اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی مزانشیمی/استرومال قسمت 2

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

4.2.T مقررات سلولی

اگزوزوم های MSC همچنین عملکرد یا فعالیت سلول های T را تعدیل می کنند (جدول 3). اگزوزوم های BM-MSC برای تبدیل Th1 به Th2 و کاهش تمایز Th17 در PBMC ها گزارش شده است [97]. مهمتر از آن، اگزوزوم های BM-MSC باعث افزایش سطح Tregs در PBMC ها شد. این اثرات ممکن است با سرکوب سیتوکین های پیش التهابی مانند TNF- و IL{12}} و افزایش سیتوکین ضد التهابی TGF- [9] واسطه شوند. گزارش دیگری همچنین نشان داد که اگزوزوم های BM-MSC واکنش های ایمنی را در PBMC های بیماران مبتلا به آسم تعدیل می کنند [98]. تکثیر و ظرفیت سرکوب سیستم ایمنی Tregs توسط اگزوزوم‌های BM-MSC از طریق تنظیم دخیل در IL{22}} و TGF- 1 در PBMCs ترویج شد. ترگ‌ها همچنین توسط اگزوزوم‌های مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی تحریک‌شده با TGF-/IFN{25}}99} القا شدند.مزایای سینوموریوممکانیسم پیشنهادی این تنظیم Treg یک سلول ارائه دهنده آنتی ژن (APC) است - اما نه یک مسیر وابسته به سلول CD4 به علاوه T [97]. گزارش قبلی نشان داد که تمایز Tregs توسط APCهای فعال شده انجام می شود، که توسط اگزوزوم های ESC-MSC به روشی وابسته به پاسخ اولیه تمایز میلوئیدی 88 (MYD88) القا می شود [100]. همچنین گزارش شده است که اگزوزوم‌های ASC موش باعث افزایش جمعیت Tregs در سلول‌های تک هسته‌ای طحال موش‌های مبتلا به دیابت نوع 1 خودایمنی ناشی از استرپتوزوتوسین می‌شوند [100]. دگرگونی Tregs همچنین در مدل انسفالومیلیت خودایمنی تجربی موش توسط اگزوزوم های BM-MSC [101] و یک مدل آسیب کبدی موش ناشی از Concanavalin A(Con A) توسط BM-MSC- موش گزارش شده است. اگزوزوم ها [102]. کاهش تکثیر لنفوسیت های T و B فعال شده توسط اگزوزوم های BM-MSC نیز گزارش شده است [103]. قابل توجه، مطالعات دل فتوره و همکاران. و دی تراپانی و همکاران. نشان داده‌اند که EVهای حاصل از BM-MSC تکثیر سلول‌های سلولی را به‌طور غیرمستقیم با القای تمایز Treg سرکوب می‌کنند، بر خلاف سلول‌های بنیادی مزانشیمی که مستقیماً تکثیر سلول‌های T را سرکوب می‌کنند [103،104]. علاوه بر این، UC-MSC-EVهای خالص شده با کروماتوگرافی حذف اندازه فقط یک اثر بازدارنده بر تکثیر سلول های T نشان دادند و پاسخ سیتوکین و پلاریزاسیون مونوسیت را القا نکردند [105]. مطالعات بیشتری برای روشن شدن مکانیسم مولکولی این مقررات توسط اگزوزوم های MSC مورد نیاز است.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

