حفظ درمان محرومیت از آندروژن یا مکمل تستوسترون در مدیریت سرطان پروستات مقاوم به اخته: این سوال است

سرطان پروستات یک بیماری وابسته به آندروژن است و درمان محرومیت از آندروژن (ADT) پایه اصلی درمان بیماران عود کننده یا متاستاتیک است. بیولوژی سرطان پروستات مقاوم به اخته (CRPC) هنوز به سیگنال دهی گیرنده آندروژن (AR) از طریق تقویت ژن AR، بیان بیش از حد، و تولید انواع مستقل از لیگاند بستگی دارد [1].

برای تستوسترون گیاه دارویی سیستانچ را کلیک کنید

این بدان معناست که بیماران مبتلا به CRPC اغلب از تجویز نسل بعدی عوامل هورمونی (NGHAs) مانند انزالوتامید، آبیراترون، انزالوتامید و دارولوتامید بهره مند می شوند. با پیشرفت به سمت این داروها، ارتباط درمانی هدف‌گذاری AR در مدیریت بیشتر بیماری ناممکن به نظر می‌رسد، زیرا داده‌های بالینی گذشته‌نگر [2] و همچنین آینده‌نگر [3] نشان می‌دهند که NGHAها در این محیط، با یک تخمین تخمین زده شده، مؤثر نیستند. نرخ پاسخ کلی 12-13 درصد.

اخیراً، بر اساس نتایج چندین کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده آینده‌نگر، که اثربخشی قابل‌توجهی NGHAs در بیماران HSPC نشان داده‌اند، استفاده فعلی از این داروها از CRPC به تنظیمات HSPC منتقل شده است. بنابراین فنوتیپ CRPC تغییر کرده است و NGHA دیگر در این زمینه موثر نخواهد بود.

در حالی که استراتژی‌های درمانی جدیدتر بر اهدافی فراتر از AR متمرکز شده‌اند (یعنی مهارکننده‌های PARP، لیگاندهای رادیویی و ایمونوتراپی)، دستورالعمل‌های بین‌المللی همچنان حفظ سطح اخته تستوسترون را در بیماران CRPC از قبل درمان شده توصیه می‌کنند [4]. با این حال، این توصیه مبتنی بر شواهد مشکوک است که از یک مطالعه گذشته نگر منفرد به دست آمده است که مزیت متوسطی را در بقای کلی بیمارانی که ADT را در ارتباط با رژیم شیمی درمانی قدیمی حفظ می کنند، نشان می دهد [5].

قابل توجه، این مزیت بقا در 4 مطالعه گذشته نگر بعدی تایید نشد [6-9]. بر اساس این ملاحظات، آیا هنوز نقشی برای اخته کردن در بیماران CRPC که درمان‌های مستقل از AR دریافت می‌کنند پس از پیشرفت به NGHA وجود دارد؟ یک متاآنالیز توسط Claps و همکاران. [10] نشان داد که ارتباط بین تستوسترون سرم و پیش آگهی سرطان پروستات در تنظیمات بالینی مختلف در طول تاریخ طبیعی بیماری متفاوت است.

نویسندگان یک رابطه معکوس بین غلظت تستوسترون سرم و پیش آگهی بیمار، از نظر بقای بدون پیشرفت (PFS) یا OS، در بیماران HSPC متاستاتیک پس از چند ماه ADT مشاهده کردند. برعکس، در بیماران CRPC، سطوح بالاتر تستوسترون بدون در نظر گرفتن نوع درمان دریافتی (NGHA ها یا دوستاکسل) با PFS و OS طولانی تر همراه بود.

اثر پیش آگهی مثبت مشاهده شده سطوح تستوسترون در بیماران CRPC ممکن است مناسب بودن حفظ ADT در این مرحله از بیماری را زیر سوال ببرد، بیشتر زمانی که با درمان های غیر هورمونی مانند شیمی درمانی همراه باشد. این موضوع در مطالعه PON-PC مورد بررسی قرار گرفت، یک کارآزمایی بالینی اخیراً منتشر شده که در آن بیماران CRPC برای دریافت دوستاکسل با یا بدون نگهداری ADT تصادفی شدند [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 نانوگرم در میلی لیتر در مرحله خارج از درمان، بر خلاف زمان گزارش شده برای نرمال شدن تستوسترون حدود 3 ماه در بیماران HSPC در فاز خاموش برنامه های متناوب ADT [12].

