سم شناسی متالوتیونین و کادمیوم - بررسی و تفسیر تاریخی

چکیده: بیش از یک و نیم قرن پیش، اثرات نامطلوب بر سلامت انسان پس از استفاده از یک ماده پولیش نقره حاوی کادمیوم گزارش شد. قرار گرفتن طولانی مدت در معرض کادمیوم باعث بیماری کلیوی یا استخوانی، سمیت تولید مثلی و سرطان در حیوانات و انسان می شود. قرار گرفتن در معرض زیاد انسان با کادمیوم در معادن در مقیاس کوچک رخ می دهد که نیاز به اقدامات پیشگیرانه را نشان می دهد. این امر به ویژه با توجه به تقاضای فزاینده برای مواد معدنی و فلزات در کاهش تغییرات آب و هوایی جهانی ضروری است. این بررسی به بخش خاصی از سم شناسی کادمیوم می پردازد که برای درک زمان ظاهر شدن اثرات سمی مهم است و بنابراین برای ارزیابی خطر بسیار مهم است. کشف پروتئین با وزن مولکولی کم متالوتیونین (MT) در سال 1957 نقطه عطف مهمی بود زیرا وقتی این پروتئین به کادمیوم متصل می شود، سمیت کادمیوم سلولی را اصلاح می کند. نویسندگان حاضر شواهدی را در دهه 1970 در مورد اتصال کادمیوم به MT و سنتز پروتئین در بافت ها ارائه کردند. ما نشان دادیم که اتصال کادمیوم به متالوتیونین در بافت ها از برخی اثرات سمی جلوگیری می کند، اما متالوتیونین می تواندافزایش انتقال کادمیوم به کلیه ها. مطالعات ویژه اهمیت نسبت Cd/Zn در MT را برای بیان سمیت در کلیه ها نشان داد. ما همچنین بر اساس یافته های مربوط به MT خود، مدل هایی از سمیت کادمیوم را توسعه دادیم. این مدل همراه با برآورد سطوح بافتی که منجر به سمیت می‌شود، محاسبه خطرات مورد انتظار قرار گرفتن در معرض را ممکن کرد. دانشمندان دیگر این مدل ها را بیشتر توسعه دادند و سازمان های بین المللی با موفقیت از این مدل های اصلاح شده در انتشارات اخیر استفاده کردند. مشارکت‌های ما در دهه‌های اخیر شامل مطالعات نشانگرهای زیستی مرتبط با MT در انسان بود که اهمیت بیان ژن MT را در لنفوسیت‌ها و اتوآنتی‌بادی‌های MT برای خطرات عوارض جانبی مرتبط با کادمیوم در گروه‌های جمعیتی در معرض کادمیوم نشان می‌داد. در مطالعه ای در مورد تاثیر وضعیت روی بر خطر ابتلا بهاختلال عملکرد کلیهدر گروهی که در معرض کادمیوم قرار داشتند، خطرات زمانی که وضعیت روی خوب بود کم و زمانی که وضعیت روی ضعیف بود، زیاد بود. بررسی حاضر این شواهد را در زمینه ارزیابی ریسک خلاصه می‌کند و خواستار کاربرد آن برای بهبود اقدامات پیشگیرانه در برابر اثرات نامطلوب قرار گرفتن در معرض کادمیوم در انسان و حیوانات است.

کلید واژه ها: سمیت کادمیوم; متالوتیونین؛ کادمیوم و روی در متالوتیونین؛ اتصال کادمیوم در پلاسمای خون؛ مدل توکسیکوکینتیک برای کادمیوم.سمیت کلیه کادمیوم; بیان ژن متالوتیونین در لنفوسیت ها. اتوآنتی بادی های متالوتیونین؛ ارزیابی ریسک کادمیوم

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عفونت کلیه اینجا را کلیک کنید