4.3. التهاب در پوست

گزارش شده است که اگزوزوم‌های BM-MSC انسانی پیری و التهاب را در موش کاهش می‌دهند، که ممکن است برای پیشگیری و درمان پیری پوست مفید باشد [107]. اگزوزوم‌های ASC انسانی با کاهش التهاب و آپوپتوز باعث افزایش نئوواسکولاریزاسیون و بقای فلپ پوستی در آسیب IR موش در مدل پیوند فلپ می‌شوند [108]. در این محیط آزمایشی، اگزوزوم‌های ASC مشتق‌شده از ASCهای پیش‌شرطی‌شده H، O، نتایج بهتری در مقایسه با آنهایی که از ASCهای غیرشرطی شده بودند، داشتند. تنظیم التهاب همچنین برای درمان درماتیت آتوپیک (AD)، یک بیماری التهابی پوستی مهم است. نشان داده شده است که اگزوزوم‌های ASC انسانی می‌توانند AD را در دو مدل موش مجزا از طریق کاهش علائم پاتولوژیک و بیان سیتوکین‌های متعدد مانند IL{8}}، IL{9}}، IL{10}}، IL بهبود بخشند. -17، IL-23، IL-31، TNF-، IFNy، و لنفوپویتین استرومایی تیموس (TSLP)[20,109]. سایتوکاین‌های Th2، مانند IL{18}}، IL{19}}، I{20}} و IL{21}} که عمدتاً توسط سلول‌های Th2 فعال تولید می‌شوند، عوامل مهمی در ایجاد آلرژی هستند. التهاب در پوست [158,159].سنبل صحرابه طور قابل‌توجهی، سایتوکاین‌های Th2 شامل IL-4، IL-13، و I-31 اهداف درمانی برای AD[160] هستند. علاوه بر این، اگزوزوم‌های ASC همچنین نفوذ سلول‌های اپیدرمی دندریتیک التهابی (IDECs، CD{6}} پلاس، و CD206 plus) را کاهش دادند که منجر به آزادسازی سایتوکاین‌های پیش‌التهابی در پوست ضایعاتی AD شد[20]. روی هم رفته، اگزوزوم‌های MSC با ترویج پلاریزاسیون ماکروفاژ M2 با خواص ضد التهابی و کاهش سلول‌های آزادکننده سیتوکین‌های پیش التهابی مانند ماکروفاژهای M1 و IDEC، بازیگران کلیدی در بازسازی پوست هستند.

4.4. تعدیل ایمنی در سایر بیماری های التهابی

تعدیل ایمنی توسط اگزوزوم های MSC نیز در مدل های مختلف بیماری التهابی گزارش شده است. مثال‌ها به شرح زیر است: (1) اگزوزوم‌های BM-MSC موش با ملاتونین با کاهش استرس اکسیداتیو و آپوپتوز، افزایش پروتئین‌های آنتی‌اکسیدانی و ضد آپوپتوز، و افزایش رگ‌زایی آسیب کلیوی را در مدل آسیب کلیوی IR موش کاهش داد. 110]. علاوه بر این، اگزوزوم‌های BM-MSC موش آسیب کلیوی را به روشی وابسته به CCR کاهش می‌دهند [111]. همچنین گزارش شده است که اگزوزوم‌های UC-MSC انسانی آسیب حاد کلیوی (AKI) ناشی از سیس پلاتین را به روشی وابسته به اتوفاژی در موش‌ها کاهش می‌دهند [112]؛ (2) اگزوزوم‌های UC-MSC انسانی یووئیت خودایمنی تجربی را در موش‌ها کاهش می‌دهند. 113]؛ (3) اگزوزوم‌های MSC مشتق از جفت انسانی (PL-MSC) فیبروز بافتی و التهاب را در مدل دیستروفی عضلانی دوشن موش (DMD) تا حدودی از طریق تحویل miR کاهش دادند-29c[114]. (4) اگزوزوم های UC-MSC انسانی با کاهش التهاب ریوی و نشت آلوئولی-مویرگی به طور بالقوه از طریق تحویل TSG [115] یا ماکروفاژ، آسیب شناسی ریه، قلب و مغز در موش های نوزاد مبتلا به BPD را بهبود بخشید. قطبش M2 [86]؛ (5) تحویل هدفمند اگزوزوم های BM-MSC موش توسط پپتید گلیکوپروتئین ویروسی هاری (RVG) عملکرد شناختی موش های تراریخته APP/PS1 را با کاهش رسوب پلاک، سطح A، بهبود بخشید. فعال سازی آستروسیت ها و بیان سایتوکین های پیش التهابی TNF-، IL- و IL{41}}، در حالی که L سطوح IL{42}}، IL4، و IL-13 [116]؛ (6) BM-MSC-EVهای انسانی با کاهش سرکوب سیستم ایمنی پس از ایسکمیک، اختلالات عصبی و محافظت عصبی طولانی مدت را در موش‌های استوک بهبود بخشیدند. و لنفوپنی، و همچنین تحریک نوروژنز و آنژیوژنز [117]؛ و (7) اگزوزوم های BM-MSC موش آستانه محرک های حرارتی و مکانیکی را در مدل نوروپاتی محیطی دیابتی موش با تنظیم عوامل متعدد دخیل در پلاریزاسیون ماکروفاژها کاهش دادند. تحویل miRNA هایی که مسیر سیگنالینگ TLR4/NF-kB را هدف قرار می دهند [118].روش استخراج فلاونوئید pdfسایر بیماری های التهابی، که می توانند توسط MSC-exosomes یا MSC-EVs تعدیل شوند، عبارتند از OA [119,120]، دژنراسیون دیسک بین مهره ای (IVDD) [123]، آسیب نخاع [124-126]، انفارکتوس میوکارد [127،128]، آسیب حاد ریه (ALI)[129-131]، فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (IPF)[132]، آسیب IR کبدی [133]، فیبروز کبد [134]، نارسایی حاد کبد [135]، IBD [92،136]، نکروزان انتروکولیت [137]، آنوریسم آئورت شکمی [1391. صدمات مغزی [{17}}l، تنگی مجرای ادرار [144l، وضعیت صرع (SE) [145،146]، آسیب شبکیه [147،148]، سپسیس [150-vers]، و پیوند -بیماری میزبان (GvHD)[150]. تعدیل ایمنی MSC-exosomes در اولین کاربرد بالینی آنها در یک محیط آلوژنیک برای بیمار مبتلا به GvHD مقاوم به استروئید برجسته شد [151]. در این مطالعه، اگزوزوم های MSC وضعیت سلول های ایمنی بیمار را تعدیل کردند. تمایز Tregs توسط فعال سازی APC با واسطه اگزوزوم MSC ممکن است به سرکوب GvHD کمک کند [99].