آتروفی بیضه، به دلیل قرار گرفتن در معرض طولانی مدت ADT در اکثر بیماران PON-PC، می تواند توضیح قابل قبولی برای این پدیده باشد [13-15]. علیرغم این محدودیت ها، مطالعه PON-PC نشان داد که بیمارانی که به طور تصادفی با قطع ADT، به سطوح تستوسترون بالاتر از محدوده اخته دست یافتند، پیش آگهی بدتری نسبت به همتایان خود نداشتند.

برعکس، با نتایج متاآنالیز توسط Claps و همکاران، افزایش بقای غیر قابل توجه 4 ماهه در این زیر گروه مشاهده شد. [10]. نتایج کارآزمایی PON-PC نشان می‌دهد که اکثر بیماران CRPC تنها پس از ترک ADT تحت ترمیم کامل تستوسترون قرار نمی‌گیرند، و این نشان می‌دهد که درمان جایگزینی تستوسترون مورد نیاز است [16].

در واقع، کارایی و ایمنی مکمل‌های تستوسترون در تنظیمات CRPC در مطالعاتی که به اصطلاح درمان آندروژن دوقطبی (BAT) را بررسی می‌کردند، مورد بررسی قرار گرفت. BAT یک استراتژی درمانی مبتنی بر تجویز دوره ای تستوسترون تزریقی در ترکیب با ADT است [17]. غلظت‌های هورمونی جایگزین سوپرافیزیولوژیک و نزدیک به اخته، از طریق اختلال در تنظیم بیان AR در پاسخ به نوسانات هورمونی و متعاقب آن اختلال در صدور مجوز مجدد DNA مورد نیاز برای تقسیم سلولی، فعالیت ضد تکثیری را اعمال می‌کنند [18].

BAT، به عنوان یک درمان ضد نئوپلاستیک، فعالیت بالینی قابل توجهی را هم از نظر پاسخ PSA و هم از نظر کنترل بیماری در چهار مطالعه فاز I/II تک بازوی شامل بیماران CRPC از قبل درمان شده نشان داد [19]. اولین کارآزمایی بالینی تصادفی شده با BAT (TRANSFORMER)، که اخیراً توسط Denmeade و همکاران منتشر شده است، BAT را با انزالوتامید در بیماران CRPC که در حال پیشرفت با abiraterone هستند مقایسه کرد و نتایج کارآمدی مشابهی را برای دو استراتژی درمانی مخالف نشان داد [20].

نکته قابل توجه، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL) و پیامدهای گزارش شده از بیمار (PROs) به طور قابل توجهی BAT را در مقایسه با انزالوتامید ترجیح می دهند، که به مزایای بالینی بالقوه ترمیم تستوسترون از نظر خستگی، اختلال عملکرد جنسی و در نهایت سایر متابولیک های مرتبط با هیپوگنادیسم اشاره می کند. سمیت ها [21-23]. این داده‌ها با مطالعات فاز I/II قبلاً ذکر شده مطابقت دارند و به وضوح نشان می‌دهند که تستوسترون را می‌توان به طور ایمن به بیماران CRPC، با پتانسیل دستیابی به پاسخ بیماری و بهبود مداوم در HRQoL، تجویز کرد.

بازگشت به کارآزمایی PON-PC، پدیده مرتبط دیگری در بیمارانی که ترمیم هورمونی را تجربه می‌کردند مشاهده شد: 4 نفر از افراد مورد مطالعه، که غلظت سرمی تستوسترون آن‌ها پس از ترک آگونیست هورمون آزادکننده هورمون زرد (LHRHa) به سطح نرمال رسید، برای دستیابی به کنترل بیماری با دوام توصیف شدند. از سرگیری ADT به عنوان تنها عامل فعال در خط بعدی درمان [24].

به طور مفصل، از هر چهار بیمار، سه بیمار 50 درصد کاهش PSA را نشان دادند و در یک مورد پاسخ رادیولوژیک گزارش شد. مدت زمان کنترل بیماری برای معرفی مجدد LHRH-A در این سری کوچک به ترتیب 4، 9، 14 و 28 ماه بود. این مشاهدات اصلی، هرچند حکایتی، نشان می‌دهد که بازیابی تستوسترون می‌تواند حساسیت به درمان‌های قبلی هدفمند AR را بازگرداند.

