MicroRNA ها در توسعه و بیماری کلیه Ⅱ

رشد کلیه

اینکلیه پستانداران(یا متانفروس) اندام حیاتی است که نقش مهمی در آن ایفا می کنددفع مواد زائد متابولیک,تنظیم حجم مایع خارج سلولی، ونگهداری الکترولیتوهموستاز اسید و باز. علاوه بر این، کلیه هورمون های مهمی ماننداریتروپویتینکلسیتریول،رنین، وپروستاگلاندین ها(48). ظرفیت عملکردی کلیه با تعداد نفرون‌های فعالی که در طول رشد کلیه قبل از تولد تشکیل می‌شوند، مرتبط است که به آن وقف نفرون نیز گفته می‌شود. هر کلیه انسان به طور متوسط ​​حاوی 1،{2}}،000 نفرون است، اگرچه این تعداد به طور قابل توجهی متفاوت است، با تخمین‌ها از 200،000 تا 2،000،{{8 }} نفرون (49، 50). باسالخورده,از دست دادن ذخیره عملکردی نفروندر طول زمان رخ می دهد (51، 52)؛ بنابراین، میزان نفرون پایین در بدو تولد با افزایش خطر ابتلا به فشار خون بالا و بیماری مزمن کلیوی (CKD) در اواخر زندگی مرتبط است (53-55). علاوه بر این، CAKUT که منجر به کاهش وقف نفرون و عملکرد نفرون می شود، علت اصلی نارسایی کلیوی در کودکان است که منجر به عوارض و مرگ و میر قابل توجهی مرتبط با پیوند و دیالیز می شود (56، 57). بنابراین، درک بهتر مکانیسم‌های سلولی و مولکولی زیربنای ایجاد تعداد نفرون و تشکیل نفرون طبیعی، بینش‌هایی را در مورد راه‌های جدید برای پیش‌بینی، پیشگیری و درمان بیماری کلیوی دوران کودکی فراهم می‌کند.

چه مدت طول می کشد تا سیستانچ برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی کار کند؟

رشد کلیه متانفریکحدود روز جنینی 10.5 (E10.5) در موش و در حدود هفته پنجم بارداری در انسان (58) شروع می شود. در پاسخ به سیگنال های القایی از مزانشیم متانفریک، جوانه حالب از انتهای دمی مجرای ولفین امتداد یافته و به مزانشیم مجاور حمله می کند (شکل 2). به طور همزمان، مورفوژن‌هایی که از جوانه حالب بیرون می‌آیند، تراکم مزانشیم متانفریک را القا می‌کنند تا مزانشیم کلاهکی (که پیش‌ساز نفرون نیز نامیده می‌شود) را در اطراف نوک جوانه حالب ایجاد کند. با پیشرفت نفروژنز، جوانه حالب تحت دورهای متوالی انشعاب، طویل شدن و تمایز قرار می گیرد تا مجاری جمع کننده کلیه ایجاد شود. زیرجمعیتی از پیش سازهای نفرون تحت انتقال مزانشیمی-اپیتلیال قرار می گیرند و وزیکول های کلیوی را تشکیل می دهند که پس از پلاریزاسیون و طویل شدن به ساختارهای بدنی کاما و S شکل تبدیل می شوند. در نهایت، قسمت دیستال بدن S شکل با مجرای جمع‌آوری ترکیب می‌شود تا یک نفرون کاربردی را تشکیل دهد (59-61). بدن S شکل تحت تمایز بیشتری قرار می گیرد تا به غیر از مجرای جمع کننده، انواع سلول های بالغ نفرون را تشکیل دهد. سلول های پیش ساز استرومایی Foxd{13}} در مجاورت پیش سازهای نفرون در ناحیه بیرونی قشر یا نفروژنیک کلیه در حال رشد قرار دارند (شکل 2) (62). تصور می‌شود که سیگنال‌های استرومای قشر مغز از گسترش سلول‌های پیش ساز نفرون جلوگیری می‌کنند و تمایز آن را تحریک می‌کنند، زیرا فرسایش استرومای کلیوی منجر به اختلال در تمایز پیش‌ساز نفرون می‌شود (63). سلول‌های پیش ساز Foxd{17}} همه سلول‌های استرومایی را در کلیه متانفریک ایجاد می‌کنند، از جمله سلول‌های بینابینی قشر و مدولاری کلیه، پری‌سیت‌ها، فیبروبلاست‌های اطراف عروقی، سلول‌های مزانژیال و سلول‌های ماهیچه صاف عروقی (64، 65). اختلالات در هر مرحله از این فرآیند می تواند منجر به CAKUT، علت اصلی CKD در دوران کودکی شود (66، 67).