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

به طور خلاصه، MSC-exosomes یا MSC-EVs با القای پلاریزاسیون و تمایز ماکروفاژهای M2 و Tregs، پاسخ های التهابی را در محیط های مختلف بیماری سرکوب می کنند. اگرچه ترکیبات محموله دقیق و MOA اگزوزوم ها نیاز به مطالعه بیشتر دارند، شواهد در حال افزایش نشان می دهد که اگزوزوم های MSC دارای خواص ضد التهابی و تعدیل کننده ایمنی مشابه با سلول های بنیادی مزانشیمی هستند که می تواند برای درمان بیماری های التهابی و خودایمنی و همچنین برای پوست مفید باشد. بازسازی با این حال، اگزوزوم‌های MSC ممکن است دارای مکانیسم‌های تعدیل‌کننده ایمنی متمایز از مکانیسم‌های MSC باشند، که برای تسهیل کاربرد در محیط‌های بالینی باید بیشتر توضیح داده شود.

5. اثرات ضد پیری MSC-Exosomes

پیری، که به عنوان زوال برگشت ناپذیر فرآیندهای فیزیولوژیکی موجودات در طول زمان تعریف می‌شود، با 9 علامت مشخص می‌شود: پیری سلولی، اختلال عملکرد میتوکندری، حس غیرقابل تنظیم مواد مغذی، تغییرات اپی ژنتیکی، ساییدگی تلومر، بی‌ثباتی ژنومی، ارتباطات بین سلولی تغییر یافته [6،11، 6 و 6،11. ]. در این میان، پیری سلولی اخیراً به عنوان یکی از عوامل کلیدی در فرآیند پیچیده پیری مورد توجه قرار گرفته است زیرا با سایر علائم مشخصه مرتبط است [163]. سلول های پیر با افزایش سن در بافت مهره داران انباشته می شوند.فلاونوئیدهاجالب توجه است که حذف سلول های پیر در حیوانات منجر به تاخیر در شروع بیماری های مرتبط با سن می شود [164-168]. پیری با توقف چرخه سلولی پایدار در فاز Gl و یک پاسخ التهابی به نام فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) مشخص می‌شود که ریزمحیط اطراف سلول‌های پیر را اصلاح می‌کند [161]. پیری توسط استرس های درون سلولی و خارج سلولی، از جمله استرس همانندسازی، آسیب DNA، فعال شدن انکوژن، آسیب یا کوتاه شدن تلومر، التهاب، اختلال عملکرد میتوکندری، استرس اکسیداتیو و توهین های دارویی، برای از بین بردن سلول های آسیب دیده و جلوگیری از تبدیل سلول های بدخیم بالقوه القا می شود [161,169] . اجزای SASP شامل فاکتورهای رشد، سیتوکین های پیش التهابی، کموکاین ها و آنزیم های بازسازی ماتریکس خارج سلولی [170-172] است. SASP به التهاب کمک می کند، اصطلاحی که توسط فرانچسکی و همکاران ابداع شده است. در سال 2000، که التهاب درجه پایین، کنترل شده، بدون علامت، مزمن و سیستمیک مرتبط با فرآیندهای پیری را توصیف می کند [173]. در واقع، بسیاری از شواهد نشان می‌دهند که التهاب ممکن است در نهایت منجر به بیماری‌های مرتبط با افزایش سن شود [174-176]. بنابراین، مداخلاتی که فرآیندهای SASP و التهاب را سرکوب می‌کنند، ممکن است پتانسیل کاهش بیماری‌های مزمن مختلف را داشته باشند [177]. علاوه بر این، سلول‌های پیر بیان گالاکتوزیداز مرتبط با پیری (SA{17}}gal)، افزایش mRNA ها/پروتئین‌ها از جمله p53، p21، p16 و -H2AX و کاهش تکثیر سلولی 【161】 را نشان می‌دهند.