1. معرفی

کادمیوم (Cd) یک فلز سمی است و اثرات نامطلوب بر سلامت انسان برای بیش از یک قرن و نیم شناخته شده است [1]. دولت ها و مقامات مسئول در بسیاری از کشورها تلاش های قابل توجهی را برای کنترل مواجهه ها وجلوگیری از اثرات نامطلوب سلامتی. با این حال، در برخی از کشورها، معدنکاری در مقیاس کوچک (ASM) وجود دارد که در آن مواجهه کنترل نشده با کادمیوم و بسیاری از فلزات دیگر رخ می دهد [2]. نیاز فوری به ارزیابی ریسک و اقدامات پیشگیرانه کافی در ASM وجود دارد، به ویژه در زمینه تقاضای فزاینده برای مواد معدنی و فلزات برای کاهش تغییرات آب و هوایی جهانی. بررسی حاضر بر بخش خاصی از سم شناسی کادمیوم تمرکز دارد که برای درک چگونگی وقوع اثرات سمی و جدی بودن آنها در سطوح مختلف مواجهه مهم است. چنین اطلاعاتی برای ارزیابی ریسک بسیار مهم است. علاوه بر اثرات حاد گوارشی و تنفسی گزارش شده توسط پزشکان بالینی در سال 1858 [1]، اثرات سمی کادمیوم در حیوانات و انسان های در معرض تماس شامل بیماری های ریوی، کلیوی و استخوان، سمیت تولید مثلی و سرطان است [3]. از سال 1957 [4]، شواهد فزاینده ای در مورد نقش متالوتیونین ها (MTs) در سم شناسی کادمیوم جمع آوری شده است. MT ها پروتئین های با وزن مولکولی کم متصل به کادمیوم هستند که در بافت های انسان و حیوان وجود دارند. Piscator 1964 [5] پیشنهاد کرد که اتصال Cd به MT ها سمیت کادمیوم را اصلاح می کند. نویسندگان حاضر شواهدی را در طول دو دهه اول پس از کشف MTs در مورد اتصال Cd به MTs در بافت ها در رابطه با قرار گرفتن در معرض Cd ارائه کردند [6،7]. علاوه بر این، ما نقش MT را در انتقال و جذب کادمیوم در کلیه [8،9] و نقش احتمالی آن در تعدیل برهمکنش کادمیوم با اهداف درون سلولی مهم برای بیان سمیت توصیف کردیم. ما به طور مداوم به دانش در مورد سم شناسی کادمیوم نیز در چهار دهه گذشته کمک کرده ایم و بررسی و تفسیر حاضر، یافته های ما را خلاصه می کند و دیدگاه های ما را در مورد نقش متالوتیونین در سم شناسی کادمیوم در ارزیابی خطر ارائه می دهد. بررسی‌های دیگر ویژگی‌های شیمیایی دقیق متالوتیونین [10] و مسیرهای مولکولی دقیق برای سینتیک و سمیت کادمیوم [11] را ارائه می‌دهند که هنوز به طور کامل در ارزیابی خطر استفاده نشده است.

2. متالوتیونین ها، کشف، جداسازی و خواص شیمیایی آنها

در سال 1957 Margoshes و Vallee [1] داده هایی را در مورد پروتئین متصل شونده به Cd در بافت کلیه اسب منتشر کردند که حاوی محتوای طبیعی بالایی از Cd و روی (Zn) بود. در سالهای 196{16}} [12] و 1961، کاگی و والی [13] اولین توصیف دقیق پروتئین از کلیه اسب را منتشر کردند و آن را متالوتیونین (MT) نامیدند. در سال 1964، Piscator [5] توضیح داد که MT می تواند با قرار گرفتن در معرض Cd در خرگوش ها ایجاد شود، و در سال 1972، Nordberg و همکاران. [7] سه شکل MT را با تمرکز ایزوالکتریک جدا کرد. pI این سه شکل به ترتیب 3.9، 4.5 و 6.0 بود. ما دو شکل اصلی را با تجزیه و تحلیل اسید آمینه مشخص کردیم. این تحقیق و تحقیقات بعدی نشان داد که MT ها دارای وزن مولکولی کم (حدود 6500 دالونی که بسته به محتوای فلز متفاوت است)، پروتئین های اتصال دهنده فلزی غنی از سیستئین هستند. طیف وسیعی از موجودات حاوی این پروتئین ها هستند، از جمله باکتری ها، قارچ ها و همه یوکاریوت ها، یعنی گونه های گیاهی و جانوری [10،14].

MT ها برای سموم سینتیک و بیوشیمی فلزات ضروری و غیر ضروری اهمیت دارند. گونه‌های فلزی روی، کادمیوم، جیوه و مس به‌صورت خوشه‌ای به MT متصل می‌شوند (به زیر مراجعه کنید). اگرچه آنها عمدتاً پروتئین های درون سلولی هستند، اما MT ها در مقادیر کمی در خون و ادرار شناسایی شده اند. MT ها در خون و بافت ها با روش های بیوشیمیایی و ایمونولوژیکی تعیین می شوند [15].

