فعال سازی و تضاد گیرنده مینرالوکورتیکوئید در بیماری های قلبی عروقی: مکانیسم های سلولی و مولکولی

آلدوسترون با اثر بر گیرنده مینرالوکورتیکوئید (MR)، یک فاکتور رونویسی فعال شده توسط لیگاند، در سلول های اپیتلیال کلیه، هموستاز آب نمک را کنترل می کند. با این حال، اکنون مشهود است که MR در انواع سلول ها و بافت های متعدد بیان می شود و به عنوان محرک اصلی بیماری های قلبی عروقی عمل می کند. آنتاگونیست های MR ثابت کرده اند که در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و کاهش کسر جهشی بسیار کارآمد هستند و سنگ بنای درمان معاصر هستند. در دهه گذشته، مجموعه‌ای از مطالعات تجربی با استفاده از مدل‌هایی با MRS نوع سلولی، مکانیسم‌های سلولی و مولکولی زیربنایی اثر مضر آن بر بازسازی بطن چپ را کشف کردند. بر اساس این یافته ها، پتانسیل آنتاگونیست های MR در سایر بیماری های قلبی عروقی، از جمله بیماری عروق کرونر، فشار خون شریانی، نارسایی قلبی با کسر جهشی حفظ شده، فشار خون ریوی، فیبریلاسیون دهلیزی و بیماری دریچه قلب مورد ارزیابی قرار گرفته است. بررسی حاضر، دانش فعلی در مورد فعال‌سازی و تضاد MR در بیماری‌های قلبی عروقی را خلاصه می‌کند.

با کلیک بر روی ماکا جینسنگ cistanche برای کلیه

آلدوسترون، یک هورمون استروئیدی که توسط سلول‌های زونا گلومرولوزا قشر آدرنال تولید می‌شود، یک هورمون مؤثر مرکزی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است. نقش فیزیولوژیکی آلدوسترون کنترل هموستاز آب نمک با اثر بر گیرنده مینرالوکورتیکوئید است. (MR)، یک فاکتور رونویسی فعال شده با لیگاند، در سلول های اپیتلیال کلیه. آلدوسترون از طریق MR منجر به تنظیم و فعال شدن کانال Naþ اپیتلیال حساس به آمیلورید می شود و در نتیجه بازجذب Naþ و ترشح Kþ را افزایش می دهد.2 اولین آنتاگونیست MR (MRA)، اسپیرونولاکتون، به عنوان یک داروی ضد فشار خون با هدف جلوگیری از Naþ ساخته شد. احتباس و کاهش حجم خون.3،4 با این حال، به دلیل فعالیت آن در گیرنده پروژسترون و سایر گیرنده های هسته ای، اسپیرونولاکتون ممکن است عوارض جانبی مرتبطی مانند ژنیکوماستی ایجاد کند. اخیراً، یک کلاس جدید از MRAهای غیراستروئیدی بسیار انتخابی و قوی. مانند fifinerenone و esaxerenone.3،4

یوهان بائرچس1 و آخیم لوتر2،3

1 گروه قلب و عروق و آنژیولوژی، دانشکده پزشکی هانوفر، هانوفر، آلمان;

2 گروه قلب و عروق و آنژیولوژی I، مرکز قلب دانشگاه، مرکز پزشکی - دانشکده پزشکی، دانشگاه فرایبورگ، فرایبورگ، آلمان. و

3 موسسه فارماکولوژی تجربی و بالینی و سم شناسی، دانشکده پزشکی، دانشگاه فرایبورگ، فرایبورگ، آلمان

اثر محافظتی قلبی عروقی MRA ها ابتدا به اثرات آنها بر دیورز، حجم خون و هموستاز الکترولیت نسبت داده شد. با این حال، MR در انواع سلول ها و بافت های خارج از کلیه بیان می شود، و اکنون مشهود است که MR در بافت های خارج کلیوی است. یک محرک کلیدی بیماری (شکل 1).6،7 بیش از 20 سال پیش، کارآزمایی‌های بالینی بزرگ شواهدی را ارائه کردند که نشان می‌داد درمان MRA مرگ و میر و عوارض را در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی با کسر جهشی کاهش یافته (HFrEF) بهبود می‌بخشد، که منجر به یک دستورالعمل کلاس IA می‌شود. توصیه. 8-10 از آن زمان، یک سری از مطالعات تجربی مکانیسم‌های سلولی و مولکولی را نشان دادند که تأثیر مفیدی بر بازسازی بطن چپ (LV) دارند. بر اساس این یافته ها، پتانسیل MRA در سایر بیماری های قلبی عروقی، از جمله بیماری عروق کرونر، فشار خون شریانی، نارسایی قلبی با کسر جهشی حفظ شده (HFpEF)، فشار خون ریوی (PH) و بیماری دریچه قلب مورد ارزیابی قرار گرفته است. بررسی حاضر، دانش فعلی در مورد فعال‌سازی و تضاد MR در بیماری‌های قلبی عروقی را خلاصه می‌کند.