5.1. خودروهای برقی در سنسنس

EV ها یا اگزوزوم ها هم در انتقال فنوتیپ پیری و هم در کاهش یا حتی جوان سازی سلول های پیری، بسته به سلول های منشا آنها، نقش دارند. مطالعات نشان می دهد که EVs یا اگزوزوم ها به عنوان اجزای جدید SASP و نشانگرهای بیماری مرتبط با سن [169-171] عمل می کنند. گزارش شده است که تغییرات مرتبط با سن در EVs یا اگزوزوم‌ها منجر به موارد زیر می‌شود: (1) افزایش تعداد EVs یا اگزوزوم‌های آزاد شده در طول پیری فیبروبلاست، سلول‌های اپیتلیال و سلول‌های سرطانی [178,179]؛ (2) کاهش در سطوح EVهای در گردش با افزایش سن، حداقل از 30 تا 60 سالگی در انسان، و همچنین در موش و موش [180-182]. و (3) تغییرات EV یا ترکیب اگزوزوم (miRNA ها، پروتئین ها یا لیپیدها) مرتبط با پیری یا پیری [171،{12}}]. در واقع، EVs یا اگزوزوم‌ها واسطه‌ی پیری پاراکرین هستند، که پیری را از سلول‌های پیر یا بیمار به سلول‌های طبیعی، در شرایط عادی و بیماری، انتقال می‌دهند [169،{14}}]. این پیری پاراکرین با جذب اگزوزوم ها توسط سلول های هدف همبستگی مثبت دارد و با مهار تولید اگزوزوم از آن جلوگیری می شود [169].

همچنین گزارش شده است که RNA های طولانی غیر کدکننده (ncRNA) در اگزوزوم های سلول های پیر غنی شده اند و شواهد انباشته نشان می دهد که این RNA ها ممکن است در پیشرفت بیماری های مرتبط با افزایش سن مانند تصلب شرایین، دیابت نوع 2، پوکی استخوان، OA، روماتوئید نقش داشته باشند. آرتریت، بیماری پارکینسون و ام اس [196]. همچنین گزارش شده است که RNA های طولانی غیر کدکننده (ncRNAs) در اگزوزوم های سلول های پیر غنی شده اند و شواهد انباشته نشان می دهد که این RNA ها ممکن است در پیشرفت بیماری های مرتبط با افزایش سن مانند تصلب شرایین، دیابت نوع 2، پوکی استخوان، OA، آرتریت روماتوئید، بیماری پارکینسون و مولتیپل اسکلروزیس. به عنوان مثال، در آترواسکلروز، مونوسیت هایی که در معرض لیپوپروتئین با چگالی کم اکسید شده (oxLDL) قرار می گیرند، باعث پیشرفت بیماری می شوند. مطالعه ای توسط چن و همکاران. نشان داده است که THP-1، یک رده سلولی مونوسیتی، تحت درمان با oxLDL، تنظیم مثبت lncRNA اگزوزومی GAS5 را نشان می‌دهد و این اگزوزوم‌ها باعث آپوپتوز سلول‌های اندوتلیال می‌شوند [197]. نقش lncRNA اگزوزومی نیز توسط Ruan و همکاران برجسته شد. در این مطالعه مشخص شد که محتوای lncRNA-p3134 اگزوزومی در بیماران دیابتی بیشتر از افراد غیر دیابتی بود [198]. سلول های پیر نیز با انتقال محموله های پروتئینی تأثیراتی را اعمال می کنند. به عنوان مثال، اگزوزوم‌های سلول‌های میلوم چندگانه کهنسال ناشی از دارو، با انتقال IL{14}}RA و IL{15}} [199] باعث فعال شدن و تکثیر سلول‌های NK می‌شوند. در مجموع، EV های سلول های پیر ممکن است به عنوان نشانگر بیماری عمل کنند.