سه مورد از مطالعات غیرتصادفی ذکر شده در مورد نتایج اثربخشی مجدد انزالوتامید و آبیراترون پس از پیشرفت به BAT گزارش کردند و پاسخ PSA را بین 16 تا 88 درصد و PFS بین 4 تا 6 ماه مشاهده کردند [19]. علاوه بر این، در کارآزمایی TRANSFORMER، حدود 40 درصد از بیمارانی که به صورت تصادفی با BAT در مقابل انزالوتامید انتخاب شدند، در زمان پیشرفت به درمان جایگزین رفتند، که امکان مقایسه اکتشافی بین دو توالی مختلف را فراهم کرد.

جالب توجه است، بیمارانی که توالی درمانی BAT و به دنبال آن انزالوتامید را دریافت کردند، PFS تجمعی طولانی‌تری نسبت به توالی مخالف داشتند (28.2 در مقابل 19.6 ماه). فهرست جامعی از داده های منتشر شده که اثربخشی چالش مجدد ADT/NGHA را پس از ترمیم تستوسترون گزارش می کند در جدول 1 نشان داده شده است. مطالعات در حال انجام در حال آزمایش ارتباط بین BAT و شیمی درمانی (کربوپلاتین، NCT03522064)، ایمونوتراپی (nivolumab، NCT035543317)، و (olaparib، NCT03516812).

منطق بیولوژیکی درمان‌های ترکیبی مبتنی بر اذعان است که نوسانات سریع سطح تستوسترون ممکن است باعث شکسته شدن DNA و بی‌ثباتی ژنومی شود، وضعیتی که می‌تواند توسط درمان‌هایی که DNA یا نئوآنتی‌ژن‌ها را هدف قرار می‌دهند مورد بهره‌برداری قرار گیرد [25]. نتایج اولیه کارآزمایی‌های BAT به علاوه نیولوماب/ولاپاریب فاز II اخیراً با نرخ PSA50 دلگرم‌کننده 40 تا 47 درصد در جمعیت‌های مشابه بیماران تحت درمان با CRPC ارائه شده است [26، 27].

قابل توجه، در ترکیب اولاپاریب، پاسخ PSA و همچنین یک پاسخ عینی مستقل از وضعیت جهش ژن ترمیم آسیب DNA بودند، که نشان دهنده فعالیت هم افزایی BAT با مهار PARP است. این داده‌ها باید در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده فاز III با هدف یافتن تنظیمات بهینه (اولین خطوط درمان بعدی)، برنامه زمانی (متناوب در مقابل مداوم)، و داروی همراه احتمالی برای تجویز تستوسترون در بیماران CRPC تأیید شوند.

در نتیجه، شواهد نشان می‌دهد که تستوسترون سرم نقش پیش آگهی مثبتی در CRPC دارد، بنابراین حفظ ADT در بیماران CRPC که همزمان درمان‌های مستقل از AR را دریافت می‌کنند، مشکوک است. در واقع، مشاهده یک چالش مجدد موفقیت آمیز با عوامل هورمونی پس از ترمیم گذرا در سطح تستوسترون ادعا می کند که امکان گسترش اثربخشی درمان های هدفمند AR در محیط CRPC، با پیامدهای مرتبط برای عملکرد بالینی وجود دارد، زیرا این عوامل در حال حاضر در مدیریت زودهنگام بیماری حساس به هورمون

برای دستیابی به بهبودی سریع تستوسترون در بیماران CRPC، قطع ADT به تنهایی کافی نیست و نیاز به جایگزینی هورمونی است. تستوسترون می تواند بر کیفیت زندگی بیمار تأثیر مثبت بگذارد، که یک نقطه پایان بالینی کلیدی در اواخر CRPC است. اینکه مکمل تستوسترون در ارتباط با درمان‌های ضد نئوپلاستیک فعال برای بیماران مبتلا به CRPC باید به طور مداوم برای دستیابی به سطوح تستوسترون پایدار در محدوده طبیعی یا پیروی از برنامه BAT انجام شود، موضوعی برای تحقیقات آینده است.

