اسفنج های دریایی نشان دهنده گروهی از بی مهرگان دریایی هستند

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

خلاصه:در دهه‌های گذشته، محیط‌زیست دریایی به‌عنوان مخزن عظیمی از ترکیبات فعال زیستی جدید کشف شد که برای درمان‌های دارویی و بهبود سلامت و رفاه انسان مفید است. در میان چندین موجود دریایی که پتانسیل بیوتکنولوژیکی را نشان می‌دهند، اسفنج‌ها به عنوان یکی از جالب‌ترین شاخه‌ها با توجه به ادبیات گسترده‌ای که هر سال مولکول‌های جدید را توصیف می‌کنند، افزایش یافت. جای تعجب نیست که اولین داروهای دریایی که برای مقاصد پزشکی استفاده می شود از یک اسفنج دریایی جدا شده و اکنون به عنوان عوامل ضد سرطان و ضد ویروسی استفاده می شود. در بیشتر موارد، شواهد تجربی گزارش کردند که اغلب جوامع مرتبط و/یا همزیست این ترکیبات زیست فعال را برای منافع متقابل تولید می‌کنند. امروزه درمان های زیبایی با بهره گیری از خواص مفید ترکیبات جدید دریایی فرموله می شوند. در واقع، چندین فعالیت بیولوژیکی مناسب برای درمان‌های آرایشی ثبت شد، مانند فعالیت‌های آنتی اکسیدانی، ضد پیری، سفید کردن پوست و امولسیون‌کننده‌ها و غیره. در اینجا، ما چندین مشارکت علمی را جمع‌آوری و مورد بحث قرار دادیم که پتانسیل زیبایی همزیست‌های اسفنج دریایی را گزارش می‌کردند، که منحصراً توسط قارچ‌ها و باکتری‌ها نشان داده می‌شد. ترکیبات زیست فعال که به طور خاص به عنوان محصولات متابولیسم اسفنج نشان داده شده اند نیز گنجانده شده اند. با این حال، منشأ متابولیت‌های اسفنجی مشکوک است و نقش بیوتای مرتبط را نمی‌توان نادیده گرفت، با توجه به اینکه جداسازی همزیست‌ها به دلیل ویژگی‌های غیرقابل کشت آن‌ها چالش سختی را نشان می‌دهد.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

کلید واژه ها:اسفنج ها؛ باکتری؛ قارچ؛ آنتی اکسیدان، ضد پیری سفید شدن پوست؛ ضد میکروبی؛ محافظت از عکس

1. مقدمه

اسفنج های دریایی نشان دهنده یک دسته جذاب از بی مهرگان دریایی هستند که میزبان جامعه وسیعی از همزیستی همراه با تولید عظیم متابولیت های ثانویه [1-7] هستند. بیوتای مرتبط با اسفنج ممکن است گروه وسیعی از دودمان فیلوژنتیکی، از جمله باستان‌ها، باکتری‌ها و قارچ‌ها را گرد هم آورد [8،9]. روابط بین اسفنج‌ها و همزیستی‌های متقابل آنها پیچیده است و تولید متابولیت‌های ثانویه فعال زیستی ممکن است نقش دفاعی احتمالی داشته باشد یا در رقابت برای فضا در زیستگاه‌های اعماق دریا نقش داشته باشد[10،11]. به طور کلی، همزیست‌های اسفنجی مسئول متابولیسم و ​​رشد میزبان، دفاع شیمیایی و سازگاری با عوامل استرس‌زای زیستی و غیرزیستی شناخته شدند[2،{7}}].