5.2. اثرات ضد پیری

مبهم بوده است که واسطه‌های در گردش مسئول جوان‌سازی بافت‌های متعدد ارگانیسم‌های قدیمی با پارابیوز ارگانیسم‌های جوان هستند[200]. اخیراً نشان داده شده است که وسایل نقلیه الکتریکی پلاسمایی موش‌های جوان با به تاخیر انداختن پیری از طریق اگزوزومی نیکوتین آمید فسفوریبوزیل ترانسفراز (en amp) طول عمر موش‌های پیر را افزایش می‌دهند[201]. مطالعه دیگری همچنین گزارش داد که اگزوزوم‌های موش‌های جوان می‌توانند miR-126b-5 را به بافت موش‌های پیر منتقل کنند و بیان مولکول‌های مرتبط با پیری مانند p16، mTOR، IGF را معکوس کنند. }}R و ژن‌های مرتبط با تلومراز از جمله Men1، Mre11a، Tep1، Terf2، Tert و Tnks، در موش‌های مسن [202]. گزارش دیگری نشان داد که EVهای مشتق شده از سرم موش‌های جوان، التهاب را در موش‌های پیر با جوان‌سازی نسبی تحمل ایمنی سلول‌های T مسن کاهش دادند [203]. گزارش شده است که کاشت سلول های بنیادی/پیش ساز هیپوتالاموس، که به طور ژنتیکی برای زنده ماندن از التهاب هیپوتالاموس مرتبط با پیری مهندسی شده بودند، باعث تاخیر در پیری و افزایش طول عمر در موش های میانسال می شود [204].

مهمتر از آن، شواهد رو به رشد نشان می دهد که پیری سلولی را می توان توسط EVs یا اگزوزوم های مشتق شده از سلول های بنیادی کاهش یا معکوس کرد (جدول 4) [205-214]. اگزوزوم های ASC انسانی پیری زودرس سلول های پیش ساز اندوتلیال (EPCs) ناشی از گلوکز بالا را کاهش داده و بهبود زخم را در موش های دیابتی بهبود می بخشد [205]. در همان مطالعه، بیان بیش از حد فاکتور هسته‌ای اریتروئید 2-مربوط به فاکتور 2 (NRF2) در اگزوزوم‌های ASC انسان، پیری زودرس EPCs را بیشتر کاهش داد و با تعدیل بیان پروتئین‌های مختلف باعث بهبود زخم در موش‌های دیابتی شد [205]. از آنجایی که گلوکز بالا در بیماران دیابتی باعث ایجاد گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و التهاب می‌شود، که باعث پیری و اختلال در عملکرد EPCها می‌شود، کاهش پیری EPCs توسط اگزوزوم‌های ASC ممکن است برای درمان زخم پای دیابتی مفید باشد [205]. همچنین گزارش شده است که اگزوزوم های ASC انسانی حاوی lncRNA MALAT1 هستند و عملکرد رفتار حرکتی را با کاهش آسیب مغزی قشر مغز در مدل آسیب تروماتیک مغزی موش بازیابی می کنند [142]. با توجه به این موضوع، یک مطالعه نشان داد که بیان MALATl در موش‌های مسن کاهش می‌یابد و درمان اگزوزوم‌های UC-MSC انسانی حاوی MALAT1 از پیری در موش‌های تحت درمان با D-گالاکتوز (gal) و پیری در کاردیومیوسیت‌های H9C2 تحت درمان با H، O جلوگیری می‌کند. 206]. MALATl یکی از نامزدهای اثرات ضد پیری در اگزوزوم‌های مشتق شده از سلول‌های بنیادی است، زیرا کاهش MALAT در سلول‌های بنیادی مزانشیمی این اثرات اگزوزوم‌های UM-MSC را لغو کرد. به طور مشابه، miR{30}}a اگزوزومی به طور منفی پیری سلول های بنیادی مزانشیمی را با هدف قرار دادن سیگنال دهی NF-B تنظیم می کند [191]. اخیراً، miR{33}}a در اگزوزوم‌های AF-MSC برای کاهش التهاب ناشی از LPS در سلول‌های تروفوبلاست انسانی گزارش شده است [215]. miR{38}}a همچنین شناخته شده است که در اگزوزوم های UC-MSC انسان توسط پیش شرطی سازی TNF{41} غنی شده است و اثرات ضد التهابی را در مدل تنگی مجرای ادرار موش واسطه می کند [145]. آنزیم های آنتی اکسیدانی پراکسیردوکسین ها (PRDXs) در iPSC-EV و BM-MSC-EVs بسیار غنی شده اند [208]. انتقال PRDX توسط این EVها منجر به کاهش فنوتیپ‌های پیری سلولی مانند افزایش SA{48}}gal، p21، p53، IL{51}}، IL{52}}، و -H2AX در هر دو حالت همانندسازی و سلول های بنیادی مزانشیمی پیری القا شده ژنتیکی 【209】.هسپریدین استفاده می کندجالب توجه است، تجزیه و تحلیل پروتئومی نشان داد که اگزوزوم های ASC همچنین حاوی PRDX هایی مانند PRDX1، PRDX4 و PRDX6 هستند [109]. همچنین گزارش شده است که اگزوزوم‌های ASC انسانی پیری ناشی از IL را در استئوبلاست‌های بیماران OA 【209】 کاهش می‌دهند. در این مطالعه، اگزوزوم‌های ASC نه تنها سطوح SA{9}}gal، -H2AX، و پروتئین IL{12}}، بلکه سطوح پروستاگلاندین E2، استرس اکسیداتیو، و پتانسیل غشای میتوکندری. گزارش شده است که miR{14}} در اگزوزوم ها با سرکوب بیان پروتئین آتاکسی تلانژکتازی جهش یافته (ATM) با هدف قرار دادن ناحیه ترجمه نشده 3' (UTR) mRNA آن از پیری سلول های اندوتلیال جلوگیری می کند [216]. جالب توجه است، آنالیز توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) نشان داد که اگزوزوم‌های ASC نیز حاوی miR{19}} هستند (Ha et al. مشاهده‌های منتشر نشده).

