترویج می‌کند. از طریق فسفوریلاسیون Beclin-1 [15،16]. PI3PK مسئول تولید فسفاتیدیلینوزیتول{12}} فسفات (PI3P) forphagophore [17] است.

منابع اولیه غشاء برای هسته‌زایی فاگوفور شامل وزیکول‌های COPII، مخازن وزیکول ATG9 و خود غشای ER-omegasome است [18]. ATG9 یک گلیکوپروتئین گذرنده است که بین شبکه trans-Golgi (TGN) و سیستم اندوسومال از طریق بازیافت آندوزوم‌ها [19] چرخه می‌زند و با القای اتوفاژی به امگازوم جذب می‌شود، بنابراین غشاها را به فاگوفور نوپا تحویل می‌دهد [20،21].

علاوه بر این، ATG9 از غشای پلاسمایی و از طریق یک فرآیند با واسطه کلاترین [22] به غشای پلاسما رفت و آمد می کند. قاچاق ATG9 بین غشاها وابسته به فسفوریلاسیون ULK{4}}در شرایط پایه و ایجاد اتوفاژی است [23]. منابع غشایی دیگر مانند میتوکندری، کمپلکس گلژی و غشای پلاسمایی نیز برای مشارکت در هسته‌زایی و انبساط وزیکول پیشنهاد شده‌اند [24-26].

گیرنده‌های پروتئین اتصال حساس به فاکتور N-ethylmaleimide خاص (SNAREs) و سایر عوامل اتصال در ادغام غشاهای مشتق‌شده از گلژی، اندوزوم‌ها، یا غشای پلاسمایی با غشای امگازومی [15] که رشد وزیکول را حفظ می‌کند، نقش دارند.

تولید PI3P برای هسته‌زایی وزیکول فاگوفور، جذب پروتئین‌های متصل به PI3P که در گسترش فاگوفور نقش دارند، و شکل‌دهی انحنا و جذب پروتئین‌های پایین‌دستی ATG ضروری است [27]. به کارگیری عوامل PI3P مانند پروتئین های برهمکنش کننده فسفوئینوزیتید دامنه تکراری WD (WIPIs) به theomegasome برای بیوژنز اتوفاگوزوم و شار اتوفاژیک ضروری است [27،28].

Alfy، پروتئین حاوی دامنه FYVE دارای داربست بزرگ، یک عامل PI3P است که توده های یوبی کوئیتین شده را به سمت اتوفاگوزوم هدف قرار می دهد، بنابراین در اتوفاژی انتخابی شرکت می کند [29].

سپس مرحله بعدی به کارگیری پروتئین مرتبط با میکروتوبول 1A/1B-زنجیره سبک (LC3) به فاگوفور است که توسط سیستم های کونژوگاسیون یوبیکوئیتین مانند کمک می شود. در ابتدا، E1 یوبیکوئیتین لیگاز ATG7 و E2 یوبیکوئیتین لیگاز ATG10 در کونژوگاسیون ATG12 به ATG5 که بیشتر به ATG16L1 متصل می شود، دخالت دارند. پیچیده ATG12-ATG5-ATG161L برای جذب LC3 به غشاهای مثبت PI3P ضروری است [27].

ابتدا، LC3 به صورت پروتئولیتیکی در ترمینال C توسط پروتئاز ATG4 جدا می شود و LC{3}}I را تشکیل می دهد، که به نوبه خود از طریق عمل ATG3 و ATG7 و ATG12-ATG5-ATG161L، LC3-II را از طریق آن تولید می کند. اتصال به سرگروه تامین فسفاتیدیل اتانول آمین (PE) در غشای فاگوفور [30،31].

چنین لیپیداسیون LC3 برای گسترش و بسته شدن فاگوفور و بلوغ بیشتر اتوفاگوزوم ضروری است [32]. علاوه بر این، LC3 لیپید شده در شناسایی محموله غیر اختصاصی از طریق دامنه LIR (منطقه تعامل LC3) از طریق پروتئین‌های تطبیقی ​​انتخابی نقش دارد [33]. انبساط و طویل شدن فاگوفور به خوبی تعریف نشده است، اما تعامل WIPI2 با وزیکول‌های غنی‌شده ATG برای این فرآیند ضروری است [21].

