گیرنده های آدنوزین میکروگلیال: از آماده سازی تا تعدیل تعادل M1/M2 در سلول های فعال بخش 1

خلاصه:

بقای نورون ها به گلیا بستگی دارد، یعنی به حمایت اختروگلیال و میکروگلیال. نورون ها می میرند و میکروگلیا نه تنها در بیماری های عصبی، بلکه در پیری فیزیولوژیکی نیز فعال می شوند.

سلول‌های گلیال یک سلول پشتیبان مهم در مغز هستند و سال‌ها تصور می‌شد که تنها از عملکرد نورون پشتیبانی و حفظ می‌کنند. با این حال، تحقیقات در سال های اخیر نشان داده است که سلول های گلیال نقش بسیار مهمی در مغز ایفا می کنند و ارتباط نزدیکی با انواع عملکردهای عصبی، از جمله تاثیر آنها بر حافظه دارند.

سلول های گلیال می توانند انواع مختلفی از انتقال دهنده های عصبی و مواد نوروتروفیک تولید کنند که می توانند به طور مستقیم یا غیرمستقیم بر فعالیت عصبی و اتصالات شبکه تأثیر بگذارند. تحقیقات اخیر نشان می دهد که سلول های گلیال نیز نقش بسیار مهمی در شکل گیری و ذخیره سازی حافظه بلند مدت دارند.

یک مطالعه اخیر نشان می دهد که سلول های گلیال می توانند یک انتقال دهنده عصبی به نام D-serine آزاد کنند که می تواند به گیرنده های گلوتامات متصل شود تا ارتباطات و انتقال اطلاعات بین نورون ها را تقویت کند. علاوه بر این، سلول‌های گلیال می‌توانند انعطاف‌پذیری سیناپسی را تعدیل کنند، تغییرات طولانی‌مدتی در فرآیندهای یادگیری و حافظه ایجاد کنند و آثار ذخیره‌سازی طولانی‌مدت در مغز ایجاد کنند.

علاوه بر این، سلول های گلیال نیز می توانند با حذف مواد زائد متابولیک و مواد سمی تولید شده توسط نورون های مغز، پاکیزگی و ثبات محیط عصبی را حفظ کنند. این همچنین به رشد خوب و عملکرد طبیعی عملکردهای عصبی مغز کمک می کند.

بنابراین، سلول های گلیال ارتباط نزدیکی با حافظه دارند و می توانند از طریق مسیرهای متعدد بر عملکرد حافظه مغز تأثیر بگذارند. اگرچه سلول‌های گلیال در تحقیقات گذشته برای سال‌ها نادیده گرفته شده‌اند، اما مردم اکنون به تدریج به اهمیت آنها پی برده‌اند که برای درک عمیق عملکرد مغز و درمان بیماری‌ها اهمیت زیادی دارد.

بنابراین باید به نقش و تأثیر سلول‌های گلیال در مغز توجه جدی داشته باشیم، به نتایج تحقیقات علمی احترام بگذاریم و پیشرفت‌های علمی و فناوری جدید و روش‌های درمانی را درک کنیم تا مغز انسان بتواند به‌طور کامل‌تر و سالم‌تر عمل کند. حالت. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

میکروگلیای فعال شده که زمانی مضر تلقی می شد، دو فنوتیپ اصلی را بیان می کند: پیش التهابی یا M1، و محافظ عصبی یا M2. هنگامی که التهاب عصبی، به عنوان مثال، فعال سازی میکروگلیال رخ می دهد، مهم است که به یک تعادل M1/M2 خوب دست یابیم، به عنوان مثال، در نقطه ای، میکروگلیاموست M1 به سلول های M2 منحرف شود تا مانع التهاب مزمن شود و بقای نورون ها فراهم شود.

گیرنده های جفت شده با Gprotein به طور کلی و گیرنده های آدنوزین به طور خاص اهداف بالقوه برای افزایش تعداد سلول های M2 هستند. این مقاله مکانیسم‌های زیربنایی فعال‌سازی میکروگلیال را تشریح می‌کند و تجزیه و تحلیل می‌کند که آیا این سلول‌ها در معرض اولین رویداد آسیب‌رسان ممکن است آماده آماده‌سازی برای واکنش بهتر در برابر قرار گرفتن در معرض رویدادهای مخرب بیشتر باشند یا خیر. گیرنده های آدنوزین به دلیل مشارکت در پیش شرطی کردن، مرتبط هستند.