کشف متابولیت‌های زیست فعال دریایی به‌عنوان داروهای بالقوه برای صنایع دارویی، تغذیه‌ای و آرایشی باعث انجام چندین پروژه تحقیقاتی با تکیه بر شناسایی بخش‌های شیمیایی جدید با عملکردهای بیولوژیکی نوآورانه شد[15].سیستانچ چیستاخیراً حوزه آرایشی و بهداشتی به سرعت در حال رشد بوده است، زیرا مصرف کنندگان توجه بیشتری به کرم ها و لوسیون های حاوی ترکیبات طبیعی با خواص دارویی کرده اند [16]. محصولات آرایشی و بهداشتی محصولات موضعی حاوی برخی از مواد فعال زیستی هستند که با تقویت عملکرد مرتبط با سلامت پوست، مزایای مشابه دارو را تقلید می کنند [16،17]. در مقیاس جهانی، صنعت آرایشی و بهداشتی به تدریج به سمت ترکیبات طبیعی به دلیل خواص زیست سازگار، ایمن و سازگار با محیط زیست تغییر می‌کند [18]. موفقیت تولیدات آرایشی و بهداشتی در درجه اول به ایمنی بستگی دارد. کم هزینه؛ و توانایی حفظ ماده فعال، ارائه آن به شکل فعال بیولوژیکی و اعمال یک اثر بیولوژیکی از طریق مکانیسم های شناخته شده [19]. برای غلبه بر این مسائل اخیر، به ویژه مربوط به خواص شیمیایی نامناسب، برخی از روش‌های کپسوله‌سازی و فرمول‌سازی نانو برای بهبود بسیار زیاد انتقال و اثربخشی دارو توسعه داده شد [{10}}].

با وجود بازیابی تاریخی مواد آرایشی از گیاهان زمینی[26-28]، در دهه‌های گذشته، چندین مورد از آنها در محیط‌های دریایی کشف شد. در واقع، اقیانوس منبع غنی از مواد فعال زیستی مانند ویتامین ها، مواد معدنی، اسیدهای آمینه، پروتئین ها، لیپیدها، پلی ساکاریدها، ترپنوئیدها، پلی فنول ها، رنگدانه ها و آنزیم ها است که کاربردهای متعددی در زمینه آرایشی پیدا می کنند [29]. محصولات آرایشی دریایی طیف گسترده ای از فعالیت های مفید مانند آنتی اکسیدان ها، ضد اشعه ماوراء بنفش، ضد پیری، ضد تیروزیناز (سفیدکننده پوست)، ضد میکروبی، ترمیم زخم و خواص امولسیون کننده را نشان دادند (شکل 1)[{8} }].

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

اخیراً توجه زیادی به آنتی اکسیدان های دریایی از جمله سیکلوسپورین و اسیدهای آمینه شبه مایکوسپورین (MAAs)، کاروتنوئیدها و سایر ترکیباتی که نقش های متعددی را در زمینه آرایشی نشان می دهند، شده است [4،45]. برخی از نمونه‌ها رنگدانه‌ها (مانند کاروتنوئیدها) هستند که در محیط‌های دریایی بسیار فراوان هستند زیرا توسط همه موجودات اتوتروف (مانند باکتری‌ها، باستان‌ها، جلبک‌ها و قارچ‌ها) تولید می‌شوند. کاروتنوئیدها شامل کاروتن ها (به عنوان مثال، لیکوپن و -و-کاروتن) و گزانتوفیل ها (به عنوان مثال، آستاگزانتین، فوکوگزانتین، و لوتئین) هستند که فعالیت های آنتی اکسیدانی را نشان می دهند [46] از پوست در برابر گونه های اکسیژن فعال (ROS) که به طور معمول در داخل بدن آزاد می شوند، محافظت می کنند. سلول ها پس از اکسیداسیون طبیعی ناشی از اشعه UV و پیری پوست [42]. از آنجایی که ترکیبات مصنوعیممکن است اثرات سمی بر سلامت و تندرستی انسان بگذارد [47]، آنتی اکسیدان های طبیعی برای استفاده بالقوه آنها در لوازم آرایشی مورد بررسی قرار گرفتند [49]. عوامل ضد میکروبی و ضد رسوب که در برابر پاتوژن های مرتبط با بیماری های پوستی محافظت می کنند، مانند استافیلوکوکوس اپیدرمیس، استافیلوکوکوس اورئوس، سودوموناس آئروژینوس و کاندیدا آلبیکنس نیز از منابع مختلف توصیف شده و ابزار مفیدی برای فرمولاسیون محصولات آرایشی و بهداشتی و پوست در نظر گرفته شده است. درمان ها [39،{7}}].ضد پیری سیستانچعلاوه بر این، ترکیبات زیست فعال با فعالیت ضد تیروزیناز کاربردهای متعددی در صنعت آرایشی پیدا کردند، زیرا تیروزیناز یک آنزیم کلیدی درگیر در بیوسنتز ملانین است و بلوک فعالیت آنزیمی آن ممکن است برای درمان‌های سفیدکننده پوست مورد استفاده قرار گیرد، که کاربرد آن در برخی از افراد بسیار محبوب است. کشورها [55]. سورفکتانت ها و امولسیفایرها، با هر دو گروه آبدوست و آبگریز، می توانند در زمینه آرایشی نیز استفاده شوند [56،57]. چندین کمپلکس پروتئین-پلی ساکارید، گلیکولیپیدها و لیپوپپتیدهای جدا شده از میکروارگانیسم های دریایی برای تولید بیوسورفکتانت ها و امولسیفایرها مورد مطالعه قرار گرفتند [58]. به عنوان مثال، کیتوزان، به دلیل ظرفیت بالای اتصال به آب، به عنوان یک مرطوب کننده پوست و عامل تحویل در محصولات آرایشی و بهداشتی محصولات ضد پیری پیشنهاد شد [59].