نفرون بالغ از یک گلومرول تشکیل شده است که به عنوان واحد تصفیه عمل می کند و یک محفظه جذب عقب لوله ای که به یک لوله پیچ خورده پروگزیمال، یک حلقه هنله، یک لوله پیچ خورده دیستال و یک مجرای جمع کننده تقسیم می شود (شکل 2). سد فیلتراسیون گلومرول (شامل اندوتلیوم، غشای پایه گلومرولی، فرآیندهای پا و شکاف دیافراگم پودوسیت ها) اجازه فیلتراسیون پلاسما و املاح کوچک را می دهد، در حالی که به طور انتخابی پروتئین هایی مانند آلبومین و ایمونوگلوبولین ها را حفظ می کند. 69). در همین حال، محفظه بازجذب لوله ای مسئول حفظ هموستاز آب، بازجذب املاح (از جمله سدیم، پتاسیم، کلسیم، فسفر، منیزیم، گلوکز و بسیاری دیگر) و دفع اسید و سایر مواد زائد است.

MiRNA ها در کلیه در حال رشد

در مطالعات انجام شده بر روی موش های تراریخته شرطی، miRNA ها به عنوان تنظیم کننده های حیاتی پیدایش مورفو کلیه در دودمان های سلولی متعدد ظاهر شده اند. مطالعات اولیه برای ارزیابی نقش عملکردی miRNA ها در توسعه کلیه، از حذف شرطی Dicer (70) در دودمان های مختلف کلیوی استفاده کرد. با این حال، دایسر همچنین دارای نقش‌های مستقل از miRNA است (71)، که تفسیر این مدل‌ها را پیچیده کرده است. حذف مشروط دایسر در مزانشیم متانفریک اولیه یا اجداد نفرون منجر به آپوپتوز تقویت شده اجداد نفرون، افزایش سطح پروتئین پرواپوپتوز Bim و توقف زودرس نفروژنز (72-75) می شود (جدول 1). جالب توجه است، از دست دادن بیان Bim در ژنیتورهای نفرون پرو با کمبود Dicer، آپوپتوز را کاهش می دهد و تا حدی تشکیل نفرون را بازیابی می کند. دو miRNA بیان شده در پیش سازهای نفرون، miR{7}} و miR-106، به عنوان سرکوبگر بیان BIM شناسایی شدند (76). این یافته ها با هم نشان می دهد که miRNA ها تعادل بین بقا و آپوپتوز را در پیش سازهای نفرون کنترل می کنند تا از تشکیل تعداد صحیح نفرون ها در طول نفروژنز اطمینان حاصل کنند.

شکل 2. تصویر شماتیک مراحل رشد کلیه متانفریک. سیگنال‌های جوانه حالب باعث تراکم مزانشیم متانفریک می‌شود تا درپوشی از پیش سازهای نفرون (مزانشیم کلاهک) در اطراف نوک جوانه حالب ایجاد شود. مزانشیم کلاهک تحت یک انتقال مزانشیمی-اپیتلیال قرار می گیرد تا وزیکول های کلیوی را تشکیل دهد که به طور متوالی به بدن های کاما و S شکل تبدیل می شوند. این ساختارها به ساقه جوانه حالب متصل می شوند که مجرای جمع کننده را ایجاد می کند. سلول‌های ناحیه پروگزیمال بدن S شکل به سلول‌های اپیتلیال تخصصی سلول‌های کلیوی بالغ (یعنی پودوسیت‌ها و سلول‌های کپسول بومن) تمایز می‌یابند، در حالی که سلول‌ها در بخش‌های میانی و انتهایی به بخش‌های لوله‌ای نفرون (توبول‌های پروگزیمال) تمایز می‌یابند. ، حلقه های هنله و لوله های دیستال). ایجاد شده با BioRender.com.