چهار شکل از MTs، به عنوان مثال، MT 1-4 شناسایی شده است. MT-1 و MT{3}} بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته‌اند که در اکثر بافت‌ها بیان می‌شوند و هر دو از 61 اسید آمینه (aa) تشکیل شده‌اند. چندین ایزوفرم MT-1 شناسایی شده است. MT{6}} در بافت مغز وجود دارد، دارای 68 aa و سرشار از روی است. گاهی اوقات به آن فاکتور بازدارنده رشد، GIF می گویند. MT{8}} در کراتینوسیت ها بیان می شود و دارای 64 aa است. MT{10}} و MT{11}} دارای 20 باقیمانده سیستئین (30%) هستند، آنها حاوی N-استیل متیونین و C-آلانین هستند، اما فاقد مواد معطر، هیستیدین هستند. توالی اسید آمینه منحصر به فرد است و ساختار سوم خوشه های فلزی را نشان می دهد. MT{16}} و MT-2 دارای دو خوشه A و B به ترتیب با چهار و سه فلز هستند. ترمینال C بخشی از خوشه A است و ترمینال N پروتئین، خوشه B را تشکیل می دهد [16]. روی، کادمیوم، جیوه و مس 5 تا 10 درصد وزنی در وزن را تشکیل می دهند. جذب اشعه ماوراء بنفش بسته به فلز محدود شده متفاوت است، برای Zn-MT 225، برای Cd-MT 250، برای Hg-MT 300 و برای Cu-MT 275 (به نانومتر) است [14،17].

پیوند بین MT و DNA برای MT-1، -2، -3، -4 مربوط به سن است. جنین، نوزاد و بزرگسال. جنبه های جنسیتی، یعنی تفاوت هایی بین زن و مرد وجود دارد. سطح MT در بافت کبد زنان بیشتر از مردان است. در کمبود آهن MT{4}} در مغز استخوان افزایش یافته و در کلیه کاهش می یابد. پلی مورفیسم ژنتیکی وجود دارد که چندین ژن برای MT روی یک کروموزوم قرار دارند. این امکان وجود دارد که آنها برای توابع خاص MT کدنویسی کنند [14،17].

MT در کبد، کلیه، ادرار، پلاسما و خون وجود دارد. در چندین عملکرد از جمله حمل و نقل فلزات مانند Cd، Cu، Zn عمل می کند. نقش دیگر در سم زدایی فلزات مانند Cd، Zn و Hg است. گونه های فلزی غیر متصل به MT سمی تر از فلزات متصل به MT هستند، شکل دوم در بافت ها تجمع می یابد. MT همچنین به عنوان یک پاک کننده رادیکال های آزاد عمل می کند، در ذخیره سازی فلزات و متابولیسم فلزات ضروری عمل می کند و عملکردهای مرتبط با پاسخ ایمنی را دارد. اتصال فلز به MT سمیت ژنتیکی و سرطان زایی را اصلاح می کند [14،17].

مرور حاضر شواهد و مشاهدات تجربی در انسان را در مورد اتصال پروتئین Cd در خون و بافت ها خلاصه می کند. از آنجایی که کلیه به عنوان اندام حیاتی در مواجهه طولانی مدت با کادمیوم در نظر گرفته شده است، توجه ویژه به غلظت Cd، Zn و MT در کلیه ها و ظاهر پروتئینوری لوله ای می شود. داده های بررسی شده در بخش های زیر مربوط به مطالعات انجام شده در طی 50 سال است. تمام مطالعات روی حیوانات و انسان ها دارای مجوز از کمیته های اخلاقی مناسب بودند.

توسعه تحقیقات MT از سال 19700 بر روی خالص سازی، شناسایی و نامگذاری، خصوصیات، زیست شناسی مولکولی، تایید نتایج در سم شناسی و خصوصیات شیمیایی/بیوشیمیایی متمرکز بود که در اولین نشست بین المللی متالوتیونین در سال 1978 مورد بحث قرار گرفت [18]. نتیجه این کارگاه نتیجه گیری در مورد یک اصطلاحات بودپروتئین متالوتیونین.