مکانیسم سیستانچ اثر تستوسترون را افزایش می دهد

مشخص شده است که سیستانچ به روش های مختلفی باعث افزایش سطح تستوسترون می شود. اولاً، حاوی ترکیباتی به نام اکیناکوزید و اکتئوزید است که نشان داده شده است که تولید هورمون لوتئینیزه کننده (LH) در غده هیپوفیز را افزایش می دهد. LH سلول های لیدیگ در بیضه ها را برای تولید تستوسترون تحریک می کند. سیستانچ همچنین حاوی پلی ساکاریدها و گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی است که خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی دارند. این می تواند به کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب در بیضه ها کمک کند، که می تواند تولید تستوسترون را مختل کند. علاوه بر این، سیستانچ بیان ژن های دخیل در سنتز تستوسترون را افزایش می دهد و فعالیت آنزیم هایی که تستوسترون را تجزیه می کنند، کاهش می دهد، مانند {{1} آلفا ردوکتاز. به طور کلی، تصور می‌شود که ترکیبی از این مکانیسم‌ها به اثرات افزایش تستوسترون Cistanche کمک می‌کند.

منابع

1 A. Berruti، A. Dalla Volta، مقاومت به درمان هورمونی در سرطان پروستات. هندب انقضا فارم. 249، 181-194 (2018). https://doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et al. نتایج بالینی درمان‌های سرطان پروستات مقاوم به اخته که به‌عنوان خط سوم یا چهارم به دنبال شکست دوستاکسل و سایر درمان‌های خط دوم اجرا می‌شوند: نتایج یک مطالعه چند مرکزی ایتالیایی. یورو Urol. 68، 147-153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit، J. de Bono، CN Sternberg و همکاران. Cabazitaxel در مقابل Abiraterone یا Enzalutamide در سرطان متاستاتیک پروستات. N. Engl. J. Med 381(26)، 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford، RCN van den Bergh، E. Briers et al. راهنمای EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG در مورد سرطان پروستات. بخش دوم{4}} به روز رسانی: درمان سرطان عود کننده و متاستاتیک پروستات. یورو Urol. S{5}}(20)، 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor، P. Elson، DL Trump، اهمیت ادامه سرکوب بیضه در سرطان پروستات مقاوم به هورمون. جی. کلین. اونکول. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain، M. Wolf، E. Marshall، و همکاران. اثرات ادامه درمان محرومیت از آندروژن و سایر عوامل پیش آگهی بر پاسخ و بقا در آزمایشات شیمی درمانی فاز دوم برای سرطان پروستات مقاوم به هورمون: گزارش گروه انکولوژی جنوب غربی. جی. کلین. اونکول. 12 (9)، 1868-1875 (1994).

7. JL Lee، J. Eun Kim، JH Ahn و همکاران. نقش درمان محرومیت از آندروژن در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته، دریافت کننده شیمی درمانی مبتنی بر دوستاکسل. صبح. جی. کلین. اونکول. 34 (2)، 140-144 (2011).

8. دونگ هون لی، جونگ هو کیم، وون ایک سو و همکاران. نتایج بالینی افزودن مداوم درمان محرومیت از آندروژن در طی شیمی درمانی دوستاکسل برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته. J. Urol. اونکول. 15 (2)، 59-65 (2017)

9. K. Min، JW Chung، YS Ha و همکاران. اثربخشی درمان محرومیت از آندروژن در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک دریافت کننده شیمی درمانی مبتنی بر دوستاکسل. جهان جی. مردان. شفا دادن. 38 (2)، 226-235 (2020)

10. M. Claps، F. Petrelli، O. Caffo، و همکاران. سطح تستوسترون و پیش آگهی سرطان پروستات: مرور سیستماتیک و متاآنالیز کلین ژنیتورین سرطان 16 (3)، 165-175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi، A. Mosca، A. Dalla Volta و همکاران. نگهداری در مقابل قطع درمان محرومیت از آندروژن در طول تجویز مداوم یا متناوب دوستاکسل در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته: یک مطالعه فاز III تصادفی چند مرکزی توسط شبکه انکولوژی Piemonte. یورو J. Cancer 155، 127-135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et al. رابطه بین زمان افزایش تستوسترون و آنتی ژن اختصاصی پروستات در اولین فاصله زمانی بدون درمان محرومیت متناوب آندروژن، برای مقاومت اختگی در مردان مبتلا به سرطان پروستات غیر متاستاتیک پیش آگهی است. کلین ژنیتورین سرطان 13 (1)، 10-16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 003.08.2014