چندین کار نشان داد که پروتئین‌های ATG اضافی در مراحل نهایی بیوژنز اتوفاگوزوم نقش دارند، اما نقش دقیق آن‌ها هنوز به وضوح تعریف نشده است. مطالعات نشان داد که نقص در سیستم های کونژوگاسیون یوبیکوئیتین LC3 باعث اختلال در بسته شدن اتوفاگوزوم [34،35] می شود که این کمپلکس ها را در مراحل نهایی بیوژنز اتوفاگوزومی دخیل می کند.

بسته شدن وزیکول های اتوفاگوزومی توسط مجموعه مرتب سازی اندوزومی مورد نیاز برای حمل و نقل (ESCRT) انجام می شود [36]. پس از بسته شدن، اتوفاگوزوم از ER جدا می شود و بلوغ آن از طریق تعامل با وزیکول های اندوسیتی متعدد ادامه می یابد.

اتوفاگوزوم‌ها می‌توانند با بخش‌های اندولیزوزومی مختلف، مانند اندوزوم‌های دیررس (LE) و اجسام چندوزیکولی (MVB) ترکیب شوند، ویژگی که با نوع سلول و شرایط فیزیولوژیکی خاص متفاوت است [37].

ادغام اتوفاگوزوم ها با MVB های گذرا ساختار میانی به نام آمفیزوم را تشکیل می دهد که بیشتر با لیزوزومتو تجزیه می شود [38]. دفسفوریلاسیون PI3P در غشای اتوفاگوزومی بایفسفواینوزیتید 3-فسفاتازهای خانواده پروتئینی میوتوبولارین قبل از ادغام آنها با لیزوزوم ها لازم است [39].

اتوفاگوزوم‌ها به‌طور تصادفی در سراسر سیتوپلاسم توزیع می‌شوند، در حالی که لاتین‌وزوم‌ها و لیزوزوم‌ها عمدتاً در ناحیه پری هسته‌ای و همچنین بخش‌های آکسونی و دندریتیک عصبی یافت می‌شوند [40]. اتوفاگوزوم ها در امتداد میکروتوبول ها به سمت لیزوزوم ها توسط مکانیسم های LC3 و وابسته به دینئین حرکت می کنند [41]. ترکیب اتوفاگوزوم ها با لیزوزوم ها توسط خانواده های مختلف پروتئینی کمک می شود. RabGTPaseها در غشاهای وزیکول موضعی می‌شوند و پروتئین‌های اتصال غشایی را جذب می‌کنند که به SNARE در رویدادهای همجوشی کمک می‌کنند (در [42] بررسی شده است).

به طور مداوم، کاهش پروتئین های SNARE باعث تجمع اتوفاگوزوم ها در سلول های مختلف می شود [43،44]. در میان Rab GTPaseهایی که بلوغ اتوفاگوزوم را تنظیم می‌کنند، Rab7 به غشای اتوفاگوزوم جذب می‌شود و به عنوان یک سوئیچ مولکولی عمل می‌کند و به اتصال آن به داینئین کمک می‌کند، بنابراین انتقال اتوفاگوزوم و لیزوزوم‌ها به سمت ناحیه دور هسته را تسهیل می‌کند [45]. سلول‌های راب{4}}اختلال انتخابی همجوشی اتوفاگوزوم با لیزوزوم را نشان می‌دهند، اما نه با LE یا MVB [45،46].

علاوه بر این، پروتئین‌های زیرخانواده GABARAP (هولوگ‌های LC3) در بلوغ اتوفاگوزوم نقش دارند و تخلیه آن‌ها همجوشی اتوفاگوزوم-لیزوزوم را متوقف می‌کند [47].

پس از همجوشی، اسیدی شدن اتولیزوزومالومن توسط پمپ پروتون یا v-ATPase، آنزیم های هیدرولیتیک لیزوزومی را فعال می کند [48] که منجر به تخریب محموله می شود. متابولیت های به دست آمده برای استفاده مجدد در سلول یا به عنوان مولکول های سیگنال دهی داخل سلولی در دسترس هستند (شکل 2).

یک نکته اساسی در تنظیم ماکرواتوفاژی، تغییرات پس از ترجمه چندین پروتئین ATG و غیر ATG است (در [49] بررسی شده است). این برای محدود کردن گسترش اتوفاژی و جلوگیری از تخریب کنترل نشده محتوای سیتوپلاسمی ضروری است، که هموستاز درون سلولی را به خطر می اندازد و ممکن است منجر به مرگ سلولی شود.