خالص سازی و شناسایی متالوتیونین در بافت های بیولوژیکی در ابتدا مشکلاتی را ایجاد کرد. در دهه 1970، همگن سازی، اولترافیلتراسیون و کروماتوگرافی ژل روش های متداول خالص سازی بودند. مشخص شد که ذخیره 105،{2}} گرم از مایع رویی در زمان‌ها و دماهای مختلف تأثیر زیادی بر نتیجه جداسازی پروتئین دارد که امروزه آگاهی از آن مهم است. ضبط جذب در 250 و 280 نانومتر، نسبت نشان دهنده خلوص MT در طول کروماتوگرافی ژل کنترل شد. مشخص شد که وقتی ذخیره‌سازی در دمای اتاق بود، پیک Cd MT با وزن مولکولی بالاتری نسبت به جایی که نمونه‌ها در یخچال نگهداری می‌شدند ({5}} ◦C) به طور معمول شسته می‌شد، ظاهر شد. کروماتوگرافی ژل باید در چنین دمایی انجام شود. با این حال، با افزودن مرکاپتواتانول به مایع رویی، پلیمریزاسیون معکوس شد و پیک MT در حجم شستشوی طبیعی خود بود. تلاش های اولیه ما برای مطالعه MT توسط الکتروفورز ژل پلی آکریل آمید به دلیل مشکلات در اجتناب از اکسیداسیون ناموفق بود. نگهداری در فریزرهای با دمای پایین مفید بود. پس از انجماد مواد رویی از هموژنه های بافتی به صورت قطره ای در نیتروژن مایع و نگهداری در دمای منفی 65 درجه سانتیگراد، الگوی توزیع نسبت جذب و الگوی توزیع کادمیوم بدون تغییر نشان داده شد و برای نمونه های گرفته شده مستقیماً برای نمونه ها یکسان بود. جداسازی پروتئین مشخص شد که در مطالعه کادمیوم و MT در نمونه های بافتی با غلظت کم هر دو بسیار موثر و مفید است. برخی از مطالعات از نشان‌گذاری رادیویی MT با Cd109 استفاده کردند که برای مطالعه غلظت‌های کم کادمیوم در بافت‌های بیولوژیکی عالی است [8]. نشان‌بندی رادیویی با کادمیوم نشان داد که از هفت فلز، یک روی همیشه باید بخشی از پروتئین باشد. همچنین موفقیت در مطالعات اتصال Cd به MT و سینتیک MT در خون و پلاسما را توضیح داد. وقتی از این روش ها استفاده نمی شد، تفسیرهای نادرست و داده های گمراه کننده در ادبیات گزارش شده است. MT یخ زده را می توان در ویال های هرمتیک در دمای 80- درجه سانتیگراد برای مدت بسیار طولانی بدون اکسیداسیون پروتئین نگهداری کرد.

3. سموم کادمیوم - نقش متالوتیونین ها

3.1. جذب سی دی

جذب کادمیوم از پوست به خون پس از استفاده از پوست محدود می شود. استنشاق مسیر اصلی جذب پس از قرار گرفتن در معرض ذرات کادمیوم موجود در هوا در محیط های صنعتی است و همچنین یک مسیر مهم برای سیگاری ها می باشد. بین 7 تا 40 درصد کادمیوم استنشاقی وارد خون می شود. درصدهای بالاتر برای ترکیبات کادمیوم محلول و نانوذرات کادمیوم، به عنوان مثال، در دود سیگار معتبر است [19]. Cd به MT در بافت ریه متصل می شود و MT توسط قرار گرفتن در معرض Cd القا می شود [20]. اتصال به MT اثرات سمی در بافت های ریوی را اصلاح می کند.

مطالعات روی جذب کادمیوم از دستگاه گوارش به گردش خون سیستمیک در انسان نشان داد که تقریباً 5 درصد برای مردان و 10 درصد برای زنان جذب می شود. زنان جوان با ذخایر کم آهن ممکن است تا 40 درصد از کادمیوم رژیم غذایی را مصرف کنند (مرور [3]). داده‌هایی در حیوانات وجود دارد که درصد مشابهی از جذب سیستمیک کادمیوم متصل به MT را مانند سایر گونه‌های شیمیایی کادمیوم هنگام وارد شدن به دستگاه گوارش نشان می‌دهد، اما توزیع سیستمیک متفاوت است (به بخش 3.2 مراجعه کنید.) و بخشی از CdMT مصرفی گرفته می‌شود. دست نخورده وارد خون شود افزایش جذب کادمیوم غیر MT از رژیم غذایی در حیوانات زمانی رخ می دهد که مصرف آهن، روی، کلسیم یا پروتئین کم باشد (مرور [3]). مطالعات تجربی گزارش کردند که تعدادی از مسیرها برای فلزات ضروری مانند DMT 1 [21،22]، CaT1 [23] و ZIP8 و ZIP14 [24] در جذب سی دی نقش دارند. Ohta و Ohba 2020 [25] به تعدادی از نویسندگان اشاره کردند که درگیری مسیرهای اضافی در جذب کادمیوم روده ای (ZIP4، ZnT1، ATP7A؛ TRVP6) را گزارش کرده بودند و آنها مطالعات in vivo را در حیوانات با افزایش دوزهای Cd خوراکی انجام دادند. و افزایش غلظت Cd و افزایش بیان ژن MT{24}}، MT{25}} و ZIP14، DMT1، ATP7A و TRVP6، به ویژه در بافت دوازدهه را یافت. نقش دقیق این پروتئین ها / انتقال دهنده ها برای جذب کادمیوم هنوز به طور کامل روشن نشده است.