تولیدکنندگان شناخته شده مواد آرایشی دریایی سیانوباکترها، همراه با جلبک های میکرو و ماکرو [24،{3}}]، با چندین ترکیب تحت آزمایشات بالینی یا قبلاً برای بازار تأیید شده اند [64،65]. همانطور که قبلا ذکر شد، میکروبیوتای مرتبط با اسفنج تعداد زیادی از ترکیبات فعال زیستی با خواص مفید برای سلامت انسان تولید می کند [6]. علیرغم ارتباط بیوتکنولوژیکی زیاد، تاکنون، تنها چند مطالعه کاربردهای بالقوه متابولیت‌های همزیست اسفنجی را در زمینه آرایشی با تمرکز بر گونه‌های خاص اسفنجی [66] یا گروه‌بندی چندین گونه از موجودات دریایی [29] بررسی کرده‌اند.

در بررسی حاضر، مجموعه‌ای از ادبیات علمی در مورد ترکیبات مرتبط با همزیست اسفنجی را تجزیه و تحلیل کردیم که فعالیت‌های بیولوژیکی جالبی را در زمینه آرایشی نشان می‌دهد. به ویژه، ما بر روی باکتری‌ها و قارچ‌ها تمرکز کردیم که در جوامع مرتبط با اسفنج بسیار فراوان هستند. علاوه بر این، ما متابولیت‌های اسفنجی را نیز در نظر گرفتیم که فعالیت‌های بیولوژیکی آنها برای فرمول‌های آرایشی بسیار مناسب بود.

2. Symbionts اسفنجی در زمینه آرایشی و بهداشتی

2.1. باکتری ها

انواع ترکیبات زیست فعال توصیف شده از باکتری های دریایی مانند پلی کتیدها، آلکالوئیدها، پپتیدها، پروتئین ها، لیپیدها، سیکلوسپورین و MAAs، گلیکوزیدها، ایزوپرنوئیدها و هیبریدها، فعالیت های شگفت انگیزی مانند محافظت از عکس، ضد پیری، ضد میکروبی، ضد پیری را نشان می دهند. فعالیت های اکسیدان و مرطوب کننده [58،67]. قابلیت جالب تولید برخی از ترکیبات جاذب UV، از جمله سیتونمین ها (به طور انحصاری سیانوباکتر ریا)، مایکوسپورین ها، کاروتنوئیدها و ملانین، از طریق مکانیسم های تکاملی ممکن تکامل یافته برای محافظت از اسفنج ها در برابر اثرات مضر اشعه UV توضیح داده شد [68،69].

همانطور که در بخش مقدمه گزارش شد، کاروتنوئیدها، مانند -کاروتن و لیکوپن، یک فعالیت محافظت کننده از نور از خود نشان دادند، بنابراین کاربردهای متعددی در زمینه‌های آرایشی نشان دادند[70]. دارماراج و همکارانش [71] عصاره کاروتنوئیدی یک سویه استرپتومایسس (AQBWWS1) مرتبط با اسفنج Callyspongia diffusa جمع آوری شده از ساحل غربی کرالا (هند) را بررسی کردند. مشخصات شیمیایی آن وجود لیکوپن را نشان داد که به عنوان یک ماده بالقوه برای تهیه محصولات آرایشی پیشنهاد شده است[71].