حذف مشروط Dicer در اصل و نسب جوانه حالب منجر به طیفی از ناهنجاری ها می شود که به شدت شبیه CAKUT است، از جمله دیسپلازی کلیه و ایجاد کیست های مجرای جمع کننده (73، 77، 78). خاتمه زودرس مورفوژنز انشعاب (در پاسخ به کاهش بیان Wnt11 و c-Ret از جوانه حالب) احتمالاً عامل اصلی کمک کننده برای دیسپلازی کلیه است (73). شروع تشکیل کیست در حدود E15.5 رخ می دهد و با نقص در طول مژگان اولیه، افزایش مرگ سلولی آپوپتوز و تکثیر بیش از حد سلول همراه است (73). از آنجایی که دایسر نقش‌های مهم مستقل از miRNA در سلول دارد، حذف مشروط Dgcr8 برای تأیید اینکه فنوتیپ‌های مشاهده‌شده در مدل‌های شرطی Dicer-knockout در واقع نتیجه از دست دادن miRNA ها هستند، استفاده شده است. حیوانات با حذف Dgcr8 در نفرون دیستال و مشتقات مجرای جمع‌آوری دچار هیدرونفروز و کیست‌های مجرای جمع‌آوری می‌شوند (79)، یک فنوتیپ شبیه CAKUT که شبیه از دست دادن فعالیت دایسر در دودمان جوانه حالب است.

مطالعات دو گروه مستقل نشان داد که ابلیشن Dicer از دودمان استرومای کلیوی Foxd1+ و مشتقات آن منجر به طیفی از ناهنجاری‌های کلیوی می‌شود، با یافته‌های ثابت در مورد کلیه‌های هیپوپلاستیک، کاهش تعداد گلومرولی، بلوغ غیرطبیعی گلومرولی، و عروق معیوب. الگوسازی (80، 81). اگرچه هر دو گروه با استفاده از مدل‌های مشابه موش، فنوتیپ‌های تا حد زیادی هماهنگ را توصیف کردند، دو تفاوت متمایز مشاهده شد. ناکاگاوا و همکاران فقدان مدولای داخلی و پاپیلا و همچنین کاهش ناحیه نفروژنیک مشاهده شد (80). در مقابل، Phua و همکاران. گسترش جمعیت پیش ساز نفرون و حفظ پاپیلای کلیه را نشان داد (81). ناکاگاوا و همکاران پیشنهاد می‌کند که این نقص‌ها مربوط به اختلال در سیگنال‌دهی مسیر Wnt است که منجر به تغییر در مهاجرت و تکثیر سلول‌های استرومایی می‌شود، به دلیل تنظیم پایین miRNA‌های سلول استرومایی، miR-214، miR-199a{{{7 }}p، و miR-199a-3p (80). مطالعه توسط Phua و همکاران. پیشنهاد کرد که تغییرات در برنامه های آپوپتوز (از جمله افزایش بیان ژن های موثر Bim و p53) به نقص فنوتیپی کمک می کند (81). می توان تصور کرد که تفاوت های زمینه ژنتیکی و/یا کارایی نوترکیبی با واسطه Cre ممکن است مسئول تفاوت هایی باشد که این مطالعات توصیف می کنند. با این وجود، فنوتیپ های توصیف شده با نقش های چند وجهی شناخته شده استرومای کلیوی در رشد کلیه مطابقت دارند و مکانیسم های زیربنایی این فنوتیپ ها با توجه به ماهیت حذف دایسر احتمالاً پیچیده هستند. مطالعات بیشتری برای بررسی miRNA های خاص در زیرجمعیت های مختلف استرومایی برای تعریف بهتر مکانیسم های تنظیمی مورد نیاز است.

کار جدیدتر به سؤال عملکرد miRNA های خاص در کلیه در حال رشد و اجداد نفرون پرداخته است. با استفاده از مدل سلول های بنیادی جنینی انسان، Bantounas et al. نشان داد که مهار خوشه miR{0}a~214 منجر به گلومرول های بدشکلی، لوله های پروگزیمال نابجا، کاهش بیان WT1 و افزایش مویرگ های بینابینی در ارگانوئیدهای شبیه کلیه می شود (82). جالب توجه است، حذف سراسری miR پاسخ‌دهنده به هیپوکسی{6}} منجر به کمبود نفرون مخصوص مردان می‌شود (83). به عنوان مثال، حذف مشروط خوشه miR{9}}~92 در پیش سازهای نفرون و مشتقات آنها در موش، تکثیر سلول های پیش ساز را مختل می کند و تعداد نفرون های در حال رشد را کاهش می دهد. در نتیجه، موش های جهش یافته دچار پروتئینوری، فیبروز کلیه و اختلال در عملکرد کلیه می شوند (84). سطوح نامنظم ژن هدف miR{12}}~92، CFTR، در تکثیر معیوب سلول های پیش ساز و کاهش اندوخته نفرون در این مدل موش نقش دارد (85).