3.2. سی دی در خون و انتقال به بافت

اثرات نامطلوب کادمیوم تا حد زیادی پس از توزیع سیستمیک در بافت های مختلف مانند کلیه ها، اسکلت و سایر اندام ها رخ می دهد. انتقال از طریق خون یک راه اصلی توزیع است. غلظت کم در پلاسما در ترکیب با حساسیت ناکافی روش های آنالیز شیمیایی، انجام مطالعات کافی در مورد غلظت شیمیایی و اتصال Cd در پلاسمای خون را برای مدت طولانی دشوار می کند. Friberg 1952 [26] مدتها پیش نشان داد که Cd عمدتاً در گلبولهای قرمز در حیوانات آزمایشگاهی یافت می شود. استفاده از Cd نشاندار شده در ترکیب با کروماتوگرافی ژل فرصتی را برای مطالعه اتصال به پروتئین های پلاسما فراهم کرد [8،27،28].

شکل 1 نشان می دهد که پس از یک دوز منفرد کادمیوم یونی، اتصال در ابتدا عمدتاً به پروتئین های با جرم مولکولی بالا، احتمالاً آلبومین، و در فواصل زمانی طولانی تر (96 و 192 ساعت) پس از تجویز، نسبت قابل توجهی از کادمیوم پلاسما در اندازه مولکولی رخ می دهد. از MT [24]. وجود کادمیوم متصل به پروتئینی به اندازه متالوتیونین نقش مهمی را برای این شکل اتصال برای انتقال کادمیوم به کلیه نشان می دهد. مانند سایر پروتئین های بسیار کوچک، MT از طریق آن عبور می کندغشای گلومرولی کلیهبه ادرار اولیه متعاقباً CdMT مجدداً به سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال جذب می‌شود. انتقال CdMT از خون به سلول‌های لوله‌ای کلیه سریع و تقریباً کامل است [8،29]. سایر گونه‌های کادمیوم، به عنوان مثال، Cd-albumin موجود در پلاسمای خون به همان میزان وارد کلیه‌ها نمی‌شوند. یک مثال متفاوت استتجمع Cd در کلیهدر حیوانات تغذیه شده با CdMT و سایر حیواناتی که با کلرید کادمیوم تغذیه می شوند [30]. بخشی از CdMT به این شکل وارد خون می شود که در قشر کلیه تجمع می یابد در حالی که Cd از CdCl2 به آلبومین در خون متصل می شود و عمدتاً در کبد تجمع می یابد [27]. پس از یک بار مصرف Cd2+، با گذشت زمان مجدداً Cd از کبد به کلیه توزیع می شود (به پاراگراف بعدی مراجعه کنید). این توزیع مجدد مربوط به تغییر وابسته به زمان در اتصال در پلاسمای خون است (شکل 1).

همانطور که گفته شد، غلظت Cd در سلول های خون به طور قابل توجهی بیشتر از آن در پلاسما است. در آزمایش‌هایی که در شکل 1 توضیح داده شده است، Cd سلول‌های خونی 1{16}}0 برابر بیشتر از غلظت پلاسما در 96 ساعت و بیشتر بود. اتصال Cd در سلول های خون نیز مورد مطالعه قرار گرفت. بخش عمده ای از کادمیوم به پروتئینی با اندازه مولکولی مشابه MT متصل شد و نه عمدتاً به بخش هایی که هموگلوبین در آنها شسته می شد [27]. اگرچه اتصال Cd به پروتئین کوچک در سلول های خونی با اندازه MT، تأثیر فوری بر تجمع Cd کلیوی ندارد، تجزیه تدریجی سلول های خونی به معنای آزاد شدن آهسته است که احتمالاً به لوله های پروگزیمال نیز ختم می شود. کلیه نقش CdMT در انتقال کادمیوم به کلیه در حال حاضر به طور گسترده به عنوان یک دوره احتمالی رویدادها در انسان نیز پذیرفته شده است [11]، اما همانطور که توسط Thévenod و Wolff [11] اشاره شد، شواهد کروماتوگرافی در انسان وجود ندارد. از سوی دیگر، MT با روش‌های ایمونولوژیک در سرم‌های خون انسان از انسان‌های معمولی و در معرض Cd شناسایی شده است [31،32] و به نظر می‌رسد که Cd را متصل کند. CdMT در ادرار انسان رخ می دهد [31] (همچنین به بخش 3.3 مراجعه کنید). همانطور که در مقدمه این بخش ذکر شد، به دلیل حساسیت محدود روش‌ها برای آنالیز شیمیایی کادمیوم، امکان مطالعه اتصال کادمیوم به پروتئین‌های پلاسما در انسان در سطوح مواجهه موجود وجود ندارد. اخیراً، لی و همکاران، 2021 [33] گزارش کردند که در 11 نمونه از 29 نمونه خون (متوسط ​​Cd پلاسما 0.08 نانوگرم در میلی لیتر) به نظر می رسد کادمیوم به آپولیپوپروتئین A1 (ApoA1) متصل است. آن‌ها قادر به شناسایی پروتئین‌های متصل‌کننده به کادمیوم در نمونه‌های پلاسمای خام نبودند و از روش‌هایی برای حذف پروتئین‌های اصلی از پلاسما قبل از بررسی پروتئین‌های باقی‌مانده استفاده کردند. مشخص نیست که آیا این نویسندگان اقدامات احتیاطی را برای جلوگیری از اکسیداسیون و پلیمریزاسیون MT انجام داده اند یا خیر و این امکان وجود دارد که روش های حذف پروتئین های اصلی بر توزیع Cd در بین پروتئین ها تأثیر بگذارد. بررسی این احتمال در مطالعات آتی جالب خواهد بود.