miR{0}}la-3 موش برای هدف قرار دادن گیرنده TGF- 2 و به عنوان محموله ای از ESC-exosomes موش شناسایی شد [211]. درمان اگزوزوم های ESC موش بیان SA{6}} gal را کاهش داد و تکثیر سلولی و مهاجرت HDFهای پیری تکثیر شونده یا ناشی از آدریامایسین را تقویت کرد [211]. گزارش شده است که اگزوزوم‌های ESC انسانی پیری سلول‌های اندوتلیال عروقی انسان (HUVECs) ناشی از D-gal را مهار می‌کنند[212]. درمان ESC-exosomes منجر به کاهش فعالیت SA{14} gal، سطوح پروتئین p16 و p21، و ROS در HUVECها، و افزایش تکثیر سلولی، مهاجرت، و تشکیل لوله HUVECها شد. miR{17}}a در اگزوزوم‌های ESC، با هدف قرار دادن 3'-UTR mRNA ژن KEAP1، سطح پروتئین 1 مرتبط با ECH مشابه کلچ (KEAP1) را کاهش داد. در نتیجه، سطح NRF2، یک تنظیم‌کننده اصلی پاسخ های آنتی اکسیدانی [217]، برای القای بیان اهداف پایین دستی آن مانند هم اکسیژناز 1 (HO1)، سوپراکسید دیسموتاز (SOD) و کاتالاز (CAT) [213] افزایش یافت. اگزوزوم های ESC با کاهش پیری اندوتلیال و افزایش رگ زایی، بهبود زخم فشاری را در موش های مسن القا شده با D-gal ترویج کردند [212]. اگزوزوم‌های iPSC انسانی برای محافظت از HDF در برابر آسیب UVB، کاهش بیان MMP{38}}/3 مرتبط با پیری و القای سنتز کلاژن نوع I در هر دو HDF‌های آسیب‌دیده و پیر شده توسط UVB [214] گزارش شده است. همچنین گزارش شده است که اگزوزوم های iPSC انسانی باعث کاهش SA{43} gal و افزایش زنده ماندن سلولی و تشکیل لوله HUVEC های آسیب دیده با گلوکز بالا با مکانیسم های ناشناخته می شوند [214]. اگزوزوم‌های سلول‌های مختلف نیز به‌عنوان وسیله‌ای انتقال مولکول‌های زیستی برای سرکوب پیری مفید هستند. miR{46}} به عنوان یک نشانگر کاندید برای پیری کشف شد [207]. تحویل miR{48}} از طریق اگزوزوم‌های UC-MSC بیان SA{51}} gal را کاهش داد و سطح پروتئین‌های p21 و TGF{53}} در H2O{55}}سلول‌های H9C2 پیر را القا کرد. کاهش هدفمند TGF{58}}. علاوه بر این، اگزوزوم‌های miR{59}}UC-MCS با مهار بیان mRNA‌ها و پروتئین‌های p21 و TGF باعث افزایش پرفیوژن در اندام عقبی ایسکمیک شدند. مطالعه دیگری گزارش داد که اگزوزوم‌های مشتق شده از سلول‌های اپیتلیال تیموس موش با بیان بیش از حد Wnt (TECs) فنوتیپ‌های پیری ناشی از دگزامتازون را در TECs مهار می‌کنند [218].