HFrEF و MRAهای بازسازی کننده پس از انفارکتوس میوکارد داروهایی را در درمان HFrEF مزمن ایجاد کرده اند، همانطور که در مطالعات متعدد نشان داده شده است. در بیماران مبتلا به HFrEF و علائم خفیف تحت درمان با پلرنون در مقابل دارونما.11 در مطالعه تصادفی ارزیابی آلداکتون (RALES)، اسپیرونولاکتون اثر مشابهی در بیماران مبتلا به علائم نارسایی شدید قلبی داشت که در آنها مرگ و میر نسبت به دارونما 30 درصد کاهش یافت. نشان داده اند که مانند اسپیرونولاکتون و اپلرنون، فیرنون MRA غیراستروئیدی باعث کاهش سطح پپتید ناتریورتیک نوع pro-B (BNP) یا BNP ترمینال N (NT-proBNP) در کارآزمایی های فاز II می شود. 13،14 شروع زودهنگام درمان MRA در بیماران مبتلا به نارسایی حاد قلبی ایمن و قابل تحمل بودند. 15،16 Eplerenone نتایج بیماران مبتلا به اختلال عملکرد LV را پس از انفارکتوس میوکارد (MI) بهبود بخشید. 7 مطالعات بعدی این فرضیه را آزمایش کردند که شروع بلوک MR در اوایل پس از MI ممکن است از بازسازی قلب و بروز نارسایی قلبی جلوگیری کند. هنگامی که درمان MRA طی 72 ساعت پس از شروع علائم شروع شد، سطوح BNP/NT-proBNP را در بیمارانی که از قبل نارسایی قلبی نداشتند، بهبود بخشید.18 با این حال، در مطالعه بعدی، یک مزیت بالقوه درمان زودهنگام MRA بر نتایج بالینی تنها در زیر گروه مشاهده شد. بیماران پرخطر مبتلا به MI.19 یک متاآنالیز در سطح بیمار از 3 کارآزمایی کنترل شده تصادفی بزرگ در بیماران مبتلا به HFrEF همچنین کاهش 23 درصدی در مرگ ناگهانی قلبی با درمان MRA را نشان داد.20 در بیماران مبتلا به HFrEF تازه تشخیص داده شده ، درمان با دوزهای بالاتر MRA با بهبود بیشتر کسر جهشی LV بیش از 3 ماه همراه بود.21

مطالعات تجربی با استفاده از MRA در مدل‌های حیوانی نارسایی قلبی و بازسازی پس از MI، اثرات مفیدی را بر هیپرتروفی قلب، فیبروز یا هر دو نشان داد (شکل 1). متعاقبا، استفاده از مدل‌های موش با حذف MR اختصاصی سلول، شواهدی را ارائه داد که نشان می‌دهد این اثرات با فعال سازی MR در سلول های قلبی عروقی واسطه شد. حذف MR از میوسیت های قلبی منجر به اندازه اسکار کوچکتر، فیبروز کمتر بافت دوردست و بهبود عملکرد LV شد. کاهش فیبروز پس از آسیب ایسکمیک با کاهش استرس اکسیداتیو و آپوپتوز میوسیت همراه بود، اما تعداد نوتروفیل ها و مونوسیت های بیشتری در میوکارد شناسایی شد. بافت موش‌های دارای کمبود MR در مقایسه با موش‌های نوع وحشی. به‌طور مشخص، حذف MR از سلول‌های میلوئیدی نیز بازسازی LV را بهبود بخشید و باعث تغییر به سمت زیرگروه ماکروفاژ M2 ترمیمی‌تر شد. حذف MR از سلول‌های عضله صاف (SMCs) LV را ضعیف کرد. فیفیبروزیس اما اثرات جزئی بر عملکرد LV داشت. این نشان می‌دهد که MRAها روی انواع سلول‌های مختلف تأثیر دارند که به طور هم افزایی به کنترل آسیب و بهبودی پس از MI کمک می‌کنند.