شکل 1. اتصال کادمیوم در پلاسمای خون. پانل‌ها نتایج جداسازی ژل کروماتوگرافی (G75) (در +5 ◦C) پلاسمای خون موش‌ها را در مقاطع زمانی مختلف پس از تزریق SC از یک دوز واحد CdCl2 نشاندار شده نشان می‌دهند. (A): 20 دقیقه پس از تزریق، (B): 96 ساعت پس از تزریق، (C): 192 ساعت پس از تزریق. در زمان کوتاه تر (20 دقیقه) تمام کادمیوم در یک پیک وزن مولکولی بالا (کسری 12-14) ظاهر شد. در زمان‌های طولانی‌تر (B, C)، زمانی که غلظت Cd در پلاسما 9 نانومول بر کیلوگرم بود، نسبت قابل‌توجهی از Cd پلاسما در پیک دوم (کسری‌های 23-24) در اندازه مولکولی MT شناسایی شد. خط با نقطه: رادیوکادمیوم، چگالی نوری خط ناگسستنی 254 نانومتر (OD). (تصویر ترسیم اصلی نتایج کروماتوگرافی. جزئیات تجربی شرح داده شده در [27]).

3.3. توزیع کادمیوم بین اندام ها

پس از یک بار قرار گرفتن در معرض نمک‌های کادمیوم معدنی در حیوانات آزمایشگاهی، در ابتدا غلظت کادمیوم بالا در کبد وجود دارد که با گذشت زمان کاهش می‌یابد. توزیع مجدد در کلیه اتفاق می افتد و این اندام بعداً بالاترین غلظت را در بین اعضای بدن نشان می دهد [34-36]. افزایش غلظت Cd کلیه می تواند ماه ها پس از یک بار قرار گرفتن در معرض آن ادامه یابد. توزیع اندام وابسته به دوز است. پس از دوزهای بالا، صرف نظر از مسیر قرار گرفتن در معرض، نسبت بیشتری از Cd در کبد نسبت به دوزهای پایین تر وجود دارد. در دوزهای پایین، تجمع در کلیه برجسته تر است، به عنوان مثال، [37] علاوه بر این، در مواجهه طولانی مدت، کلیه بالاترین غلظت Cd را دارد [36]. Piscator 1964 [5] و Nordberg et al. [6] اتصال کادمیوم را در بافت کبد حیوانات تجربی در معرض سی دی مورد بررسی قرار داد و بخش عمده ای از کادمیوم متصل به MT را یافت. قرار گرفتن مکرر در معرض کادمیوم باعث افزایش سطوح Cd و MT در کبد شد، بنابراین نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض Cd باعث سنتز MT در آن بافت می شود. نویسندگان در نظر گرفتند که اتصال کادمیوم به MT از اهمیت قابل توجهی برای سم شناسی کادمیوم برخوردار است. قرار گرفتن در معرض سی دی باعث سنتز MT{10}} و MT{11}} در بسیاری از بافت‌ها در حیوانات و انسان می‌شود (بخش 2). همانطور که ذکر شد (شکل 1) نسبتی از Cd خون، هم در همولیز از سلول های خون و هم در پلاسمای خون، به یک پروتئین شبیه MT متصل می شود. بنابراین، یک توضیح محتمل برای توزیع مجدد کادمیوم از کبد به کلیه، انتشار CdMT از کبد و انتقال به کلیه توسط فیلتراسیون گلومرولی و بازجذب در لوله های کلیه است. انتقال CdMT تزریق شده، جدا شده از حیوانات در معرض سی دی، سریع از خون به کلیه بود. تقریباً 95 درصد از دوز تزریقی توسط لوله های کلیوی جذب می شود [9،29]. جذب به سلول های لوله ای پروگزیمال از طریق مگالین اتفاق می افتد: اندوسیتوز با واسطه گیرنده کوبیلین (مرور [11،38]). تجمع سی دی در این سلول ها سنتز MT را تحریک می کند و اتصال مجدد به MT در این سلول ها صورت می گیرد. این توضیح می دهد که چرا نیمه عمر بیولوژیکی Cd در چنین سلول هایی بسیار طولانی است. در انسان نیمه عمر بین 10 تا 30 سال تخمین زده می شود. بنابراین، در قرار گرفتن در معرض پس زمینه، Cd به طور مداوم در طول عمر انسان تجمع می یابد. هنگامی که غلظت Cd در قشر کلیه افزایش می یابد، غلظت بحرانی به دست می آید و اختلال عملکرد کلیه ظاهر می شود (به بخش 4.1 مراجعه کنید).