آنها همچنین می توانند در سلول های میکروگلیال فعال شده بیش از حد بیان شوند. پتانسیل گیرنده‌های آدنوزین و کمپلکس‌های تشکیل‌شده توسط گیرنده‌های آدنوزین و اهداف آستراپتیک کانابینوئیدها برای ارائه محافظت عصبی با واسطه میکروگلیا در اینجا مورد بحث قرار می‌گیرد.
واژه‌های کلیدی: تخریب عصبی. سالخورده؛ بیماری پارکینسون؛ بیماری آلزایمر؛ محافظت عصبی، بقای عصبی. کانابینوئیدها؛ هترومرهای گیرنده

1. معرفی

سلول‌های گلیال بازیگران کلیدی در عملکرد سیستم عصبی مرکزی (CNS) هستند. آستروسیت‌ها بیشتر به ارضای انرژی و نیازهای ساختاری نورون‌ها اهمیت می‌دهند، در حالی که میکروگلیا یک عملکرد نظارتی دارد که عمدتاً شامل حفظ نورون‌ها از رویدادهای مضر و همچنین حذف سلول‌های عصبی است. بقایای سلولی از طریق فاگوسیتوز آستروسیت ها هدف سلولی برای محافظت عصبی [1،2] را تشکیل می دهند، با این حال، تمرکز این بررسی میکروگلیا است. میکروگلیا سلول های ایمنی در نظر گرفته می شوند که در سیستم عصبی مرکزی (CNS) ساکن هستند.

فعال سازی میکروگلیال در رشد سیستم عصبی، در مغز سالم و شرایط مختلف، از هیپوکسی/ایسکمی مغزی گرفته تا مناطق مرگ عصبی در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی رخ می‌دهد. آزمایش‌ها در نمونه‌های پس از مرگ انسان، نشانگرهای فعال‌سازی میکروگلیال را در یک مغز سالم، یعنی در افرادی که علائم عصبی بالینی ندارند، نشان می‌دهد. [3-5].

در سکته مغزی ایسکمیک، عملکرد میکروگلیای فعال شده توسط ماکروفاژهای فعال شده که از خون نفوذ می کنند تکمیل می شود. در مورد صرع یا بیماری‌های نورودژنراتیو، ماکروفاژها جز در موارد اختلال در عملکرد سد خونی مغزی، نقش مهمی ندارند. در تمام این موارد، فعال شدن میکروگلیا/ماکروفاژها به عنوان التهاب عصبی در نظر گرفته می شود. برخی از نویسندگان ترجیح می دهند از فعال شدن میکروگلیال و در نهایت التهاب کاذب [6] صحبت کنند، زیرا فعال شدن میکروگلیا لزوماً با هیچ آسیب شناسی مرتبط نیست. به عنوان مثال، مغز در حال رشد ملتهب در نظر گرفته نمی شود.

لازم به ذکر است که شواهدی از فعال شدن میکروگلیال به عنوان پیامد استرس سبک زندگی وجود دارد [7]. یکی از اولین مقالات در مورد ایسکمی و میکروگلیا، در هیپوکامپ، نحوه فعال شدن میکروگلیا نورون‌های تخریب‌کننده فاگوسیتوز و بیان آنتی‌ژن‌های کمپلکس اصلی هیستوسازگاری MHC-II را توصیف کرد. [8].

در حالی که یک رویداد تروماتیک حاد یا سکته به احتمال زیاد باعث فعال شدن میکروگلیا می شود، میکروگلیای فعال در مغز یا بیماران مبتلا به بیماری های عصبی [9]، در میان دیگران، از بیماری پارکینسون (PD) [10،11]، بیماری آلزایمر یافت شده است. (AD) [12-14] و بیماری هانتینگتون [15،16]. پرداختن به نقش دقیق میکروگلیا در این بیماری ها چالشی است که آگاهی از پتانسیل این سلول ها را افزایش داده است زیرا آنها می توانند دو فنوتیپ اصلی را ارائه دهند که به عنوان M1 شناخته می شوند. و M2، اولی پیش التهابی و دومی محافظت کننده عصبی است [2].