13. E. Giannetta، D. Gianfrilli، F. Barbagallo و همکاران. هیپوگنادیسم تحت بالینی مردانه بهترین. تمرین کنید. Res Clin. اندوکرینول. متاب. 26 (4)، 539-550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona، C. Krausz، هیپوگنادیسم دیررس یک کار چالش برانگیز برای رشته آندرولوژی. Andrology 8(6)، 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld، G. Mskhalaya، M. Zitzmann و همکاران. توصیه هایی در مورد تشخیص، درمان و نظارت بر کمبود تستوسترون در مردان. مرد سالخورده 24 (1)، 119-138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri، E. Giannetta، A. Lenzi و همکاران. درمان تستوسترون برای تقلید از فیزیولوژی هورمون در درمان جایگزینی آندروژن. دیدگاهی در مورد ژل تستوسترون و سایر آماده سازی ها در دسترس است. نظر کارشناس Biol. آنجا 7 (7)، 1093-1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs، JM D'Antonio، S. Chen و همکاران. خودتنظیمی تطبیقی ​​گیرنده های آندروژن، منطق تغییر پارادایم را برای درمان آندروژن دوقطبی (BAT) برای انسان های مقاوم به اخته فراهم می کند. سرطان پروستات Prostate 72(14)، 1491-1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade، JT Isaacs، درمان با آندروژن دوقطبی: منطقی برای چرخه سریع آندروژن / فرسایش فوق فیزیولوژیک در مردان با مقاوم به اخته. سرطان پروستات پروستات 70(14)، 1600-1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong، S. Qiu، X. Yi و همکاران. اثربخشی و ایمنی درمان با آندروژن دوقطبی در mCRPC پس از پیشرفت در آبیراترون یا انزالوتامید: یک بررسی سیستماتیک. Urol. اونکول. 40 (1)، 4.e19-4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade، H. Wang، N. Agarwal، و همکاران. TRANSFORMER: یک مطالعه تصادفی فاز دوم که به مقایسه آندروژن درمانی دوقطبی با انزالوتامید در مردان بدون علامت مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته پرداخته است. جی. کلین. اونکول. 39 (12)، 1371-1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori، E. Giannetta، EA Greco و همکاران. اثرات تستوسترون بر ترکیب بدن، متابولیسم استخوان، و پروفایل لیپید سرم در مردان میانسال: یک متاآنالیز. کلین اندوکرینول. (Oxf.) 63 (3)، 280-293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.{10}}.2005.02339.x

22. AM Isidori، E. Giannetta، D. Gianfrilli و همکاران. اثرات تستوسترون بر عملکرد جنسی در مردان: نتایج یک متاآنالیز. کلین

اندوکرینول. (Oxf.) 63 (4)، 381-394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori، E. Giannetta، C. Pozza و همکاران. آندروژن ها، بیماری های قلبی عروقی و پوکی استخوان. J. اندوکرینول. Invest 28(10 Suppl), 73-79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. قطع محرومیت از دوستاکسل به همراه آندروژن ممکن است حساسیت به درمان آنالوگ هورمون آزادکننده هورمون زرد را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته بازگرداند. غدد درون ریز 54 (3)، 830-833 (2016). https://doi.org/10.1007/s{16}}z

25. JT Isaacs، WN Brennen، SR Denmeade، منطق درمان آندروژن دوقطبی (BAT) برای سرطان متاستاتیک پروستات. سیکل سلولی 16(18)، 1639-1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski، M. Taplin، R. Aggarwal، و همکاران. COMBATCRPC: تجویز همزمان آندروژن درمانی دوقطبی (BAT) و نیولوماب در مردان مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک. پوستر ارائه شده در نشست سالانه مجازی انجمن سرطان بالینی آمریکا 2021، 4 تا 8 ژوئن 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. آندروژن درمانی دوقطبی (BAT) به همراه اولاپاریب در مردان مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک (mCRPC). پوستر ارائه شده در نشست سالانه انجمن اروپایی آنکولوژی پزشکی 2021، پاریس، 16 تا 21 سپتامبر 2021