شکل 2 طرحی از جریان احتمالی سی دی متصل به آلبومین از پلاسما به کبد را توصیف می کند، جایی که Cd-آلبومین جذب و تجزیه می شود، سی دی آزاد شده{3}} سنتز MT را القا می کند و به MT جدید سنتز شده متصل می شود.

شکل 2. طرح اصلی جریان کادمیوم در بدن که نقش اشکال اتصال را در سنتز و تخریب خون و MT نشان می دهد. aa، اسیدهای آمینه؛ Alb، آلبومین GSH، گلوتاتیون. MT، متالوتیونین. اصلاح شده از [39]

بنابراین، در مواجهه مداوم، CdMT شکل غالب Cd در کبد است. متعاقباً، بخش کوچکی از CdMT کبد از جایی که از طریق غشای گلومرولی فیلتر می‌شود، وارد پلاسما می‌شود و در لوله‌های کلیه که ممکن است آسیب سلولی ایجاد شود، جذب می‌شود (بخش 4.1). این طرح برای اولین بار در سال 1984 توسط یکی از نویسندگان حاضر [39] ارائه شد، این طرح به طور گسترده توسط داده های ارائه شده توسط دانشمندان دیگر مورد پذیرش و پشتیبانی قرار گرفت.

چان و همکاران، 1993 [40] از انتقال CdMT از کبد به کلیه با نشان دادن جذب تدریجی کادمیوم در کلیه ها پس از پیوند کبدهای حاوی Cd به موش های صحرایی غیر در معرض سی دی پشتیبانی کردند. لیو و همکاران، 1996 [41] و لیو و کلاسن 1996 [42] تفاوت هایی را در سینتیک Cd بین موش های تراریخته (MTnull) و نوع وحشی نشان دادند. در موش‌های MTnull، حذف کادمیوم بسیار سریع‌تر از موش‌های نوع وحشی بود. غلظت سی دی در کلیه با گذشت زمان در موش‌های نوع وحشی افزایش یافت، اما در موش‌های MTnull نه. این مشاهدات از نقش MT در حفظ بافت و انتقال کادمیوم به کلیه حمایت می کند. مروری بر شواهد موجود در حال حاضر، پشتیبانی کلی از طرح توضیحی شرح داده شده در شکل 2، اما شامل اطلاعات دقیق و به روز در مورد مسیرهای بیوشیمیایی که سینتیک و سمیت کادمیوم را توضیح می دهد، توسط Sabiolic و همکاران ارائه شد. [43] - خواننده برای جزئیات بیشتر به این بررسی ارجاع داده می شود.

در نتیجه اتصال MT و تغییرات توزیع مربوط به زمان ذکر شده، انسان های بالغ با مواجهه طولانی مدت و سطح پایین، به عنوان مثال، مواجهه پس زمینه در سوئد، 50 درصد از بار بدن Cd خود را در کلیه ها دارند. در کلیه، بالاترین غلظت Cd در قشر کلیه است (مرور [3])

3.4. دفع کادمیوم-نیمه عمر بیولوژیکی

سی دی سنتز MT را در کبد، کلیه و سایر بافت ها القا می کند (بخش 1 و 2) و بخش زیادی از بافت سی دی به MT متصل می شود و به این شکل در بافت ها به دام می افتد. این امر نیمه عمر طولانی بیولوژیکی کادمیوم در بافت های انسان و حیوانات را توضیح می دهد. فقط 0.01-0.02 درصد در روز از بار بدن Cd از طریق ادرار و مدفوع دفع می‌شود. نیمه عمر بیولوژیکی کادمیوم در بافت های انسانی در مرحله تجمع کادمیوم در کلیه بسیار طولانی است. هنگامی که سطح Cd در قشر کلیه به غلظتی می رسد که باعث اختلال عملکرد لوله های کلیوی می شود (به بخش 4.1 مراجعه کنید)، دفع کادمیوم ادراری به طور چشمگیری افزایش می یابد و نیمه عمر Cd در کلیه کاهش می یابد.