مرکزیت التهاب در واسطه‌سازی اثر مضر فعال‌سازی MR در مدل‌های نارسایی مزمن قلبی تأیید شده است (شکل 2). حذف MR 25-54 از سلول‌های میلوئیدی مانع از بازسازی قلب در پاسخ به اضافه بار فشار یا N(G)-nitro- می‌شود. انفوزیون ال-آرژنین متیل استر (L-NAME)/آنژیوتانسین II. 28،29 اثرات مشابهی در موش‌های فاقد MRS در سلول‌های T مشاهده شد. فیفیبروز و اختلال عملکرد. حذف MR از سلول‌های اندوتلیال یا میوسیت‌های قلبی عملکرد LV را بهبود بخشید، اما بر خلاف آسیب ایسکمیک، فیبروز را پس از اضافه بار فشار تنظیم نکرد. نشان می دهد که تاثیر MR بر بازسازی قلب نه تنها به نوع سلول بلکه به نوع آسیب نیز بستگی دارد.

تلاش های قابل توجهی برای رمزگشایی مکانیسم های تنظیمی مولکولی در پشت بازسازی LV ناشی از آلدوسترون/MR انجام شده است. مولکول‌های مؤثر التهابی و فیبروتیک با مشخصه MR در سیستم قلبی عروقی شامل گالکتین 3 (LGALS3) و لیپوکالین 2 (NGAL) است. سطح پلاسمایی NGAL با سطوح آلدوسترون در گردش و بیومارکرهای فیفیبروز در انسان همبستگی مثبت داشت. 57 حذف NGAL از سلول‌های ایمنی از فیبروز LV در پاسخ به تزریق آلدوسترون جلوگیری کرد. انفارکتوس میوکارد، که با کاهش بیان NGAL در ماکروفاژهای قلبی همراه بود.27 غربالگری با توان بالای میکروRNA ها miR{15}}a را به عنوان یک تنظیم کننده مهم سیگنالینگ MR شناسایی کرد.59 miR{17}}بیان بیش از حد NGAL را کاهش داد. بیان in vitro و in vivo و بهبود عملکرد قلب در مدل MI جوندگان

HFpEF شیوع HFpEF در حال افزایش است و در حال حاضر بیش از 50 درصد موارد نارسایی قلبی را شامل می شود. اغلب زنان و چاق هستند و دارای بیماری های همراه بیشتری هستند، مانند دیابت و بیماری کلیوی، که با التهاب مزمن مرتبط است. فیفیبروز.34 اگرچه مدل پیش بالینی ایده آل برای مطالعه HFpEF هنوز تعریف نشده است، یک یافته واضح این است که فعال شدن MR با بسیاری از ویژگی های پاتوفیزیولوژیکی که مشخصه HFpEF هستند مرتبط است. یا دئوکسی کورتیکوسترون استات (DOCA) / فشار خون بالا نمک در موش. 64-67 حذف MR نوع سلولی از میوسیت های قلبی ضعیف می شود تهاجم لکوسیت و فیبروز ed پس از درمان DOCA.68 در راستای الگوی التهاب سیستمیک در HFpEF، حذف MR از سلول های اندوتلیال یا سلول های میلوئیدی برجسته ترین اثر را بر بازسازی قلب نشان داد (شکل 2).

کارآزمایی‌های بالینی اولیه اثرات مفید MRA را در بیماران مبتلا به HFpEF پیشنهاد کردند. 70-72 بنابراین، غیرمنتظره بود که اسپیرونولاکتون در بهبود نتیجه مرکب اولیه مرگ ناشی از علل قلبی عروقی، سقط ایست قلبی یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در فاز بزرگ شکست خورد. III درمان نارسایی قلب با عملکرد قلب حفظ شده با کارآزمایی آنتاگونیست آلدوسترون (TOPCAT).73 با این حال، نگرانی های جدی در مورد انجام مطالعه اعتبار مطالعه را زیر سوال می برد. کارآزمایی (FIG ARO-DKD)، فیرننون MRA غیر استروئیدی بروز حوادث قلبی عروقی را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی کاهش داد، 76 گروهی از بیماران در معرض خطر بالای ابتلا به HFpEF. نرخ کمتری از بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی، اگرچه بیماران مبتلا به HFrEF از قبل از کارآزمایی حذف شدند. فاز سوم آزمایشات بالینی اضافی که اسپیرونولاکتون را مقایسه می کند (اسپیرونولاکتون در درمان نارسایی قلبی [SPIRIT-HF]). NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) و فینرنون (کارآزمایی فینرنون برای بررسی اثربخشی و ایمنی برتر از دارونما در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی [FINEARTS-HF]؛ NCT04435626) با دارونما در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و کسر جهشی متوسط ​​یا حفظ شده در حال حاضر در دست اقدام.