استاندارد طلایی در این زمینه یافتن راهی برای تبدیل میکروگلیای M1 به M2 با هدف نهایی کند کردن پیشرفت بیماری‌های عصبی است [17]. فعال‌سازی میکروگلیال ابتدا با ظرفیت فاگوسیتی، مطالعات ایمونوشیمیایی و با تعیین آزادسازی سایتوکاین‌های پیش‌التهابی مورد ارزیابی قرار گرفت. در دو دهه گذشته، ابزارهای جدیدی برای مشخص کردن فنوتیپ میکروگلیال (M1، M2 و فنوتیپ‌های میانی) در سطح مولکولی ترکیب شده‌اند. این ابزارهای جدید عمدتاً بیان پروتئین هایی را در نظر می گیرند که حضور آنها در یک فنوتیپ فراوان و در فنوتیپ دیگر کمیاب است (نگاه کنید به [18]).

در حال حاضر، آنها به عنوان نشانگرهای M1 یا M2 شناخته می شوند و تعداد قابل توجهی از آنها با آنتی بادی های ad hoc تجاری در حال حاضر برای تشخیص بیان حتی در منابع طبیعی (مانند برش های مغز) شناسایی شده اند.

مناقشاتی در رابطه با قطبش میکروگلیای فعال شده به وجود آمده است که حتی به انکار وجود سلول های M1 و M2 منجر شده است. [19]. پیشنهاد شده است که فنوتیپ ماکروفاژها و میکروگلیاهای فعال شده توسط مجموعه ای از سلول ها با عملکردها و نشانگرهای همپوشانی تشکیل شده است [20]. با این حال، نام‌گذاری M1/M2 هم در زمینه‌های تحقیقاتی ماکروفاژها و هم در زمینه‌های میکروگلیا اساسی بوده و است. لازم به ذکر است که ماکروفاژهای M2 یا میکروگلیا را می توان به 2a، 2b، 2c و 2d تقسیم کرد (برای بررسی به [21-26] مراجعه کنید).

به عنوان مثال، یک گزارش اخیر نشان می‌دهد که پیوند M2-میکروگلیای کج‌شده، که با درمان اینترلوکین-4 تولید می‌شود، منجر به بهبود قابل توجه عملکرد حرکتی در مدل آسیب نخاعی (SCI) شد. نویسندگان نتیجه گرفتند: "نتایج ما نشان داد که میکروگلیای M2 به دست آمده با تحریک IL{3}} ممکن است یک نامزد امیدوارکننده برای درمان پیوند سلولی برای SCI باشد" [27].

گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) رویدادهای فعال سازی را در میکروگلیا تعدیل می کنند. در این بررسی، ما یک زیرخانواده از GPCRها، یعنی گیرنده‌های آدنوزین (ARs) را انتخاب کرده‌ایم، زیرا آنها بازیگران مرتبط در عملکرد میکروگلیال هستند و به دلیل وجود داروهایی که AR را هدف قرار می‌دهند که اخیراً برای درمان بیماری‌های عصبی تأیید شده‌اند (به زیر مراجعه کنید).

2. گیرنده های P1 و P2 پورینرژیک

اعصاب پورینرژیک توسط پروفسور فقید جفری برنستاک، یک دانشمند واقعاً الهام بخش [28-30] کشف شد. نوکلئوتید پورین، ATP، ممکن است توسط سلول های مختلف سیستم عصبی آزاد شود (نگاه کنید به [31]). با این حال، در برخی از نورون‌ها، ممکن است در وزیکول‌ها ذخیره شده و بر اساس یک محرک آزاد شود (به دیدگاه تاریخی در [32] مراجعه کنید).

جدا از عملکرد خود به عنوان یک انتقال دهنده عصبی، ATP آزاد شده به محیط خارج سلولی، اعمال مختلفی را در تمام سیستم های بدن انسان انجام می دهد. این اعمال توسط گیرنده های پورینرژیک P2 که در سطح سلولی سلول پاسخ دهنده قرار دارند، انجام می شود.

دو نوع گیرنده P2 وجود دارد، آنهایی که کانال های یونی دردار لیگاند هستند که توسط هوموتریمرها یا هتروتریمرهای هفت زیرواحد مختلف که تاکنون کشف شده اند (P2X1 تا P2X7) [33] و GPCR ها، معروف به P2Y، با هشت عضو [34] تشکیل می شوند. تقریباً، هر سلولی در بدن انسان، به عنوان مثال در کلیه [35] یا در ریه [36]، دارای یک یا چند مورد از آن گیرنده ها است.