توالی یابی RNA کوچک (smRNA-Seq) به طور فزاینده ای برای نمایه سازی الگوهای بیان miRNA و برای کشف گونه های جدید miRNA مورد استفاده قرار گرفته است. smRNA-Seq از سلول‌های مزانشیمی نفروژن E15.5، 162 miRNA مشروح را شناسایی کرد که در این جمعیت سلولی در مقایسه با کلیه‌های کامل و 49 گونه miRNA جدید (86) متفاوت بیان می‌شوند. جالب توجه است که سطوح miR{7}} خانواده miRNA ها به طور قابل توجهی در اجداد نفرون کاهش یافت. با توجه به اینکه اعضای خانواده miR{8}} تنظیم‌کننده‌های کلیدی انتقال مزانشیمی-اپیتلیال در مجرای جمع‌آوری هستند (87)، ما حدس می‌زنیم که بیان آنها ممکن است به شدت تنظیم شود تا از تمایز طبیعی اپیتلیال پیش‌سازهای نفرون در طول رشد کلیه اطمینان حاصل شود.

عملکرد MiRNA در نفرون بالغ

علاوه بر نیاز آنها در طول رشد کلیه، miRNA ها فرآیندهای بیولوژیکی متعددی را در دودمان سلولی اصلی که نفرون بالغ را تشکیل می دهند، تنظیم می کنند (69، 88-91). در راستای این موضوع، بیان cific segment-specific miRNA ها در امتداد نفرون توصیف شده است، از جمله miR-143 و miR-195a در گلومرول، miR-107 و miR{{7} }a در لوله پروگزیمال، miR-193 و miR-378a در اندام صعودی ضخیم، miR{10}} و miR-155 در لوله پیچیده دیستال، و miR{{ 12}}c در مجرای جمع کننده (87). علاوه بر این، مطالعات عملکردی در بخش‌های نفرون بالغ از نقش‌های متمایز برای miRNA ها پشتیبانی می‌کنند.

موش‌هایی که فاقد دایسر یا دروشا در پودوسیت‌ها هستند، پروتئینوری مشخص، گلومرولواسکلروز، و پیشرفت سریع به نارسایی کلیه، ثانویه به اختلال در سد فیلتراسیون گلومرولی را نشان می‌دهند (90-93). در تجزیه و تحلیل‌های سیلیکو نشان داد که رونوشت‌های مختلف تنظیم‌شده در گلومرول‌های جهش‌یافته حاوی توالی‌های هدف برای اعضای خانواده miR-30 هستند. به عنوان هر چهار عضو خانواده miR-30 (miR-30c-1، miR-30b، miR-30d، و miR-30c{ {9}}) معمولاً در پودوسیت‌ها بسیار بیان می‌شوند، این miRNA‌ها ممکن است مسئول اختلالات پودوسیت و اختلال در سد فیلتراسیون گلومرولی در موش‌های جهش یافته باشند (91).

تا حدودی تعجب آور است که حذف دایسر از لوله های پروگزیمال پستانداران پس از تولد بر رشد، بافت شناسی یا عملکرد کلیه تأثیر نمی گذارد اما در برابر آسیب ایسکمی کلیوی / جریان خون مجدد محافظت می کند. موش های جهش یافته عملکرد کلیه بهتر، کاهش آسیب کلیوی، آپوپتوز لوله ای کمتر و بقای بهبود یافته را در مقایسه با همزاد WT خود نشان می دهند (94). این احتمالاً منعکس کننده "مجموع" اثر حذف چند miRNA در توبول پروگزیمال است، زیرا کارهای دیگر از آن زمان نشان داده است که بیان miRNA های خاص در آسیب ایسکمی/خونرسانی مجدد کلیوی محافظ است (به عنوان مثال، miR{1}} و miR{2}}; در حالی که دیگران مضر هستند (به عنوان مثال، miR-182؛ رجوع به 97).