در کارآزمایی Heart 'OMics' in aging (HOMAGE)، اسپیرونولاکتون سنتز و تخریب کلاژن نوع I را کاهش داد و فشار خون، حجم دهلیز چپ و سطوح BNP را در افراد در معرض خطر HFpEF کاهش داد. وقوع نارسایی قلبی در چنین جمعیت هایی باید مشخص شود.

آترواسکلروز و بیماری عروق کرونر

آترواسکلروز و بیماری عروق کرونر به عنوان بیماری های التهابی مزمن در نظر گرفته می شوند، و تأثیر قوی MR بر التهاب عروقی که در بالا توضیح داده شد، نقش MR را در پاتوفیزیولوژی آنها نشان می دهد. در مدل موش حذفی آپولیپوپروتئین E، تزریق آلدوسترون باعث تشدید پیشرفت آترواسکلروز شد. 79 برعکس، MRAها التهاب و تشکیل گونه‌های فعال اکسیژن را کاهش دادند اما فراهمی زیستی NO و عملکرد عروقی را در مدل‌های چاقی بهبود بخشیدند. در موش‌های فاقد فاکتور رشد جفتی 79 یا مولکول چسبندگی بین سلولی 1،84 که نشان‌دهنده تعامل سلول‌های اندوتلیال و مونوسیت‌ها در این فرآیند است. در شرایط آزمایشگاهی، MR بیان مولکول‌های التهابی را در سلول‌های اندوتلیال و SMCs ارتقا داد. 39،54،85-87 در داخل بدن، حذف MR از سلول‌های اندوتلیال یا سلول‌های میلوئید، اما نه از SMCs، التهاب عروقی را در مدل‌های آترواسکلروز موش بهبود بخشید. -41 بعلاوه، تحریک مونوسیت ها با آلدوسترون، بسته به تنظیم مثبت مسیر سنتز اسیدهای چرب، باعث افزایش تولید سیتوکین های التهابی می شود. هایدن و همکاران (2018).89 جدای از اثرات آنها در تصلب شرایین، درمان MRA و حذف MR از سلول‌های SMC یا میلوئید اثرات مفیدی بر بازسازی عروق بدنبال آسیب مکانیکی داشت، 42،43،90 که نشان‌دهنده مزایای بالقوه MRAها در تنگی مجدد پس از آنژیوپلاستی است. علی‌رغم این شواهد تجربی قانع‌کننده، داده‌های آزمایش‌های بالینی در مورد MRA در آترواسکلروز هنوز کمیاب است. فیرننون می تواند بروز MI در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی را کاهش دهد، که نشان دهنده نقش بالقوه MRA در پیشگیری اولیه از حوادث قلبی عروقی است.

فشار خون شریانی

تاثیر آلدوسترون و MR بر فشار خون شریانی برای دهه ها شناخته شده است. به عنوان مثال، انفوزیون آلدوسترون به طور قابل ملاحظه ای فشار خون را در موش های تک نفرکتومی شده که رژیم غذایی پر نمک دریافت می کنند، افزایش می دهد. فعال سازی باعث تولید گونه های فعال اکسیژن و اختلال در آرامش عروقی وابسته به اندوتلیوم شد. 44،80 قابل توجه است که این اثرات در موش های ماده در مقایسه با موش های نر بارزتر بود. بیان بیش از حد MR منجر به افزایش متوسط ​​فشار خون شد. حذف MR از سلول های اندوتلیال فشار خون را در ابتدا یا در پاسخ به محرک تغییر نداد، 36،44،45،69 که نشان می دهد MR در سلول های اندوتلیال در سطوح بیان فیزیولوژیکی برای کنترل فشار خون ضروری است. در مقابل، مطالعات متعدد به MRS در SMC ها به عنوان یک عامل تعیین کننده کلیدی سفتی عروق و فشار خون بالا، به ویژه در موش های مسن اشاره می کنند (شکل 2). بیان و فعالیت کانال های Ca2þ نوع L در SMC ها، منجر به افزایش تون عروقی می شود. سلول‌های میلوئیدی، نتایج تا حدی متناقضی در مورد پاسخ فشار خون به فشار خون DOC/salt Hypertension37 یا آنژیوتانسین II/L-NAME گزارش شده است. اسپیرونولاکتون در چندین کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون مقاوم در برابر فشار خون موثر بوده و اکنون در بیماران مبتلا به آن توصیه می‌شود. با وجود درمان سه گانه، فشار خون بالا ادامه یافت. 99100 اساکسرنون MRA غیراستروئیدی اثربخشی مشابه با اپلرنون در کاهش فشار خون داشت و اکنون در ژاپن برای درمان هیپرته ضروری تایید شده است. nsion.101,102 در کارآزمایی اخیر فاز 2b، MRA غیراستروئیدی KBP{33}} توانست به طور قابل توجهی فشار خون را در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و فشار خون بالا کنترل نشده علیرغم درمان شامل مهارکننده سیستم رنین-آنژیوتانسین کاهش دهد.103 در مقابل، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و فشار خون به خوبی کنترل شده، فیفینرنون تنها اثرات اضافی جزئی بر فشار خون داشت.76104