روی هم رفته، اگزوزوم‌های MSC از طریق miRNA، lncRNA و محتویات آنزیمی منحصر به فرد خود، اثرات ضد پیری ایجاد می‌کنند. با القای تکثیر و کاهش SASP در سلول های پیر، پتانسیل زیادی برای کاهش سلول های پیر در بافت ها دارند. از آنجایی که گزارش شده است که حذف سلول‌های پیر از بافت‌ها برای ایجاد یک محیط احیاکننده [168] و هموستاز بافتی [166]، استفاده از اگزوزوم‌های MSC برای حذف سلول‌های پیر ممکن است یک رویکرد ارجح برای القای بازسازی یا جوان‌سازی بافت‌ها باشد. .

6. ترمیم زخم پوستی توسط MSC-Exosomes

زخم نوعی آسیب به پوست است. زخم باز در اثر پارگی، بریدگی یا سوراخ ایجاد می‌شود و زخم بسته در اثر ترومای بلانت ایجاد می‌شود [219]. زخم های پوستی را می توان به زخم های حاد و مزمن طبقه بندی کرد [220]. زخم های حاد به دلیل از دست دادن درم و اپیدرم ناشی از آسیب های مکانیکی، شیمیایی، بیولوژیکی یا حرارتی بسیار شایع هستند. از سوی دیگر، زخم های مزمن، بیماری های مشترک بیماری های پیچیده ای مانند چاقی، دیابت و اختلالات عروقی هستند. چهار دسته از زخم‌های مزمن شامل زخم‌های فشاری، زخم‌های دیابتی، زخم‌های وریدی، و زخم‌های نارسایی شریانی بر اساس انجمن درمان زخم [221] است. از آنجایی که زخم‌های مزمن در عرض سه ماه خوب نمی‌شوند، به عنوان زخم‌های غیر التیام‌پذیر در نظر گرفته می‌شوند [222,223]. یکی دیگر از مسائل مهم پزشکی، ترمیم زخم پاتولوژیک و تشکیل اسکار است که باعث چالش های فیزیولوژیکی و روانی می شود [224]. هزینه سالانه Medicare برای درمان زخم های حاد و مزمن از 28.1 تا 96.8 میلیارد دلار برآورد شده است [225]. علاوه بر این، تخمین زده می شود که بازار محصول سالانه برای مراقبت از زخم تا سال 2024 به 15 تا 22 میلیارد دلار برسد[225].

ترمیم زخم پوستی فرآیند پیچیده ترمیم پوست آسیب دیده است. از چهار مرحله تشکیل شده است: فازهای هموستاز، التهابی، تکثیر و بازسازی [226-228]. پاسخ ها در این مراحل به شدت هماهنگ می شوند تا عملکردهای سد حیاتی پوست را ایمن کنند [224]. با این حال، مکانیسم بهبود زخم پوستی و فعل و انفعالات بین انواع سلول ها در طول فرآیند بهبود زخم تنها تا حدی مشخص شده است [229]. بسیاری از انواع سلول ها در یک توالی بسیار پیچیده در طول فرآیند بهبود زخم پوستی به شرح زیر با یکدیگر تعامل دارند [230]: (1) پلاکت ها شروع به تشکیل لخته های خونی می کنند که از پلاکت ها، گلبول های قرمز و مولکول های ماتریکس خارج سلولی تشکیل شده است. در مرحله اول هموستاز؛ (2) نوتروفیل ها، مونوسیت ها، و همچنین ماکروفاژها بازیگران اصلی در مرحله التهابی هستند. عوامل کموتاکتیک آزاد شده توسط نوتروفیل ها، مونوسیت ها و سیتوکین ها را از ماکروفاژها جذب می کند و مهاجرت فیبروبلاست ها را برای ورود به محل آسیب از بافت های طبیعی اطراف تحریک می کند؛ (3) رگزایی و عروقی شدن سلول های اندوتلیال تامین اکسیژن برای حمایت از تکثیر سلول های مهاجرت شده در زخم را فراهم می کند. سایت در مرحله پرولیفراتیو فیبروبلاست ها همچنین به میوفیبروبلاست ها تمایز می یابند تا استحکام کششی در زخم ایجاد کنند. علاوه بر این، فیبروبلاست ها فاکتورهای رشد ترشح می کنند که مهاجرت و تکثیر کراتینوسیت ها را فعال می کند. اپیتلیال شدن مجدد با توقف مهاجرت سلول ها با مهار تماس کامل می شود [230]. و (4) بازسازی از طریق آپوپتوز فیبروبلاست ها، میوفیبروبلاست ها، و سلول های دیگر، و تخریب ماتریکس خارج سلولی در طول مرحله بازسازی اسکار زخم رخ می دهد که ماه ها تا سال ها طول می کشد. اسکارهای نامطلوب، ناشی از ترمیم نابهنجار زخم، شامل زخم‌های مزمن غیرقابل التیام و اسکارهای پاتولوژیک مانند اسکارهای هیپرتروفیک و کلوئید است و میلیون‌ها نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می‌دهد، زیرا در حال حاضر هیچ گزینه درمانی مؤثری در دسترس نیست [224]. پیشگیری یا کاهش اسکار نیز مسئله مهمی است که باید در زیبایی شناسی بازسازی کننده حل شود [231].