در مرحله تجمع، نیمه عمر در بافت‌های انسانی مانند ماهیچه‌ها، قشر کلیه و کبد بر اساس تخمین‌های مبتنی بر مطالعات بافت‌های انسانی و الگوهای دفع، 10 تا 30 سال است. در خون، یک جزء سریع (100 روز) و یک جزء آهسته (7 تا 16 سال) وجود دارد که سطوح کاهشی پس از قطع قرار گرفتن در معرض شغلی را در انسان توصیف می‌کند. در حیوانات، نیمه عمر در پلاسمای خون از چند دقیقه بلافاصله پس از قرار گرفتن در معرض تا چند روز در زمان‌های مشاهده بعدی تغییر می‌کند (در [3] بررسی شده است). Akerstrom و همکاران، 2013 [44] نیمه عمر در قشر کلیه انسان را 23 سال در غلظت Cd قشر کلیه 8 میلی گرم بر کیلوگرم و 43 سال با 23 میلی گرم بر کیلوگرم گزارش کردند. ماندگاری طولانی‌تر احتمالاً به القای کارآمدتر سنتز MT در سطوح تا حدودی بالاتر Cd مربوط می‌شود. غلظت کادمیوم در کلیه افراد مسن‌تر پس از 60 سالگی کاهش می‌یابد، احتمالاً به دلیل القای MT کمتر کارآمد در گروه‌های سنی بالاتر.

دفع کادمیوم ادراری با انتقال کادمیوم از لوله‌های کلیوی به ادرار و با دفع بخش کوچکی از فیلتر گلومرولی که به سلول‌های لوله‌ای کلیه جذب نمی‌شود، همانطور که در آزمایش‌های حیوانی نشان داده شده است (در [3] و بخش 3.2 بررسی شده است) انجام می‌شود. در مرحله تجمع، قبل از اینکه آسیب لوله های کلیوی ایجاد شود، ادراریسی دی نشانگر خوبی برای بار کلیه و بدن استاز سی دی. هنگامی که سطح سمی کادمیوم در لوله‌های کلیه به دست می‌آید، بازجذب لوله‌ای مختل می‌شود و دفع کادمیوم از طریق ادرار به‌طور چشمگیری افزایش می‌یابد. رابطه بین Cd کلیه و Cd ادرار زمانی که اختلال عملکرد لوله ایجاد می شود تغییر می کند. کادمیوم ادرار به میزان قابل توجهی هم در مرحله انباشتگی و هم زمانی که اختلال عملکرد لوله ای وجود دارد به MT محدود می شود [31،45-47] همچنین به بخش 4.2 مراجعه کنید).

3.5. مدل توکسیکوکینتیک تجمع کادمیوم در کلیه ها

اگرچه بحث در مورد اینکه آیا اثرات نامطلوب Cd بر کلیه ها یا اسکلت باید به عنوان اثرات بحرانی در نظر گرفته شود، ادامه دارد، به عنوان مثال، اثراتی که در کمترین مواجهه خارجی رخ می دهد، اثرات بر کلیه ها در مواجهه کم رخ می دهد و هنوز هم اثرات بحرانی محسوب می شوند. 19]. Kjellstrom و Nordberg 1978 [48] یک مدل توکسیکوکینتیک چند محفظه ای برای سینتیک Cd و تجمع در کلیه ها بر اساس شناسایی نقش حیاتی MT ارائه کردند که عمدتاً در شکل 2 توضیح داده شده است (همچنین مشاهده کنید [49]). Choudhury و همکاران، 2001 [50] این مدل را بیشتر با استفاده از شواهد بعدی توسعه دادند. مدل اصلاح شده در ترکیب با محاسبات مبتنی بر توزیع غلظت بحرانی Cd در قشر کلیه با موفقیت در ارزیابی خطر توسط Diamond و همکاران، 2003 [51]، ATSDR 2012 [52] و اتحادیه بین المللی در مورد خالص استفاده شده است. و شیمی کاربردی 2018 [19]. در سند دوم، این محاسبات مدل دیدگاهی را در مورد یافته‌های مطالعات اپیدمیولوژیک ارائه می‌کند. محاسبات نشان می دهد که کمترین سطح قرار گرفتن در معرض کادمیوم باعث ایجاداختلال عملکرد کلیهبسیار کم است

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

برای عفونت کلیه، عصاره طبیعی ارگانیک سیستانچ را با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید دریافت کنید.