این مقاله بر روی P2 تمرکز نمی کند، بلکه روی گیرنده های P1 (یا آدنوزین) تمرکز می کند، گیرنده هایی که مشتق نوکلئوزیدی، آدنوزین، تولید شده پس از تخریب خارج سلولی ATP را تشخیص می دهند. گیرنده های آلادنوزین در مغز انسان اما در سطوح مختلف بسته به ناحیه خاص بیان می شوند (جدول 1). جالب توجه است که بیان رونوشت‌های mRNA برای همه انواع گیرنده‌های آدنوزین در گانگلیون‌های پایه افزایش می‌یابد.

ATP خارج سلولی توسط اکتونوکلئوتیدازها برای تولید AMP تجزیه می شود که بستر اکتو-50نوکلئوتیداز (CD73) است که محصول واکنش آن آدنوزین (برون سلولی) است. آدنوزین داخل سلولی در بسیاری از فرآیندهای متابولیکی شرکت می کند. در واقع، آدنوزین می تواند از سلول ها به محیط خارج سلولی رها شود و متقابلاً جذب شود تا در نهایت از طریق مسیرهای آنابولیک، ATP را دوباره سنتز کند.

همچنین امکان تبدیل آدنوزین خارج سلولی به اینوزین خارج سلولی با استفاده از اکتوآدنوزین دآمیناز [37-42] وجود دارد. از یک طرف، آدنوزین بر روی گیرنده های P1 واقع در نورون ها عمل می کند اما از طریق وزیکول های سیناپسی آزاد نمی شود. از سوی دیگر، گیرنده‌های P1 تقریباً در تمام سلول‌های بدن انسان، از جمله میکروگلیا، بیان می‌شوند.

گیرنده های P1 یا آدنوزین به خانواده گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) تعلق دارند. تاکنون چهار مورد کشف شده است: A1، A2A، A2B و A3. A1 و A3 با Gi جفت می شوند، بنابراین آدنیلات سیکلاز را غیرفعال می کنند و سطوح cAMP داخل سلولی را کاهش می دهند. A2A وA2B به Gs جفت می شوند، بنابراین آدنیلات سیکلاز را فعال می کنند و سطوح cAMP داخل سلولی را افزایش می دهند.

بنابراین، فعال شدن گیرنده آدنوزین (AR) فعالیت پروتئین کیناز A (PKA) را تنظیم می کند. علاوه بر این، PKC ممکن است از طریق انتقال کلسیم درون سلولی با واسطه گیرنده A2B فعال شود [43-45]، و سایر مسیرها نیز ممکن است تحت تأثیر قرار گیرند، به عنوان مثال، مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK). در نهایت، شارهای یونی به طور متفاوتی تحت تأثیر آدنوزیناکتش روی AR ها قرار می گیرند [46].

لازم به ذکر است که GPCR ها ممکن است برهمکنش داشته باشند که منجر به هترومرهایی شود که عملکرد آنها با گیرنده های متقابل متفاوت است [47]. چندین نمونه از هترومرهای تشکیل شده توسط AR وجود دارد. آنها ممکن است با یکدیگر تعامل داشته باشند، به عنوان مثال، برای تشکیل کمپلکس های A1-A2A و ​​[48-51] A2A-A2B [52،53]، یا با سایر اعضای خانواده GPCR، به عنوان مثال، برای تشکیل A2A-CB1 یا کمپلکس های A2A-CB2 [54-56].

شواهد محکمی از ارتباط هترومرهای حاوی AR برای تعدیل فعال سازی میکروگلیال و به عنوان اهداف درمانی برای مبارزه با بیماری های عصبی وجود دارد [57].

هموستاز میتوکندری در نورون ها به عنوان یک عامل کلیدی در جلوگیری از تخریب عصبی ظاهر می شود [58]. علیرغم اینکه GPCR ها در پاسخ به محرک های خارج سلولی عمل می کنند، آنها را می توان در میتوکندری ها [59-61] نیز یافت، جایی که ممکن است در کنترل بار اکسیداتیو و عملکرد میتوکندری شرکت کنند.

آینده نشان خواهد داد که آیا میتوکندری های عصبی و/یا گلیال GPCRsin می توانند اهداف درمانی برای مبارزه با بیماری های تخریب کننده عصبی باشند یا خیر. جالب توجه است که خطر ابتلا به بیماری های عصبی پس از مصرف آنتاگونیست های گیرنده آدنوزین طبیعی، یعنی تئوفیلین (چای) و کافئین (قهوه و نوشیدنی های کولا) کاهش می یابد [62-77].

For more information:1950477648nn@gmail.com