1.2. عملکرد اتوفاژی در نورون ها

بقای عصبی به CMA و ماکرواتوفاژی برای متعادل کردن سطح پروتئین‌های تاخورده نادرست و اندامک‌های آسیب‌دیده که در غیر این صورت قادر به رقیق شدن از طریق تقسیم سلولی و حفظ فرآیندهای سلولی با بازیافت متابولیت‌ها نیستند، متکی است [50].

حذف ناکارآمد توده های پروتئینی منجر به مسدود شدن انتقال آکسونی و تغییرات عمده رونویسی می شود. بنابراین، اتوفاژی برای حفظ هموستاز در سرتاسر سلول عصبی (آکسون، سوما و دندریت) ضروری است. در نواحی سیناپسی، گردش ثابت پروتئین برای برآورده کردن نیازهای انرژی بالای محلی و حفظ سنتز و چرخه تخریب عملکردی پروتئین ضروری است [51].

این نه تنها برای حفظ شکل پذیری سیناپسی [52] بلکه برای حمایت از هموستاز آکسونال [53،54] ضروری است. در واقع، تحریک عصبی سطوح اتوفاژی را تنظیم می کند، در حالی که اتوفاژی عملکرد سیناپسی را در هر دو حوزه قبل و بعد از سیناپسی حفظ می کند [55].

جالب توجه است، جدا از دستگاه اتوفاژی هسته، چندین پروتئین تنظیم کننده عصبی خاص برای اتوفاژی در نواحی پیش سیناپسی مورد نیاز است: اندوفیلین-A یک تطبیق دهنده درون سلولی است که غشاهای منحنی تولید می کند و به عنوان پلت فرمی برای جذب پروتئین های اتوفاژیک عمل می کند، بنابراین بیوژنز اتوفاگوزومی و [56] را ترویج می کند. synaptojanin 1، یک لیپید فسفاتاز که واسطه قاچاق وزیکول سیناپسی است، برای اتوفاگوزومبیوژنز نیز مورد نیاز است [57].

از سوی دیگر، اتوفاژی را می توان در پیش سینپس از طریق Bassoon، یک پروتئین داربست که با ATG5 تعامل دارد، تنظیم منفی کرد، بنابراین آن را برای بیوژنز اتوفاگوزومی غیرقابل دسترس می کند [58]. در نواحی پس سیناپسی، اتوفاژی برای حفظ شکل پذیری سیناپسی ضروری است.

در افسردگی طولانی مدت (LTD)، اتوفاژی برای واسطه قاچاق و حذف گیرنده های -آمینو-3-هیدروکسی{3}}متیل{4}}ایزوکسازول پروپیونیک اسید (AMPA) ضروری است. جالب توجه است که تحریک گیرنده های N-متیل-D-آسپارتات (NMDA) تخریب گیرنده های AMPA توسط اتوفاژی را فعال می کند [59]. علاوه بر این، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) اتوفاژی را در نورون‌های هیپوکامپ سرکوب می‌کند، تقویت طولانی‌مدت (LTP) و تداوم حافظه را در موش‌ها تسهیل می‌کند، بنابراین از نقش اتوفاژی در شکل‌پذیری سیناپسی حمایت می‌کند [60].

ماکرواتوفاژی عصبی مکانیسم مهمی است که مواد داخل سلولی معیوب را حذف می‌کند، و در نورون‌ها بسیار کارآمد است، با پاکسازی سریع اتوفاگوزوم‌ها، زیرا تعداد زیادی از اتوفاگوزوم‌ها در نورون‌ها پس از مهار لیزوزومالین تجمع می‌یابند [61].

در نورون‌های CNS و همچنین سیستم عصبی محیطی (PNS)، بیوژنز اتوفاگوزوم در نوریت‌ها و نواحی انتهایی سیناپسی در دیستالاکسون شروع می‌شود و سپس با حرکت رتروگراد به سومای سلولی منتقل می‌شود تا با لیزوزوم‌های فعال ترکیب شود [62].