اگرچه به نظر می‌رسد miRNA‌ها برای عملکرد توبول پروگزیمال ضروری هستند، اما برای نفرون‌های دیستال و جمع‌آوری هموستاز مجرای ضروری هستند (79، 88، 98). جمع‌آوری غیرفعال‌سازی مجرای خاص Dicer و دیگر ژن‌های حیاتی مرتبط با بیوژنز miRNA (از جمله Dgcr8، Ago1، 2، 3، و 4) باعث نارسایی کلیوی در موش‌های بالغ به دلیل فیبروز پیشرونده توبولو بینابینی و التهاب بینابینی می‌شود (88). قبل از این، یک انتقال نسبی اپیتلیال-مزانشیمی (EMT) سلول‌های مجرای جمع‌آوری‌کننده، و تنظیم پایین اعضای خانواده miR{12}} انجام می‌شود که EMT را مهار می‌کند (88). به همین ترتیب، برداشتن Dicer یا Dgcr8 از نفرون دیستال و مشتقات جوانه حالب به ترتیب منجر به ناهنجاری‌های کلیوی و نارسایی کلیه می‌شود (78، 98)، که در نهایت با تنظیم پایین اعضای خانواده miR{17}} همراه است (98). افزایش بیان ژن هدف miR{19}} Pkd1 در این موش‌های جهش یافته، توبولوژنز را مختل می‌کند و ساختارهای کیست مانند تولید می‌کند (98). این تفاوت‌ها در نیاز به miRNA‌های کاربردی در لوله‌های پروگزیمال و مجرای نفرون/جمع‌کننده دیستال ممکن است با توزیع قطعه‌ای miRNAها در طول نفرون و مجرای جمع‌کننده در کلیه‌های WT توضیح داده شود (88).

حذف دایسر در سلول های ترشح کننده رنین در دستگاه juxtaglomerular منجر به کمبود سلول های juxtaglomerular، کاهش سطح رنین در گردش و در نتیجه کاهش فشار خون شریانی، کاهش عملکرد کلیه، الگوی راه راه فیبروز بینابینی، و ناهنجاری های عروقی می شود (89). کاهش سلول های juxtaglomerular نیاز به miRNA های بالغ در حفظ فنوتیپ خود را نشان می دهد. بعداً، miR-330 و miR-125b-5p به‌عنوان کاندیدهای بالقوه‌ای شناسایی شدند که به ترتیب فنوتیپ عضله صاف سلول‌های juxtaglomerular را مهار یا ترویج می‌کنند (99).

سایر زمینه های فعال تحقیقاتی در مورد miRNA ها در آسیب حاد کلیه (8-10)، بیماری کلیه پلی کیستیک (11) و پیوند کلیه (10)، به طور جامع در سایر بررسی های اخیر مورد بررسی قرار گرفته اند.

MiRNA ها در بیماری های کلیوی کودکان در این بخش، مروری بر نقش miRNA ها در بیماری های کلیوی تکاملی، از جمله تومورهای CAKUT و Wilms ارائه می کنیم. CAKUT یکی از شایع ترین اشکال ناهنجاری ها در بدو تولد است که تقریباً 3 تا 7 مورد از هر 1000 تولد زنده را تحت تأثیر قرار می دهد (100). اختلال در رشد کلیه و دستگاه ادراری تحتانی منجر به طیف گسترده ای از تظاهرات بالینی مشاهده شده در CAKUT می شود، از جمله ناهنجاری های کلیه (به عنوان مثال، آژنزی کلیه، هیپوپلازی و دیسپلازی کلیه، و کلیه های دیسپلاستیک مولتی کیستیک)، ناهنجاری های حالب لگنی (یعنی انسداد محل اتصال حالب لگنی)، سیستم جمع آوری دوبلکس، و ناهنجاری های مثانه و مجرای ادرار (101-103). این ناهمگونی فنوتیپی احتمالاً به دلیل تعاملات پیچیده بین عوامل محیطی ژنتیکی، اپی ژنتیکی و/یا قبل از تولد است که بر رشد کلیه و دستگاه ادراری تحتانی تأثیر می‌گذارد و منجر به CAKUT می‌شود (101). بیشتر دانش فعلی ما در مورد پاتوژنز CAKUT از مدل های موش و اشکال سندرمی CAKUT ناشی شده است. این مطالعات منجر به شناسایی چندین ژن CAKUT شده است که بسیاری از آنها در رشد اولیه کلیه نقش دارند، از جمله PAX2، SALL1، HNF1B، EYA1، GATA3، RET، WNT4، GDNF، SIX1، SIX2، و سایرین (101، 104، 105). با این حال، جهش‌های منفرد یا واریانت‌های تعداد کپی در ژن‌های کدکننده پروتئین، اکثر موارد CAKUT (80 درصد) را توضیح نمی‌دهند (101، 106).

همانطور که در بالا ذکر شد، کاهش miRNA های بالغ از دودمان های سلولی مختلف کلیه در حال رشد در مدل های موش منجر به ناهنجاری های کلیوی می شود که شبیه CAKUT انسان است (73، 74، 78، 79). علاوه بر این، حذف‌های MIR17HG که خوشه miR{5}}~92 را کد می‌کند، باعث ایجاد سندرم Feingold نوع 2 در انسان می‌شود (107). اگرچه یک فنوتیپ کلیوی در بیماران مبتلا به سندرم Feingold نوع 2 با جهش MIR17HG تعریف نشده باقی مانده است، بروز 18٪ CAKUT در موارد سندرم Feingold مرتبط با جهش MYCN گزارش شده است (108، 109). با هم، این مشاهدات نشان می دهد که جهش در miRNA های بیان شده در طول رشد کلیه ممکن است باعث ایجاد CAKUT در انسان شود، به خصوص که بسیاری از miRNA ها بین موش و انسان به شدت حفظ شده اند.

برای آزمایش این فرضیه، یک مطالعه 1248 بیمار مبتلا به CAKUT غیر سندرمی را از 980 خانواده مورد بررسی قرار داد و به دنبال جهش در 96 ناحیه حلقه ساقه از 73 ژن miRNA کلیوی بود (106). در این گروه، 31 فرد با 17 نوع مختلف تک نوکلئوتیدی که بر 16 ژن miRNA مختلف تأثیر می‌گذارند، شناسایی شدند. در این میان، دو نوع جدید در miRNA ها به طور بالقوه بیماری زا هستند. MIR19B1 (عضوی از خوشه miR-17~92) با وجود آژنزی کلیه راست همراه بود و MIR99A با ریفلاکس شدید وزیکوورترال و پتوز کلیه همراه بود. این تعداد کم شگفت‌آور واریانت‌های بیماری‌زای کاندید تا حدودی به دلیل محدودیت‌های این مطالعه است، زیرا آنالیز فقط جهش‌هایی را در ژن‌های miRNA که در رویکرد ژن کاندید گنجانده شده‌اند به حساب می‌آورد و تغییرات تعداد کپی و بازآرایی‌های DNA بزرگ را شناسایی نمی‌کند (106). .

در یک رویکرد جایگزین، بخش‌های حالب از بیماران مبتلا به انواع CAKUT برای بیان متن تفاضلی از طریق ریزآرایه، برای حضور اهداف miRNA پیش‌بینی‌شده از طریق بیوانفورماتیک، و miRNA‌های بالغ از طریق qPCR مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند (110). با استفاده از این رویکرد چند جانبه، هفت miRNA با نقش‌های بالقوه در CAKUT شناسایی شدند و در این میان has-miR{2}} در بیماران مبتلا به CAKUT به طور قابل‌توجهی افزایش یافت. تجزیه و تحلیل هستی شناسی ژن نشان داد که ژن های هدف has-miR{4}} پیش بینی شده در فرآیندهای بیولوژیکی درگیر در توسعه CAKUT، از جمله توسعه لوله (22 ژن هدف)، توسعه سیستم ادراری تناسلی (18 ژن هدف)، توسعه کلیه (14 ژن هدف) نقش دارند. و رشد اندام جنینی (18 ژن هدف) (110).

مطالعات بیشتری برای تعریف مکانیسم‌های مولکولی زیربنای نقش‌های بیماری‌زایی miRNAها در CAKUT مورد نیاز است. یافته‌های چنین مطالعاتی در بهبود مراقبت از بیماران مبتلا به CAKUT و جلوگیری از پیشرفت آنها به CKD، ارائه مشاوره ژنتیکی مناسب برای بیماران و خانواده‌های آنها و توسعه استراتژی‌های درمانی جدید حیاتی خواهد بود.