MSC-EVs یا MSC-exosomes تمام مراحل بهبود زخم پوست را به دلیل توانایی آنها در تعدیل التهاب، فعال کردن مهاجرت و تکثیر سلول‌های مختلف از جمله سلول‌های ایمنی، فیبروبلاست‌ها و کراتینوسیت‌ها و حتی بهبود جای زخم هماهنگ می‌کنند (جدول 5) [85،87] ,88,205,226,231-245]. به عنوان مثال، اپیتلیال مجدد کامل در یک مدل بهبود زخم پوستی خرگوش توسط EVs از ASCs و BM-MSC خرگوش با مکانیزم ناشناخته گزارش شد [232]. همچنین گزارش شده است که ASC-EVهای انسانی باعث بهبود زخم پوستی در موش‌ها می‌شوند [233].

6.1. فاز همواستاز

در مرحله هموستاز، تشکیل لخته های خون توسط پلاکت ها از محل آسیب دیده محافظت می کند. تا به حال، هیچ مدرک مستقیمی در دسترس نبوده است که نشان دهنده دخالت اگزوزوم های MSC در لخته شدن خون در طول بهبود زخم باشد. یک نتیجه اخیر ممکن است مزایای بالقوه MSC-exosomes را بر لخته شدن خون در روند بهبود زخم نشان دهد. UC-MSC-EVهای انسانی گزارش شده است که انعقاد خون را در شرایط آزمایشگاهی القا می کنند [244]. با این حال، مطالعات بیشتری برای تجزیه و تحلیل اثرات MSC-EVs یا MSC-exosomes در لخته شدن خون در شرایط سالم و بیماری لازم است.

6.2 فاز التهابی

تنظیم التهاب نیز در بازسازی پوست در طول فرآیند بهبود زخم مهم است. اگرچه التهاب یکی از فازهای آبشار ترمیم پوست طبیعی است، اما التهاب طولانی مدت مضر است و ممکن است باعث ایجاد اسکار بیش از حد شود [245]. التهاب طولانی‌مدت عمدتاً در زخم‌های مزمن یا سوختگی اتفاق می‌افتد [226,246] و انتقال مناسب از مراحل التهابی به مراحل تکثیری در بهبود طبیعی زخم بسیار مهم است [247]. ماکروفاژها در فرآیند بهبود زخم بسیار مهم هستند، که باید به طور مناسب از ماکروفاژهای M1 به ماکروفاژهای M2 منتقل شوند [248,249]. ماکروفاژهای M2 دارای خواص ضد التهابی هستند که به منظور ترمیم زخم ها در مراحل آخر ترمیم زخم پوستی ترویج می شوند [248,249]. همانطور که قبلاً ذکر شد، اگزوزوم‌های MSC، پلاریزاسیون ماکروفاژها را از M1 به M2 در مدل‌های ترمیم زخم پوستی ترویج می‌کنند (نگاه کنید به 4. ضد التهاب و تعدیل ایمنی توسط اگزوزوم‌های MSC): (1) اگزوزوم‌های BM-MSC انسانی و IM-MSC- اگزوزوم ها با انتقال miR به بهبود زخم پوستی در موش کمک می کنند{23}}[85]. (2) اگزوزوم‌های UC-MSC انسانی با ارائه let{28}}b [88]، باعث بهبود زخم پوستی دیابتی در موش‌ها شدند. و (3) اگزوزوم‌های UC-MSC انسانی، بهبود زخم را در موش‌های مبتلا به سوختگی شدید از طریق انتقال miR{33}c [88] افزایش دادند.

این مقاله از سلول های 2020، 9، 1157 استخراج شده است. doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells