سندرم متابولیک، اما نه انواع ژنتیکی مرتبط با کبد چرب، با کاهش عملکرد کلیه گلومرولی در بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی مرتبط است.

چکیده: ارتباط بین بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) و بیماری مزمن کلیه (CKD) به طور گسترده نشان داده شده است. مطالعات اخیر توجه را بر نقش پلی‌مورفیسم rs738409 حاوی دامنه فسفولیپاز شبه پاتاتین 3 (PNPLA3) در ارتباط بین NAFLD و CKD در بزرگسالان و کودکان غیر متابولیکی متمرکز کرده‌اند، اما تأثیر ژنتیکی بر ارتباط NAFLD-CKD هنوز موضوعی است. از بحث این مطالعه با هدف بررسی تاثیر انواع ژن PNPLA3، عضو 6 ابرخانواده گذرنده 6 (TM6SF2)، دامنه O-acyltransferase متصل به غشاء حاوی 7 (MBOAT7) و پروتئین تنظیم‌کننده گلوکوکیناز (GCKR) به جای ویژگی‌های سندرم متابولیک بر عملکرد کلیه در جمعیت زیادی از بیماران NAFLD. مطالعه حاضر یک تجزیه و تحلیل تعقیبی از مطالعه Plinio است (ClinicalTrials.gov: NCT04036357). ژن‌های PNPLA3، TM6SF2، MBOAT7 و GCKR با استفاده از PCR بلادرنگ با پروب‌های TaqMan آنالیز شدند. نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) با CKD-EPI برآورد شد. ما 538 NAFLD را تجزیه و تحلیل کردیم. 47.2 درصد GFR <90 ml/min/1.73="" m2="" داشتند="" در="" حالی="" که="" 5.9="" درصد="" gfr="" کمتر="" از="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" داشتند.="" توزیع="" ژنوتیپ="" ها="" بر="" اساس="" برش="" های="" gfr="" روی="" هم="" قرار="" گرفتند.="" نتایج="" حاصل="" از="" مدل="" رگرسیون="" چند="" متغیره="" هیچ="" ارتباطی="" بین="" ژنوتیپ="" ها="" و="" عملکرد="" کلیوی="" نشان="" نداد.="" برعکس،="" سندرم="" متابولیک="" بسیار="" با="" gfr=""><90 میلی‌لیتر="" در="" دقیقه/73/1="" متر="" مربع="" (نسبت="" شانس="" (or):="" 1.58="" [1.10-2.28])="" و="" فشار="" خون="" شریانی="" با="" gfr=""><60 میلی‌لیتر="" در="" دقیقه/1.73="" متر="" مربع="" (or:="" 1.50="" [1.05])="" مرتبط="" بود.="" –2.14]).="" در="" نتیجه،="" ارتباط="" بین="" nafld="" و="" ckd="" ممکن="" است="" با="" عوامل="" خطر="" متابولیک="" مشترک="" به="" جای="" زمینه="" ژنتیکی="" nafld="" مرتبط="" باشد.="" واژه‌های="" کلیدی:="" بیماری="" کبد="" چرب="" غیر="" الکلی.="" بیماری="" مزمن="" کلیوی؛="" عملکرد="" کلیه؛="" نرخ="" فیلتراسیون="" گلومرولی؛="" کلیه;="" pnpla3;="" tm6sf2;="" mboat7;="">

برای مشاهده فواید و عوارض جانبی برای کلیه کلیک کنید

1. مقدمه

بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) شایع ترین اختلال کبدی در سراسر جهان است و در حال تبدیل شدن به یک مشکل بهداشت جهانی در حال رشد است [1]. NAFLD علت اصلی بیماری کبدی مرحله نهایی است، اما با بیماری های متابولیکی متعددی مانند چاقی، دیابت نوع 2، چربی خون، فشار خون بالا، آپنه خواب و سندرم متابولیک (MetS) همراه است و خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی (CVD) را افزایش می دهد. [2-6]. اخیراً نشان داده شده است که بیماران NAFLD نیز در معرض افزایش خطر بیماری مزمن کلیوی (CKD) هستند [7]. این خطر با بدتر شدن شدت NAFLD افزایش می یابد [8]. پاتوژنز ارتباط بین NAFLD و CKD می تواند چند عاملی باشد و به طور کامل روشن نشده است. NAFLD اغلب به عنوان تظاهرات اصلی کبدی سندرم متابولیک (MetS) در نظر گرفته می شود [9]. علاوه بر این، MetS با CKD [10] مرتبط است و ممکن است نشان دهنده ارتباط بین NAFLD و CKD [11] باشد. با این حال، برخی از داده ها نشان داده اند که ارتباط بین NAFLD و CKD ممکن است مستقل از عوامل خطر سنتی قلبی عروقی باشد [12،13].

فراتر از عوامل خطر متابولیک، پاتوژنز NAFLD یک زیربنای ارثی را نشان می دهد، با برخی از ژن ها که در پاتوفیزیولوژی تجمع چربی کبد و پیامدهای کبدی آن دخیل هستند [14]، اما در آسیب آترواسکلروتیک مرتبط نیست [15]. داده های اخیر نشان می دهد که یکی از این ژن ها، پلی مورفیسم نوکلئوتیدی در پروتئین حاوی دامنه فسفولیپاز شبه پاتاتین-3 (PNPLA3)، ممکن است در ارتباط بین CKD و NAFLD نقش داشته باشد. پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی PNPLA3 rs738409 C > G رایج ترین نوع ژن مرتبط با NAFLD است [16]. شواهد اخیر نشان می دهد که نوع PNPLA3 I148M ممکن است با کاهش نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) یا توسعه CKD صرف نظر از عوامل خطر شایع کلیوی و وجود یا شدت NAFLD در بزرگسالان و کودکان مرتبط باشد [17-19]. با این حال، مطالعات دیگر از این ارتباط حمایت کرده‌اند و نشان می‌دهند که پس‌زمینه ژنتیکی ممکن است بر کاهش eGFR تأثیری نداشته باشد، که به نوبه خود ممکن است با همپوشانی عوامل قلبی متابولیک مرتبط باشد [20].

برای پیچیده‌تر کردن این سناریو، فراتر از PNPLA3، پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی دیگر (SNPs) با توسعه NAFLD مرتبط هستند. در این میان، ارتباط قوی‌تری با rs58542926 در ژن 6 عضو ابرخانواده 2 (TM6SF2) و با rs1260326 در پروتئین تنظیم‌کننده گلوکوکیناز (GCKR) و rs641738 در دامنه غشایی-transferase-bound مشاهده شد. حاوی 7 ژن (MBOAT7) [16]. تا به امروز، داده های ضعیفی در مورد تأثیر این ژن ها بر روی eGFR در دسترس است [20].

از آنجایی که تأثیر تجمع چربی کبدی به خودی خود بر CKD هنوز موضوع بحث است، هدف ما بررسی تأثیر انواع ژنتیکی PNPLA3، TM6SF2، MBOAT7 و GCKR بر عملکرد کلیه در جمعیت بزرگی از بیماران NAFLD بالغ است. از آنجایی که تأثیر تجمع چربی کبدی به خودی خود بر CKD هنوز موضوع بحث است، هدف ما این است که بررسی کنیم که آیا انواع ژن مرتبط با NAFLD در ژن‌های PNPLA3، TM6SF2، MBOAT7 و GCKR یا ویژگی‌های سندرم متابولیک بر کاهش عملکرد کلیوی تأثیر می‌گذارد. در جمعیت زیادی از بیماران بالغ NAFLD.

2. مواد و روشها

تجزیه و تحلیل حاضر یک تحلیل تعقیبی از مطالعه Plinio است. (N. ClinicalTrials.gov شناسه: NCT04036357، آخرین دسترسی 18 مارس 2022). به طور خلاصه، مطالعه Plinio یک مطالعه آینده‌نگر مشاهده‌ای است که با هدف بررسی عوامل بیوشیمیایی و فارماکولوژیک مرتبط با پیشرفت فیبروز، شناسایی شده به عنوان تغییرات در امتیازات فیبروز غیرتهاجمی، و مطالعه ارتباط بین NAFLD و CVD در جمعیت زیادی از بیماران با سونوگرافی است. تشخیص بیماری کبد چرب به طور کلی، 538 بیمار NAFLD متوالی با داده‌های عملکرد کلیوی موجود، که در سرویس روزانه داخلی پزشکی بیمارستان دانشگاه پلی‌کلینیکو اومبرتو I در رم غربالگری شدند، در تجزیه و تحلیل حاضر گنجانده شدند. همه بیماران هنگام ورود رضایت نامه کتبی امضا شده را ارائه کردند. پروتکل مطالعه توسط هیئت اخلاق محلی دانشگاه ساپینزا رم (Ref. 2277 prot. 873/11) تایید شد و مطالعه بر اساس اصول اعلامیه هلسینکی انجام شد.

2.1. کار بالینی و آزمایشگاهی

معیارهای ورود به مطالعه Plinio وجود حداقل یکی از بیماری های قلبی متابولیک زیر است: فشار خون شریانی، اضافه وزن/چاقی، دیابت نوع 2، دیس لیپیدمی، فیبریلاسیون دهلیزی (AF)، یا سندرم متابولیک (MetS). معیارهای خروج، سابقه مصرف بیش از حد الکل فعلی یا گذشته است که با میانگین مصرف روزانه الکل بیش از 20 گرم تعریف شده است. وجود آنتی ژن سطحی هپاتیت B و آنتی بادی برای ویروس هپاتیت C؛ تاریخچه و یافته های بالینی، بیوشیمیایی و سونوگرافی مطابق با بیوپزشکی 2022، 10، 720 3 از 11 سیروز و سایر بیماری های مزمن کبدی؛ سابقه CVD قبلی و عدم مصرف مکمل فعلی با ویتامین E و سایر آنتی اکسیدان ها. در میان جمعیت Plinio، تنها بیماران بدون بیماری کلیوی شناخته شده فعلی یا گذشته که با NAFLD تشخیص داده شده بودند، در تجزیه و تحلیل فرعی حاضر وارد شدند. همه بیماران تحت معاینه فیزیکی کامل و ارزیابی اولتراسونوگرافی برای استئاتوز کبد قرار گرفتند (به زیر مراجعه کنید). دیابت نوع 2، فشار خون بالا و همچنین درمان های دارویی بازیابی شده اند. وجود فشار خون شریانی [21] و دیابت نوع 2 [22] طبق دستورالعمل های بین المللی تعریف شد. در صورت وجود بیش از سه معیار، بیماران به عنوان مبتلایان به MetS تعریف شدند [23]. میزان فیلتراسیون گلومرولی بر اساس معادله CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [24] برآورد شد و تشخیص CKD بر اساس دستورالعمل اخیر بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO) [25] انجام شد. تمام اسکن‌های اولتراسوند (US) توسط همان اپراتور انجام شد که با استفاده از دستگاه GE VividS6 مجهز به یک پروب محدب 3.5 مگاهرتز برای کاهش اختلافات مربوط به تکنیک‌های اولتراسوند، نسبت به مقادیر آزمایشگاهی کور شد. ایالات متحده برای ارزیابی درجه استئاتوز کبد استفاده شد. استئاتوز کبد با توجه به معیارهای Hamaguchi بر اساس وجود پژواک غیر طبیعی شدید و سطح بالا ناشی از پارانشیم کبدی تعریف شد. تفاوت کبد-کلیه در دامنه اکو. نفوذ اکو به بخش های عمیق کبد؛ و وضوح ساختار عروق خونی کبد [26].

آزمایش‌های آزمایشگاهی بر روی نمونه‌های خون صبح زود جمع‌آوری شده پس از یک شب ناشتا در لوله‌های حاوی EDTA انجام شد. نمونه ها در عرض 2 ساعت به آزمایشگاه تحویل داده شدند. لوله ها با سرعت 3{30}}00 دور در دقیقه در دمای 4 درجه سانتیگراد به مدت 10 دقیقه سانتریفیوژ شدند تا لایه های پلاسما و پوشش بافی جدا شوند. دومی در دمای ◦-80 نگهداری شد و بعداً برای تجزیه ژنوتیپ مورد استفاده قرار گرفت. آنزیم های کبدی (آلانین ترانس آمیناز (ALT)، آسپارتات ترانسفراز (AST)، گاما گلوتامیل ترانسفراز (GT))، HCV و آنتی بادی های ویروس هپاتیت B، هماتولوژی، کراتینین سرم و انعقاد با استفاده از روش های استاندارد تعیین شدند. کلسترول سرم (کلسترول کل و HDL) و تری گلیسیرید (TG) با دستگاه Olympus AN 560 با استفاده از روش رنگ سنجی آنزیمی اندازه گیری شد. سطوح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) طبق فرمول فریدوالد محاسبه شد. برای تعیین سطح گلوکز و انسولین پلاسما از آنالایزر Roche/Hitachi COBAS CE 6000 استفاده شد. روش اول با روش هگزوکیناز/گلوکز{11}فسفات دهیدروژناز (HK/G6P-DH) (Roche Diagnostic GmbH، Mannheim، آلمان) که برای استفاده با COBAS CE 6000 سازگار شده است، اندازه‌گیری شد. مورد دوم با روش ایمونواسی الکتروشیمیلومینسانس (Elecsys Insulin-Roche Diagnostic GmbH, D{15}} Mannheim) [14] اندازه گیری شد. با استفاده از پارامتر آزمایشگاهی، شاخص FIB4 برای تخمین شدت فیبروز در بیماران NAFLD استفاده شد [27]. FIB-4 مثبت به عنوان FIB-4 > 2.67 تعریف شد در حالی که FIB-4 منفی به عنوان FIB-4 <1.30 در="" بیماران="" کمتر="" از="" 65="" سال="" یا="" fib-4=""><2.0 در="" بیماران="" بالای="" 65="" سال="" تعیین="" شد="" [28].="" همانطور="" که="" در="" جاهای="" دیگر="" گزارش="" شده="" است="" dna="" از="" خون="" محیطی="" استخراج="" شد.="" rs641738="" c=""> G (I148M) (PNPLA3)، rs58542926 C > T (E167K) (TM6SF2)، rs1260326 C > T (L446P) (GCKR) و rs641738 C > T (G17E{4})4 (M) با استفاده از روش نوکلئوتیداز TaqMan با استفاده از ABI PRISM 7900 HT Sequence Detection System (Applied Biosystems) [16،29] ژنوتیپ شدند. سنجش‌های TaqMan با توالی‌یابی مجدد مستقیم نمونه‌های نماینده DNA روی یک آنالایزر ژنتیکی ABI PRISM 3130 XL تأیید شد. فراوانی آللی در همه گروه‌ها در تعادل هاردی واینبرگ بود. امتیاز خطر ژنتیکی (GRS) بر اساس چهار SNP انتخاب شده، همانطور که قبلاً توضیح داده شد، محاسبه شد [16]. هر دو روش توصیف شده برای محاسبه GRS مورد استفاده قرار گرفتند: یک روش شمارش ساده (GRS بدون وزن) و یک روش وزنی (GRS وزنی) [17].

2.2. تحلیل آماری

متغیرهای طبقه‌بندی به‌عنوان تعداد (درصد) و متغیرهای پیوسته به‌عنوان میانگین ± انحراف معیار (SD) یا میانه و محدوده بین چارکی (IQR) گزارش شدند، مگر اینکه خلاف آن نشان داده شود. متغیرهای طبقه بندی شده توسط آزمون کای دو مورد آزمون قرار گرفتند. توزیع نرمال پارامترها با آزمون کولموگروف اسمیرنوف ارزیابی شد. آزمون t غیر زوجی دانشجو برای متغیرهای پیوسته با توزیع نرمال و آزمون U Mann-Whitney برای متغیرهای غیرعادی استفاده شد. ارتباط بین NAFLD و CKD با در نظر گرفتن دو نقطه پایانی برآورد شد: (1) کاهش خفیف eGFR که به عنوان eGFR زیر 90 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع تعریف می‌شود. و (2) کاهش متوسط ​​eGFR که به عنوان eGFR زیر 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع تعریف می شود. بنابراین، تجزیه و تحلیل با مقایسه انجام شد: (1) بیماران NAFLD با کاهش خفیف eGFR با افراد دارای eGFR طبیعی. و (2) بیماران NAFLD با کاهش متوسط ​​eGFR نسبت به بیماران بدون آن. سپس، فرکانس‌های ژنوتیپ برای تعادل هاردی-واینبرگ با استفاده از آزمون x2-خوبی برازش ارزیابی شد. چهار SNP با استفاده از مدل‌های ژنتیکی افزایشی، غالب و مغلوب مورد آزمایش قرار گرفتند. ما همچنین یک تجزیه و تحلیل حساسیت را با محاسبه GRS جایگزین با حذف یک نوع ژنتیکی در هر زمان انجام دادیم تا استحکام ارتباط بین چهار آلل خطر مرتبط با NAFLD و کاهش eGFR را بررسی کنیم. مدل غالب وراثت برای گونه ژن PNPLA3 به عنوان بهترین در گروه ما برای تخمین ارتباط با مقادیر eGFR انتخاب شد. در این تجزیه و تحلیل، حضور ژنوتیپ‌های PNPLA3 rs738409 CG به‌علاوه GG و CC با متغیرهای کمکی ترکیب شد که به‌عنوان عوامل مخدوش‌کننده بالقوه به دلیل اهمیت آن‌ها در تحلیل‌های رگرسیون غیرمتغیر یا معقول بودن بیولوژیکی‌شان ظاهر شدند. تجزیه و تحلیل رگرسیون لجستیک چند متغیره برای ارزیابی عوامل مرتبط با کاهش خفیف eGFR و کاهش متوسط ​​eGFR انجام شد. همه متغیرهای دوگانه در مدل‌ها گنجانده شدند. مدل A شامل تشخیص MetS و ژنوتیپ PNPLA3 بود. مدل B شامل ژنوتیپ PNPLA3 و تمام اجزای امتیاز MetS بود: فشار خون، هیپرتری گلیسیریدمی، هیپرگلیسمی، کلسترول HDL پایین و افزایش دور کمر. در مدل C، فشار خون شریانی و تشخیص دیابت به ترتیب جایگزین موارد «فشار خون بالا» و «گلوکز خون بالا» امتیاز MetS می‌شوند. مدل D شبیه مدل A بود اما به جای ژنوتیپ PNPLA3 شامل GRS وزنی بود. متغیرهای خطی و متغیرهای مورد استفاده برای محاسبه eGFR از تجزیه و تحلیل چند متغیره حذف شدند. تجزیه و تحلیل تکمیلی با اضافه کردن سن به عنوان متغیر کمکی انجام شد.

سطح زیر منحنی مشخصه عملکرد گیرنده (AUROC) و 95 درصد فاصله اطمینان (CI) آن برای GRS بدون وزن و وزن در هر دو نتیجه محاسبه شد. تطبیق امتیاز تمایل (PSM) برای تطبیق بیماران با ژنوتیپ PNPLA3 GG با بیماران با ژنوتیپ PNPLA3 CC بر اساس سن، جنس، سندرم متابولیک و فشار خون شریانی انجام شد.

تحمل مطابق روی {{0}} تنظیم شد.005، بدون جایگزینی. تمامی تجزیه و تحلیل های آماری با استفاده از نرم افزار SPSS نسخه 27.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) انجام شد. یک 2-p-value < 0.05="" از="" نظر="" آماری="" معنی="" دار="" در="" نظر="" گرفته="">

3. نتایج

ما 538 بیمار را در تجزیه و تحلیل وارد کردیم. 38.5 درصد (2{12}}7/538) زن بودند. میانگین سنی 11.6 ± 54.5 سال و میانگین BMI 5.0 ± 30 کیلوگرم بر متر مربع بود. میانگین eGFR در کل گروه 91.5 [79.4-101.1] میلی لیتر در دقیقه / 173 متر مربع و شیوع بیماران با کاهش خفیف eGFR (eGFR <90 میلی="" لیتر="" در="" دقیقه="" 1.73="" متر="" مربع)="" 47.2="" درصد="" بود،="" در="" حالی="" که="" تنها="" 5.9="" درصد="" از="" بیماران="" بود.="" کاهش="" متوسط="" ​​​​egfr="" (egfr="">< 60="" میلی="" لیتر="" در="" دقیقه="" 1.73="" متر="" مربع)="" داشت.="" ما="" هیچ="" تفاوتی="" در="" مقادیر="" میانه="" egfr="" طبق="" ژنوتیپ="" های="" pnpla3،="" tm6sf2،="" mboat7="" و="" gckr="" نیافتیم="" (شکل="" 1).="" به="" همین="" ترتیب،="" توزیع="" همه="" ژنوتیپ‌ها="" در="" زیرجمعیت‌های="" مختلف="" egfr="" روی="" هم="" قرار="" گرفتند="" (شکل="" s1).="" شیوع="" فشار="" خون="" بالا="" با="" توجه="" به="" هر="" دو="" گروه="" بیماران="" nafld="" با="" کاهش="" خفیف="" و="" متوسط="" ​​egfr="" بیشتر="" بود="" (64.2="" درصد="" در="" مقابل="" 54.9="" درصد،="" p="0.029" در="" خفیف؛="" 78.1="" درصد="" در="" مقابل="" 58.1="" درصد،="" p="0" 0.025="" در="" حد="" متوسط).="" علاوه="" بر="" این،="" بیماران="" با="" کاهش="" خفیف="" egfr="" نیز="" شیوع="" بالاتری="" از="" فشار="" خون="" بالا="" را="" طبق="" تعریف="" mets="" در="" مقایسه="" با="" بیماران="" دارای="" egfr="" طبیعی="" نشان="" دادند="" (75.2="" درصد="" در="" مقابل="" 67.3="" درصد،="" p="0.048)." بیماران="" با="" کاهش="" خفیف="" egfr="" نیز="" فراوانی="" mets="" بیشتری="" را="" در="" مقایسه="" با="" سایرین="" نشان="" دادند="" (63.0="" درصد="" در="" مقابل="" 54.6="" درصد،="" p="0.048)" (جدول="">

در یک متغیر، کاهش خفیف eGFR با MetS (نسبت شانس (OR)) و 95 درصد فاصله اطمینان (CI) برای OR: 1.42 (1.{4}}–2.00))، خون بالا مرتبط است. فشار (OR: 1.48 (1.01-2.15)) و فشار خون شریانی (جدول 2، پانل A). در عوض، کاهش متوسط ​​eGFR تنها با فشار خون شریانی مرتبط بود (OR: 2.57 (1.09-6.06)). (جدول 2، پانل B). پس از تعدیل عوامل مخدوش کننده، MetS (aOR: 1.58 (1.10-2.28)) و فشار خون شریانی (aOR: 1.50 (1.05-2.14)) با کاهش خفیف eGFR (جدول 2، پانل A) ارتباط داشتند در حالی که فقط فشار خون شریانی (2.79 (1.6-1.1) بود. 6.68)) با کاهش متوسط ​​eGFR (جدول 2، پانل B) مرتبط است. در مقابل، هیچ یک از چهار گونه ژن و ژنوتیپ یا GRS وزنی/غیر وزنی محاسبه شده، و نه آنالیزهای تک متغیره یا چند متغیره با کاهش خفیف یا متوسط ​​eGFR ارتباط نداشتند (جدول 2 و جدول S1). لازم به ذکر است که برای بررسی وجود یک برش GRS با وزن یا بدون وزن خاص که می‌تواند بیماران با کاهش خفیف یا متوسط ​​eGFR را شناسایی کند، ما همچنین آنالیزهای ROC را انجام دادیم. با این حال، AUROC ها معنی دار نبودند (شکل S2).

ما همچنین یک تجزیه و تحلیل چند متغیره اضافی، از جمله سن به عنوان متغیر کمکی، انجام دادیم که نتایج قبلی را تایید کرد (جدول S2). ارتباط معنی داری بین ژنوتیپ PNPLA3، امتیاز GRS و eGFR یافت نشد. قابل ذکر است که در همان تجزیه و تحلیل، پس از درج سن به عنوان متغیر کمکی، ارتباط بین کاهش خفیف GFR و فشار خون بالا و همچنین بین GFR متوسط ​​و فشار خون بالا از بین رفت (جدول S2). این اثر ممکن است ناشی از همبستگی بالا بین سن و سندرم متابولیک (OR: 1.{23}}4 (1.02-1.05)) و فشار خون شریانی (OR: 1.07 (1.05-1.09)) باشد (جدول S3). برای تأیید بیشتر نتایج، روش‌های تطبیق امتیاز تمایل شامل جنس، سن، سندرم متابولیک و فشار خون شریانی را به عنوان متغیرهای کمکی آزمایش کردیم. شصت و چهار بیمار با ژنوتیپ PNPLA3 GG با 64 بیمار با ژنوتیپ PNPLA3 CC بدون هیچ تفاوتی در مقادیر میانه eGFR همسان شدند (GG در مقابل CC: 93.7 (82.0-104.8) در مقابل 94.6 (81.2-81.2-mL/104. m2, p=ns) (جدول S4).

4. بحث

بیماری کبد چرب غیر الکلی با افزایش خطر CKD در بزرگسالان مرتبط است. با این حال، مشخص نیست که آیا این ارتباط تحت تأثیر انواع ژن حساسیت به NAFLD یا بار اختلال متابولیک مشخص کننده بیماران NAFLD است یا خیر. طبق دانش ما، این اولین مطالعه ای است که رابطه بین چهار آلل خطر اصلی NAFLD در ژن های PNPLA3، TM6SF2، GCKR، و MBOAT7 و عملکرد کلیه را در جمعیت بزرگی از 538 بیمار بالغ بررسی می کند. ما نشان دادیم که انواع حساسیت به NAFLD هیچ تاثیری بر کاهش eGFR نداشتند و MetS عامل اصلی مرتبط با اختلال GFR بود. مطالعات قبلی ارتباط احتمالی بین نوع ژن PNPLA3 و عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به NAFLD یا بدون NAFLD توصیف کردند. بیشتر این مطالعات در کودکان مبتلا به NAFLD شکل گرفته است. تارگر و همکاران [17] دریافتند که در 142 کودک مبتلا به NAFLD اثبات شده با بیوپسی، آنهایی که ژنوتیپ PNPLA3 GG داشتند eGFR کمتری داشتند (20 ± 107.5 در مقابل 18 ± 112.8 در مقابل 23 ± 125.3 ± 125.3 میلی لیتر در دقیقه / 1.72 p }}.002) در مقایسه با ژنوتیپ های CG و CC به ترتیب. با این حال، این بیماران شیوع بسیار بالایی از آلل PNPLA3 G را نشان دادند که احتمالاً عامل اصلی پاتوفیزیولوژیک بیماری شدید کبدی آنها است. بعدها، این داده ها توسط Marzullo و همکاران تایید شد. [30]، که کاهش eGFR را در کودکان چاق مشاهده کردند.

با این حال، این ارتباط پس از تعدیل عوامل خطر متابولیک تنها در بیماران مبتلا به NAFLD ادامه یافت. این یافته ها با کار اخیر دی کوستانزو و همکارانش [20] که ارتباطی بین آلل خطر PNPLA3 G و eGFR در کودکان چاق مبتلا به NAFLD، حتی پس از تنظیم BMI و کسر چربی کبدی، همخوانی دارد. با این حال، زمانی که نویسندگان ارتباط بین نوع ژن حساسیت NAFLD و کاهش eGFR را در کل گروه آزمایش کردند، NAFLD تنها عامل مرتبط با کاهش GFR بود، بنابراین نشان داد که کبد چرب و عوامل خطر متابولیک مشترک تأثیر قوی‌تری بر کاهش عملکرد کلیه نسبت به آلل خطر PNPLA3 G. جالب توجه است، در این مطالعه، انواع TM6SF2، GCKR و MBOAT7 هیچ تاثیری بر عملکرد کلیه نشان ندادند. در حالی که داده ها در کودکان به طور قابل ملاحظه ای همگن هستند، مطالعات در بزرگسالان متناقض است. در دو مطالعه مختلف که در بیماران مسن (میانگین سنی حدود 70 سال) مبتلا به دیابت نوع 2 انجام شد، Mantovani و همکاران [19،31] دریافتند که eGFR کمتر و شیوع CKD بالاتری در افرادی که حامل پلی‌مورفیسم PNPLA3 rs738409 بودند، مستقل از NAFLD بودند. در مقابل، در مطالعات انجام شده در جمعیت های جوان تر، این ارتباط ضعیف تر یا از بین رفته بود. دان-کین سان و همکاران. [32] هیچ ارتباطی بین ژنوتیپ‌های PNPLA3 در کل جمعیت آن‌ها از 217 NAFLD اثبات‌شده از نظر بافت‌شناسی یافت نشد، اما فقط در زیرگروه 75 بیمار با ALT به‌طور مداوم طبیعی.

در نهایت، یویا سکو و همکاران. [33]، در بزرگترین گروهی که قبلاً از بیماران NAFLD اثبات شده با بیوپسی بررسی شده بود (n=344)، دریافت که ژنوتیپ‌های PNPLA3 با eGFR پایه و یا با کاهش eGFR و ایجاد CKD در پایان دوره‌های بعدی مرتبط نبودند. بالا داده های ما توسط افرادی از Yuya Seko و Dan-Qin Sun هستند. همانطور که در مطالعه آنها، بیمارانی که در تجزیه و تحلیل حاضر شرکت کردند تقریباً میانسال هستند، متفاوت از افراد مسن تر که در مطالعه Mantovani [19،31] شرکت کردند. علاوه بر این، Mantovani و همکارانش گروه‌هایی را که منحصراً از بیماران دیابتی تشکیل شده بودند، ارزیابی کردند و نتایج را نمی‌توان به همه جمعیت‌های NAFLD تعمیم داد، زیرا دیابت تنها یکی از عوامل خطر برای استئاتوز کبد است. علاوه بر این، یکی از این مطالعات تنها بر روی زنان یائسه انجام شد و عوامل مخدوش کننده احتمالی را تقویت کرد. بر خلاف مطالعات قبلی، ما همچنین در یک جمعیت بالغ، اثر ترکیبی همه انواع خطر ژنتیکی NAFLD را بر عملکرد کلیه بررسی کردیم. GRS وزنی که آلل های خطر PNPLA3، GCKR و TM6SF2 را ترکیب می کند، قبلاً با خطر تقریباً هشت برابری NAFLD در کودکان چاق مرتبط بوده است که ابزار مفیدی برای پیش بینی تجمع چربی کبد است. بر اساس آنچه که توسط دی کوستانزو و همکاران یافت شد. [20]، NAFLD GRS هیچ اثر مضری بر عملکرد کلیه در کودکان چاق نشان نداد. در مطالعه ما، متوجه شدیم که MetS و فشار خون شریانی، در میان اجزای آن، تنها عواملی هستند که به طور مستقل با اختلال GFR مرتبط هستند. این یافته‌ها، اولاً در بیماران NAFLD، آنچه را که قبلاً در جمعیت عمومی مشاهده شده بود تأیید می‌کند [34-36].

ما حدس می‌زنیم که ارتباط بین پلی‌مورفیسم PNPLA3 rs738409 و eGFR که در کودکان یافت می‌شود ممکن است نتیجه فرکانس متغیر آللی بالاتر و زمان کمتر قرار گرفتن در معرض عوامل خطر متابولیک در کودکان NAFLD باشد. برعکس، عوامل خطر محیطی برای NAFLD در بزرگسالان شایع می شود، همانطور که با ارتباط ما بین سندرم متابولیک و سن بیماران نشان دادیم که به نوبه خود بر عملکرد کلیه تأثیر می گذارد. بر اساس این ملاحظات، نمی‌توانیم این نکته را رد کنیم که ایجاد CKD در بیماران NAFLD می‌تواند چند عاملی باشد، که با تجمع عوامل خطر متابولیک و ژنتیکی در یک بیمار مشخص می‌شود، به ویژه در سنین بالاتر که می‌دانیم یکی از عوامل خطر است. قوی ترین عوامل تعیین کننده کاهش eGFR مطالعه ما دارای نقاط قوتی است. ما به دقت بیماران را بر اساس چهار نوع ژن اصلی حساسیت NAFLD تعریف کردیم، هم هر چند شکلی را به تنهایی در نظر گرفتیم و هم آنها را در یک امتیاز خطر ژنتیکی گنجاندیم. علاوه بر این، در مقایسه با سایر مطالعات، جمعیت مورد مطالعه ما بیشتر نماینده فیزیوپاتولوژی پیچیده NAFLD در بیماران بزرگسال با پروفایل های متابولیک متنوع و ویژگی های جمعیت شناختی است. مطالعه ما محدودیت هایی نیز دارد که باید به آنها اشاره کرد. ابتدا، تشخیص NAFLD توسط سونوگرافی انجام شد که استاندارد طلایی برای تشخیص NAFLD را نشان نمی دهد. با این حال، به دلیل تهاجمی بالای بیوپسی کبد، ایالات متحده روشی است که به طور گسترده برای غربالگری NAFLD در عمل معمول استفاده می شود. علاوه بر این، ایالات متحده دارای ویژگی حدود 100 درصد برای NAFLD [1] است و مطالعه ما فقط شامل بیماران مبتلا به US-NAFLD است. دوم، ما GFR را اندازه گیری نکردیم اما با یک معادله معتبر تخمین زده می شود. علاوه بر این، ما داده‌های مربوط به آلبومینوری را بازیابی نکردیم تا تشخیص CKD، به دلیل طراحی post hoc مطالعه، تنها زمانی که eGFR کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع باشد، تخمین زده شود، اما ما نمی‌توانیم وجود آلبومینوری را رد کنیم. > 30 میلی گرم در گرم در برخی از بیماران با eGFR بالای 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع. در نهایت، ما نمی‌توانیم مخدوش‌کننده باقیمانده را در نتیجه عوامل خطر اندازه‌گیری نشده کنار بگذاریم.

5. نتیجه گیری ها

نتایج ما نشان می‌دهد که در گروه بزرگی از بیماران بزرگسال NAFLD، سهم عمده در کاهش eGFR وجود سندرم متابولیک، عمدتاً فشار خون شریانی است. هیچ یک از واریانت های خطر ژنتیکی مرتبط با NAFLD در کاهش eGFR نقشی نداشت، و این نشان می دهد که در بیماران بزرگسال، عوامل خطر متابولیک مهمتر از ژنوتیپ برای تغییرات عملکرد کلیوی هستند.

منابع

1. Wong، WK; چان، WK بیماری کبد چرب غیر الکلی: یک دیدگاه جهانی. کلین آنجا 2021، 43، 473-499. [CrossRef] [PubMed]

2. یونسی، ز. Anstee، QM; ماریتی، ام. هاردی، تی. هنری، ال. اسلام، م. جورج، جی. Bugianesi، E. بار جهانی NAFLD و NASH: روندها، پیش بینی ها، عوامل خطر و پیشگیری. نات. Rev. Gastroenterol. هپاتول. 2018، 15، 11-20. [CrossRef] [PubMed]

3. لوناردو، ا. ناسیمبنی، اف. مانتووانی، ع. تارگر، جی. فشار خون بالا، دیابت، آترواسکلروز و NASH: علت یا پیامد؟ ج.هپاتول. 2018، 68، 335-352. [CrossRef] [PubMed]

4. پاستوری، د. باراتا، اف. نوو، م. کوکاملو، ن. ویولی، اف. آنجلیکو، اف. دل بن، ام. کلسترول لیپوپروتئین باقیمانده و رویدادهای قلبی عروقی و عروقی مغزی در بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی. جی. کلین. پزشکی 2018, 7, 378. [CrossRef]

5. باراتا، ف. پاستوری، دی. پولیمنی، ال. بوچی، تی. سیسی، اف. کالابرس، سی. ارنستی، آی. پاننیتری، جی. ویولی، اف. آنجلیکو، اف. و همکاران پیروی از رژیم غذایی مدیترانه ای و بیماری کبد چرب غیر الکلی: تأثیر بر مقاومت به انسولین. صبح. جی گاستروانترول. 2017، 112، 1832-1839. [CrossRef]

6. آمبرو، آی. فابیانی، وی. فابیانی، م. آنجلیکو، اف. دل بن، ام. ارتباط بین بیماری کبد چرب غیر الکلی و آپنه انسدادی خواب. World J. Gastroenterol. 2020، 26، 2669–2681. [CrossRef]

7. آمبرو، آی. باراتا، اف. آنجلیکو، اف. دل بن، ام. بیماری کبد چرب غیر الکلی و کلیه: مروری. Biomedicines 2021, 9, 1370. [CrossRef]

8. مانتوانی، ع. پتراکا، جی. بئاتریس، جی. Csermely، A.; لوناردو، آ. شاتنبرگ، جی.ام. تیلگ، اچ. بیرن، سی دی; Targher, G. بیماری کبد چرب غیر الکلی و خطر ابتلا به بیماری مزمن کلیوی: یک متاآنالیز به روز. روده 2020، 71، 156-162. [CrossRef]Biomedicines 2022، 10، 720 10 از 11

9. آنجلیکو، اف. دل بن، ام. کونتی، آر. فرانسیوزو، اس. فیوله، ک. فیورلو، اس. کاوالو، ام جی؛ زالوناردو، بی. لیروسی، ف. الساندری، سی. و همکاران مقاومت به انسولین، سندرم متابولیک و بیماری کبد چرب غیر الکلی. جی. کلین. اندوکرینول. متاب. 2005، 90، 1578-1582. [CrossRef]

10. توماس، جی. سهگل، ع. کاشیاپ، اس آر؛ Srinivas، TR; کیروان، جی پی؛ Navaneethan، سندرم متابولیک SD و بیماری کلیوی: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. کلین مربا. Soc. نفرول. 2011، 6، 2364-2373. [CrossRef]

11. چونگ، ا. احمد، الف. بیماری کبد چرب غیر الکلی و بیماری مزمن کلیه: مروری بر پیوندها و خطرات. کلین انقضا گاستروانترول 2021، 14، 457-465. [CrossRef] [PubMed]

12. ترغر، گ. Chonchol، MB; Byrne، CD CKD، و بیماری کبد چرب غیر الکلی. صبح. جی. کلیه دیس. 2014، 64، 638-652. [CrossRef] [PubMed]

13. موسو، جی. گامبینو، آر. طبیبیان، ج. اکسستت، ام. کچاگیاس، س. هاماگوچی، م. هالتکرانتز، آر. هاگستروم، اچ. یون، SK; Charatcharoenwitthaya، P. و همکاران ارتباط بیماری کبد چرب غیر الکلی با بیماری مزمن کلیوی: بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. PLoS Med 2014, 11, e1001680. [CrossRef] [PubMed]

14. دل بن، م. پولیمنی، ال. برانکورسینی، م. دی کوستانزو، آ. D'Erasmo، L. باراتا، اف. لوفردو، ال. پاستوری، دی. پیگناتلی، پی. ویولی، اف. و همکاران بیماری کبد چرب غیر الکلی، سندرم متابولیک و گونه های ژن پروتئین 3 حاوی دامنه فسفولیپاز شبه پاتاتین. یورو جی. کارآموز. پزشکی 2014، 25، 566-570. [CrossRef]

15. دی کوستانزو، آ. رونکا، ا. D'Erasmo، L. مانفردینی، م. باراتا، اف. پاستوری، دی. دی مارتینو، ام. سیسی، اف. آنجلیکو، اف. دل بن، ام. و همکاران خروج کلسترول با واسطه HDL و ظرفیت بارگیری پلاسما در افراد مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی غیرالکلی (NAFLD) از نظر متابولیکی اما ژنتیکی تغییر می کند. Biomedicines 2020, 8, 625. [CrossRef] [PubMed]

16. دی کوستانزو، آ. بلاردینیلی، اف. بیلتی، دی. اسپونزیلو، ام. D'Erasmo، L. پولیمنی، ال. باراتا، اف. پاستوری، دی. سیسی، اف. مونتالی، ع. و همکاران ارزیابی عوامل چند ژنتیکی بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) توسط یک استراتژی توالی ژنی نامزد. علمی Rep. 2018, 8, 3702. [CrossRef]

17. ترغر، گ. مانتووانی، ع. علیسی، ع. Mosca، A. پانرا، ن. بیرن، سی دی; Nobili، V. رابطه بین پلی مورفیسم PNPLA3 rs738409 و کاهش عملکرد کلیه در کودکان مبتلا به NAFLD. کبد شناسی 2019، 70، 142-153. [CrossRef]

18. موسو، جی. کاساندر، م. گونه های ژن Gambino، R. PNPLA3 rs738409 و TM6SF2 rs58542926 بر بیماری و عملکرد کلیوی در بیماری کبد چرب غیر الکلی تأثیر می گذارند. کبد شناسی 2015، 62، 658-659. [CrossRef]

19. مانتوانی، ع. زوسی، سی. سانی، ای. کولکیا، ا. لیپی، جی. زازا، جی ال. والنتی، ال. بیرن، سی دی; مافیس، سی. بونورا، ای. و همکاران ارتباط بین پلی مورفیسم PNPLA3rs738409 باعث کاهش عملکرد کلیه در زنان دیابتی نوع 2 یائسه با یا بدون بیماری کبد چرب غیر الکلی شد. متاب دیابت. 2019، 45، 480-487. [CrossRef]

20. دی کوستانزو، آ. پاسیفیکو، ال. D'Erasmo، L. پولیتو، ال. مارتینو، دکتر پرلا، اف ام؛ ایزی، ال. چیزا، سی. Arca، M. بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD)، اما نه انواع ژن حساسیت آن، بر کاهش عملکرد کلیه در کودکان دارای اضافه وزن/چاق تأثیر می گذارد. بین المللی جی. مول. علمی 2019, 20, 4444. [CrossRef]

21. گروه ویژه ESH/ESC برای مدیریت فشار خون شریانی. 2013 دستورالعمل های تمرینی برای مدیریت فشار خون شریانی انجمن اروپایی فشار خون [ESH) و انجمن قلب و عروق اروپا [ESC): گروه ویژه ESH/ESC برای مدیریت فشار خون شریانی. جی هیپرتنز. 2013، 31، 1925-1938. [CrossRef] [PubMed]

22. رایدن، ال. گرانت، پی جی؛ Anker، SD; برن، سی. کوسنتینو، اف. دانچین، ن. دیتون، سی. اسکن شده، ج. Hammes، HP; هویکوری، اچ. و همکاران دستورالعمل های ESC در مورد دیابت، پیش دیابت و بیماری های قلبی عروقی با همکاری EASD: کارگروه ویژه دیابت، پیش دیابت و بیماری های قلبی عروقی انجمن اروپایی قلب و عروق (ESC) و با همکاری انجمن اروپایی برای مطالعه دیابت (EASD). یورو Heart J. 2013, 34, 3035-3087. [CrossRef] [PubMed]

23. گراندی، اس ام; کلیمن، جی. دانیلز، اس آر. دوناتو، کالیفرنیا؛ Eckel، RH; فرانکلین، کارشناسی; گوردون، دی جی؛ Krauss, RM; Savage، PJ; اسمیت، اس سی، جونیور؛ و همکاران تشخیص و مدیریت سندرم متابولیک: بیانیه علمی انجمن قلب آمریکا/ موسسه ملی قلب، ریه و خون. تیراژ 2005، 112، 2735-2752. [CrossRef]

24. لیوی، ع. استیونز، لس آنجلس؛ اشمید، CH; ژانگ، ی.ال. کاسترو، AF; فلدمن، HI; Kusek، JW; ایگرز، پی. ون لنته، اف. گرین، تی. و همکاران معادله ای جدید برای تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی ان کارآموز پزشکی 2009، 150، 604-612. [CrossRef]

25. اینکر، لس آنجلس; Astor، BC; فاکس، CH; ایساکووا، تی. شلاق، JP; پرالتا، کالیفرنیا؛ کورلا تامورا، م. فلدمن، HI KDOQI ایالات متحده در مورد راهنمای عمل بالینی KDIGO 2012 برای ارزیابی و مدیریت CKD. صبح. جی. کلیه دیس. 2014، 63، 713-735. [CrossRef]

26. هاماگوچی، م. کوجیما، تی. ایتو، ی. هارانو، ی. فوجی، ک. ناکاجیما، تی. کاتو، تی. تاکدا، ن. اوکودا، جی. آیدا، ک. و همکاران شدت یافته های سونوگرافی در بیماری کبد چرب غیر الکلی نشان دهنده سندرم متابولیک و تجمع چربی احشایی است. صبح. جی گاستروانترول. 2007، 102، 2708-2715. [CrossRef] [PubMed]

27. تاکوچی، اچ. سوگیموتو، ک. اوشیرو، اچ. ایواتسوکا، ک. کونو، اس. یوشیماسو، ی. کسایی، ی. فورویچی، ی. ساکامکی، ک. Itoi، T. فیبروز کبدی: ارزیابی غیرتهاجمی با استفاده از تصویربرداری برشی مافوق صوت و شاخص FIB4 در بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی. جی. مد. سونوگرافی. 2018، 45، 243-249. [CrossRef]

28. مک فرسون، اس. هاردی، تی. دوفور، جی اف. پتا، اس. رومرو-گومز، ام. آلیسون، ام. اولیویرا، CP; فرانسه، اس. فن خال، ال. شاتنبرگ، جی.ام. و همکاران سن به عنوان یک عامل مخدوش کننده برای تشخیص دقیق غیرتهاجمی فیبروز پیشرفته NAFLD. صبح. جی گاستروانترول. 2017، 112، 740-751. [CrossRef]

29. دی کوستانزو، ا. پاسیفیکو، ال. چیزا، سی. پرلا، اف ام؛ سیسی، اف. آنجلونی، ا. D'Erasmo، L. دی مارتینو، ام. Arca، M. پیش‌بینی‌کننده‌های ژنتیکی و متابولیکی محتوای چربی کبد در گروهی از کودکان ایتالیایی مبتلا به چاقی. درمان کودکان 2019، 85، 671-677. [CrossRef]Biomedicines 2022، 10، 720 11 از 11

30. مارزولو، پ. دی سسا، آ. گوارینو، اس. کاپالبو، دی. Umano، GR; پدولا، م. لامانا، ا. سیریلو، جی. Miraglia Del Giudice، E. بیماری کبد چرب غیر الکلی و سطوح eGFR می تواند توسط پلی مورفیسم PNPLA3 I148M در کودکان چاق مرتبط باشد. چاقی کودکان 2019, 14, e12539. [CrossRef]

31. مانتوانی، ع. تالنتو، ا. زوسی، سی. بازلی، جی. پراتی، دی. گراناتا، اس. زازا، جی. کولکیا، ا. مافیس، سی. بیرن، سی دی; و همکاران نوع ژن PNPLA3 I148M و بیماری مزمن کلیه در بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به NAFLD: یافته های بالینی و تجربی. بین المللی کبد 2020، 40، 1130-1141. [CrossRef] [PubMed]

32. سان، دی کیو; ژانگ، کی. خو، جی. ما، HL; ژانگ، هی. پان، XY; زو، PW; وانگ، XD; ترغر، جی. بیرن، سی دی; و همکاران PNPLA3 rs738409 با آسیب گلومرولی و توبولی کلیه در بیماران NAFLD با سطوح ALT به طور مداوم طبیعی همراه است. بین المللی کبد 2020، 40، 107-119. [CrossRef] [PubMed]

33. سکو، ی. یانو، ک. تاکاهاشی، ا. اوکیشیو، اس. کاتائوکا، اس. اوکودا، ک. میزونو، ن. تاکمورا، ام. تاکتانی، ح. Umemura، A. و همکاران شاخص FIB-4 و دیابت شیرین با بیماری مزمن کلیه در بیماران ژاپنی مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی مرتبط است. بین المللی جی. مول. علمی 2019، 21، 171. [CrossRef] [PubMed]

34. Prasad، سندرم متابولیک GV و بیماری مزمن کلیه: وضعیت فعلی و جهت های آینده. جهان جی. نفرول. 2014، 3، 210-219. [CrossRef] [PubMed]

35. چانگ، AR; لوسر، م. مالهوترا، آر. اهداف فشار خون Appel، LJ در بیماران مبتلا به CKD: مروری بر شواهد و دستورالعمل ها. کلین مربا. Soc. نفرول. 2019، 14، 161-169. [CrossRef]

36. چونگ، آ.ک. چانگ، تی. کوشمن، WC; Furth، SL; Hou، FF; Ix، JH; Knoll، GA; مونتنر، پی. Pecoits-Filho، R.; سرناک، ام جی; و همکاران خلاصه اجرایی راهنمای عمل بالینی KDIGO 2021 برای مدیریت فشار خون در بیماری مزمن کلیه. کلیه بین المللی 2021، 99، 559-569. [CrossRef]

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com