اتوفاگوزوم ها در حالی که از دیستال (نوک نوریت) به سمت پروگزیمال (سوما سلولی) حرکت می کنند، با بلعیدن اندامک ها و محموله های محلول و با افزایش اسیدی شدن مجرا برای تخریب کارآمد محموله، دچار بلوغ می شوند. در سوما، یک جمعیت مختلط از اتوفاگوزوم‌ها با حالت‌های بلوغ متفاوت وجود دارد که از ناحیه‌های دیستال می‌آیند یا به صورت محلی ایجاد می‌شوند [63].

اتوفاگوزوم های مشتق از دیستال در داخل محفظه سوماتودندریتیک باقی می مانند و قادر به بازگشت به آکسون نیستند، در حالی که اتوفاگوزوم های سوما می توانند آزادانه بین دندریت ها و سوما حرکت کنند [63].

در شرایط عادی، اتوفاگوزوم ها به سختی در نورون ها شناسایی می شوند زیرا به سرعت با لیزوزوم ها ترکیب می شوند، که نشان می دهد اتوفاژی در القای اتوفاژی نورون ها و پاکسازی اتوفاگوزوم در [64] بسیار کارآمد است.

اتوفاگوزوم‌های مشتق‌شده از آکسون‌های دیستال حاوی محتوای سیتوپلاسمی هستند و حداقل 10 درصد از جمعیت حاوی قطعاتی از میتوکندری هستند [62] که نقشی در تخریب میتوکندری وابسته به اتوفاژی دارند.

ماکرواتوفاژی برای شکل دادن نوریت در طول رشد آن و همچنین برای نورالپلاستیسیته ضروری است. از دست دادن عملکرد ATG16L1، یک پروتئین اتوفاژیک هسته، برای القای نقص در تشکیل مغز موش کافی است [65]. علاوه بر این، حذف اختصاصی عصبی ATG9 منجر به رشد معیوب مجاری آکسون و رشد ناقص نوریت در شرایط آزمایشگاهی می شود [66].

با این حال، کاهش ATGها و پروتئین‌های مرتبط با پیری [67] منجر به اختلال پیشرونده ماکرواتوفاژی می‌شود که احتمالاً به شروع دیررس چندین بیماری نورودژنراتیو کمک می‌کند.

تجمع اتوفاگوزوم ها ناشی از عدم تعادل بین تشکیل و تخریب آنها است [68]، که در بیماری آلزایمر (AD)، بیماری پارکینسون (PD) و بیماری هانتینگتون (HD) [69] توضیح داده شده است.

اگرچه جهش‌های ژنتیکی ژن‌های مربوط به اتوفاژی به‌عنوان عوامل مسبب مستقیم بیماری‌های نورودژنراتیو توصیف نمی‌شوند، شواهد متعددی نشان می‌دهد که اختلالات در فرآیند ماکرواتوفاژی و تنظیم آن در تخریب عصبی نقش دارند.

در واقع، اختلال در فرآیند اتوفاژیک مانند اختلال در همجوشی اتوفاگوزوم-لیزوزوم [64]، اسیدی شدن لیزوزومی معیوب [70]، یا حمل و نقل اتوفاگوزومی معیوب [71،72] منجر به تجمع توده‌های پروتئین سمی و اختلال در عملکرد ارگان‌های عصبی می‌شود.

غیرفعال‌سازی ژنتیکی ATG5، ATG7 یا FIP200 در CNS باعث تورم آکسون و مرگ نورون در موش‌ها می‌شود که منجر به اختلال پیشرونده عملکرد حرکتی می‌شود [73-75].

علاوه بر این، موش‌های پوچ ATG در یک روز پس از تولد به دلیل از دست دادن نورون‌های ناشی از اختلال اتوفاژی می‌میرند [76]. اگرچه مطالعات متعددی اهمیت ماکرواتوفاژی را برای بقا و عملکرد عصبی نشان می‌دهد، اطلاعات کمی در مورد تنظیم آن در نورون‌ها و گلیا وجود دارد. .

تجمع پروتئین‌های نابجا یا اجسام اینکلوژن به خوبی در چندین بیماری تخریب‌کننده عصبی توصیف شده است و تغییرات در فعالیت اتوفاژیک می‌تواند بر هموستاز عصبی و بقا تأثیر بگذارد. کشف نقش اتوفاژی و تنظیم در عملکرد عصبی و گلیال کلیدی برای دنبال کردن استراتژی‌های درمانی جدید برای توقف اختلال عملکرد و انحطاط عصبی خواهد بود.

For more information:1950477648nn@gmail.com