یک اسید دیاپلیکوپندیوئیک جدید زایلوسیل استر A، استخراج شده از باکتری مشتق شده از اسفنج دریایی Rubritalea squalenifaciens sp. نوامبر، یک فعالیت آنتی اکسیدانی قوی در یک مدل سرکوب O2 با نیمی از حداکثر غلظت مهاری (IC50) 4.1 ug/mL 【72】 نشان داد.سیستانچ سودآلکالوئید دیازپینومایسین نیز از سویه Mi-cromonospora sp جدا شد. RV115 مربوط به اسفنج Aplysina aerophoba است که از دریای مدیترانه جمع آوری شده است. این مولکول توانست از کلیه انسان (HK-2) و رده های سلولی پرومیلوسیتیک انسانی (HL-60) در برابر سمیت و آسیب ژنومی ناشی از H2O2 محافظت کند[73]. متابولیت های جدا شده از Virgibacillus sp. مرتبط با اسفنج C. diffusa (خلیج مانار) 1،{8}}دی فنیل-2-پیکریل هیدرازیل (DPH) فعالیت مهار رادیکال با ICso 857.49 میکروگرم در میلی لیتر را نشان داد. علاوه بر این، یک فعالیت مهار رادیکال آزاد هیدروکسیل و سوپراکسید (به ترتیب ICso =471.07 میکروگرم در میلی‌لیتر و 1353.28 میکروگرم در میلی‌لیتر) شناسایی شد که احتمالاً با حضور ترکیبات زیست فعال مانند آلکالوئیدها، ترپنوئیدها و احیاکننده‌ها مرتبط است. قندها و آنتراکینون ها، که توسط تجزیه و تحلیل های شیمیایی شناسایی می شوند[74]. در کارهای مشابه، دو سویه از Vibrio (P1Ma8 و P1Ma5) و چندین Bacillus sp. جدا شده از اسفنج‌های Phorbas tenacious و Tedania anhelans، به ترتیب، افزایش فعالیت مهار رادیکال‌های آزاد را با سنجش DPPH نشان دادند [75،76]. خواص آنتی اکسیدانی یک ترکیب فعال زیستی (پیرولو[1،{26}}آلپیرازین{27}}،4-دیون، هگزا هیدرو-C-HnoN2O2) استخراج شده از یک باسیلوس اسفنجی مشتق شده از اسفنج. (مجمع الجزایر لاکشادویپ در هند) نیز با استفاده از روش DPPH، فعالیت مهاری اکسید نیتریک (NO) و پراکسید هیدروژن (H2O2) و قدرت کاهش کل مورد مطالعه قرار گرفت. ترکیب فعال قادر به مهار H2O2 به روشی وابسته به دوز بود. علاوه بر این، ICso برای مهار NO و DPPH به ترتیب 41.70 میکروگرم در میلی‌لیتر و 15.025 میکروگرم در میلی‌لیتر، 【77】 بود.

غربالگری زیست فعالی صد زیست باکتری جدا شده از چند اسفنج هندی منجر به جداسازی سویه GUVFCFM{{0}} شد که با نام Chromohalobacter israe-lensis شناسایی شد. به طور خاص، عصاره متانولی درصد قابل توجهی از DPPH (67.83 درصد) و سوپراکسید (65.87 درصد) فعالیت های مهار را نشان داد[78]. آزمایش‌های DPPH و کمی‌سازی محتوای فنلی کل (TPC) نیز برای ارزیابی فعالیت آنتی‌اکسیدانی سودوموناس sp. عصاره مربوط به اسفنج دریایی Hyrtios aff. نعوظ از دریای سرخ به طور خاص، سنجش DPPH 100 درصد مهار را در تمام مقادیر آزمایش شده (50، 25، 12.5 و 6.25 میلی گرم) نشان داد. pigmentifera، Sigmadocia pumila، Fasciospongia cavernosa، Spon-gia Officinalis و C. diffusa) جمع‌آوری‌شده از خلیج Mannar در اقیانوس هند ملانین غیر سیتوتوکسیک با فعالیت‌های آنتی اکسیدانی و محافظت از نور تولید کردند. از میان سویه‌های باکتریایی که تولید ملانین بالایی داشتند، Vibrio alginolyticus جدا شده از Hali clona pigmentifera، Sigmadocia pumila و S. officinalis، سلول‌های فیبروبلاست موش (L929) را از استرس اکسیژن فعال درون سلولی ناشی از UV محافظت کرد (IC{0}. / میلی لیتر) و هیچ سمیت سلولی روی سلول های L929 و میگوهای آب نمک اعمال نکرد [80]. سویه های مشتق شده از اسفنج بازیابی شده از آب های اندونزی، HAL-08، HAL-13 و HAL{30}} (Haliclona sp.) و همچنین PTR-21 (Petrosia sp.)، با استفاده از روش‌های DPPH و ABTS (2،2'-azinobis3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonate) ارزیابی شد. در بین جدایه های آزمایش شده، بیشترین فعالیت آنتی اکسیدانی توسط عصاره خام HAL{38}} با مقادیر ICso 17.10 و 59.39 ug/mL به ترتیب برای رادیکال های DPPH و ABTS نشان داده شد. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که PTR{43}} قوی‌ترین عامل ضد پیری است که روی زنده‌مانی Schizosaccharomyces pombe آزمایش شده است [81]. فعالیت آنتی اکسیدانی باکتری های PTR-08، PTR-40، PTR-41، و PTR-47 که به عنوان Pseudomonas sp شناسایی شده بودند نیز مورد ارزیابی قرار گرفت. عصاره PTR بالاترین خواص آنتی اکسیدانی را با مقادیر ICsn 9.25 و 235.53 ug/mL برای رادیکال‌های DPPH و ABTS نشان داد. جالب توجه است که PTR{57}} طول عمر مخمر Schizosaccharomyces pombe را تعدیل می کند که مکانیسم های دفاعی آنتی اکسیدانی مرتبط با استرس اکسیداتیو درون سلولی را ارتقا می بخشد[82]. همان نویسندگان عصاره یک باکتری اندونزیایی دیگر (Pseudoalteromonas flavipulchra، به نام STILL{60}}) مرتبط با اسفنج Stylotella sp را بررسی کردند.عصاره سیستانچ ضد تشعشعSTILL{0}}، که فعالیت تخریبی DPPH و ABTS بالایی با مقادیر ICso 7.80 ug/mL (DPPH) و 31.50 ug/mL (ABTS) نشان داد[83].

برخی از کارها، همراه با قابلیت های آنتی اکسیدانی، فعالیت بازدارندگی رشد پاتوژن های خاصی را که معمولاً در عفونت های پوستی دخیل هستند، ارزیابی کردند. به عنوان مثال، یک کینولون کلردار، Ageloline A، جدا شده از Streptomyces sp. SBT345، یک همزیست باکتریایی اسفنج مدیترانه ای Agelas oroides، به دلیل خواص اسفنجی رادیکال و ضد میکروبی آن مورد بررسی قرار گرفت. این ترکیب پتانسیل آنتی اکسیدانی روی یک رده سلولی لوسمی انسانی (HL-60) نشان داد و بیشتر توانست استرس اکسیداتیو و آسیب ژنومی ناشی از 4-نیتروکینولین-1-اکسید (NQO) را کاهش دهد. علاوه بر این، Ageloline A رشد کلامیدیا تراکوماتیس را به روشی وابسته به دوز با مقدار ICsn 2.14 ug/mL مهار کرد [84]. فعالیت های ضد میکروبی علیه E. coli MTCC{14}}، P. aeruginosa MTCC{15}}، B.subtilis MICC{16}} و S.aureus MICC{17}} نیز از یک GSA10 مشاهده شد. سویه مرتبط با اسفنج Halichondria glabrata (سواحل غربی بمبئی، هند). علاوه بر این، خواص آنتی اکسیدانی با استفاده از مهار DPPH و سنجش پارامتر آنتی اکسیدانی کل رادیکال به دام انداختن (TRAP) شناسایی شد. به طور خاص، از طریق سنجش TRAP، GSA10 به عنوان جاذب کننده پراکسیل عمل کرد و درصد مهار متناسب با غلظت GSA10 بود [85]. در یک کار اخیر، عصاره متانولی خام و فراکسیون سویه Bacillus 2011SOCCUF3 جدا شده از اسفنج S. officinalis (Cortiou و Riou، فرانسه) فعالیت های آنتی اکسیدانی و ضد میکروبی را نشان دادند. به طور خاص، سنجش DPPH یک فعالیت مهاری وابسته به دوز را با درصد مهار 38.{32}}.1 درصد (10-50 mg/ml) نشان داد و روش انتشار در چاه آگار اثر مهاری بالایی را نشان داد. در برابر C.albicans در محدوده غلظت 2.5-20mg/mL[86].

خواص ضد پیری و سفید کنندگی پوست از عصاره‌های خام همزیست‌های باکتریایی از Scopalina hapalia (سواحل جنوب شرقی مایوت) بر روی چندین هدف از جمله الاستاز، تیروزیناز، کاتالاز، سیرتوئین 1 (Sirt1)، کیناز وابسته به سیکلین مورد ارزیابی قرار گرفت. 7 (CDK7)، فین کیناز، و پروتئازوم[66]. به طور خاص، ایزوله SH-82 (Micromonospora fluostatini) مهار کافی از فعالیت الاستاز را نشان داد، در حالی که SH{10}} با مهار تیروزیناز (58.33 درصد) خواص ضد ملانوژنی قابل توجهی را اعمال کرد. قوی‌ترین فعال‌کننده‌های فعالیت Sirtl توسط عصاره‌های SH{15}} و SH-100 (Bacillus licheniformis) نشان داده شد. علاوه بر این، چهار سویه باسیلوس و سه عصاره Salinispora arenicola به ترتیب فعالیت آنتی اکسیدانی قابل‌توجهی و مهارکننده CDK7 را نشان دادند. نتایج شگفت انگیزی از S گزارش شد.گیاه سیستانچarenicola (SH{0}}EA-SM) و B.licheniformis (SH-04-EA-SM)، فعالیت Fyn را در سه غلظت آزمایش شده مهار می‌کنند (0). 8}}33،{14}}.0033 و 0.00033 ug/mL). در مقابل، عصاره‌های خام SH{10}}، SH{11}}، SH{12}} و SH{ {13}} فعالیت خفیفی را نشان داد که فقط در بالاترین غلظت (0.033 میکروگرم در میلی لیتر) شناسایی شد. در مجموع، نویسندگان این باکتری‌های مشتق از اسفنج را به عنوان منابع مناسبی برای سفید کردن پوست و عوامل ضد پیری جدید پیشنهاد کرده‌اند [66].

همانطور که در بالا ذکر شد (به بخش مقدمه مراجعه کنید)، بیوسورفکتانت های میکروبی خواص مناسبی برای فرمولاسیون های مراقبت از پوست نشان می دهند[57]. به عنوان مثال، داسایان و همکاران [87] ویژگی های مرطوب کننده چندین سویه جدا شده از اسفنج هندی C. diffusa را ارزیابی کردند. به طور خاص، MB-30 (Halomonas sp.) و MB-D9 (Alcaligenes sp.) بالاترین فعالیت امولسیون سازی را پس از 48 ساعت جوجه کشی نشان دادند، در حالی که MB-7 (Bacillus subtilis) و MB{{{ 8}} (Bacillus amyloliquefaciens) ایزوله‌ها پس از 72 ساعت انکوباسیون همان خواص را نشان دادند که نشان می‌دهد ترکیبات فعال زیستی احتمالاً در طول فاز ثابت رشد ترشح می‌شوند [87]. علاوه بر این، در یک کار اخیر، یک سویه باکتریایی (Bacillus niabensis، My{11}}) مرتبط با اسفنج Mycale ramulosa (خلیج کالیفرنیا) فعالیت واضحی را در آزمایش سقوط فروپاشی و خواص امولسیون سازی با پایداری بالا به مدت 24 ساعت نشان داد. ، در مقایسه با شاهد (سدیم دودسیل سولفات، SDS). علاوه بر این، سوپرنات My{13}} یک فعالیت ضد رسوب امیدوارکننده با حداقل غلظت مهاری (MIC) 1-2 درصد (v/v) نشان داد. در برابر Bacillus subtilis، Micrococus sp.، و Sagittula stellata [88].

این مقاله از Mar. Drugs 2021, 19, 444 استخراج شده است. https://doi.org/10.3390/md19080444 https://www.mdpi.com/journal/marinedrugs