PH و نارسایی قلب راست

افزایش سطح آلدوسترون پلاسما در بیماران مبتلا به PH و در موش ها پس از قرار گرفتن در معرض هیپوکسی مزمن مشاهده شده است، که به نقش MR در بازسازی عروق ریوی اشاره دارد. در واقع، تحریک آلدوسترون فنوتیپ‌های PH را در داخل بدن و در سلول‌های SMC یا سلول‌های اندوتلیال کشت‌شده در شرایط آزمایشگاهی القا می‌کند. MRAهای 50،107-109، بازسازی عروقی و عملکرد بطن راست ناشی از هیپوکسی مزمن یا مونوکروتالین را در موش‌ها و موش‌ها بهبود می‌بخشند. در یک مدل باندبندی شریان ریوی، به این معنی است که مزایای MRA ها بر عملکرد بطن راست را می توان به طور غیر مستقیم با کاهش پس بار توضیح داد. توسط MR در سلول های اندوتلیال به جای SMC ها، فیبروبلاست ها یا ماکروفاژها واسطه می شود (شکل 2). 50 تجزیه و تحلیل بیان ژن و مطالعات آزمایشگاهی به تعامل بین سلول های اندوتلیال و سایر انواع سلول در این فرآیند اشاره می کند که شامل اندوتلین می شود. }} مسیر سیگنال دهی و تداخل پاراکرین از طریق اگزوزوم ها. کارآزمایی‌های پرفشاری خون شریانی ریوی (ARIES) 1 و 2 حاکی از تأثیر مفید اسپیرونولاکتون با افزودن آنتاگونیست گیرنده‌های اندوتلین آمبریزنتان در بیماران مبتلا به PH بود. در حال انجام (NCT01712620).

جهت گیری های بالقوه آینده دانش اثرات MR در بیماری های قلبی عروقی همچنان در حال گسترش است و به نشانه های بالقوه جدیدی برای MRA ها اشاره می کند. در دسترس بودن MRAهای جدید غیراستروئیدی ممکن است طیف اندیکاسیون ها را بیشتر گسترش دهد و استفاده بالینی از MRA را در جمعیت بیماران پرخطر امکان پذیر کند.4 داده های بالینی اولیه و بالینی نشان می دهد که MRA ها ممکن است در جلوگیری از سمیت قلبی ناشی از شیمی درمانی موثر باشند، که یک عارضه جانبی مرتبط است. از داروهای ضد سرطانی که منجر به نارسایی LV در بیماران زن می شود. 51،113،114 علاوه بر این، شواهد رو به رشد نشان می دهد که فعال شدن MR باعث بازسازی نامطلوب نه تنها بطن ها، بلکه دهلیزها نیز می شود. بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه در مقایسه با بیماران مبتلا به فشار خون اساسی در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به فیبریلاسیون دهلیزی هستند.115 به طور جالبی، فیبروز دهلیزی ناشی از تبدیل فاکتور رشد b با حذف MR در استئوبلاست ها کاهش یافت (شکل 2). فیبروز دهلیزی و در نتیجه بار آریتمی دهلیزی، 116-118 نشان دهنده مزایای بالقوه MRA در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی است. در راستای این احتمال، یک متاآنالیز کارآزمایی‌های بالینی کاهش قابل توجهی در وقوع فیبریلاسیون دهلیزی در بیماران تحت درمان با MRA در مقایسه با گروه‌های کنترل نشان داد.

نارسایی میترال یک اختلال شایع دریچه قلب است که اغلب با زوال ساختاری و اختلال ماتریکس خارج سلولی برگچه‌های دریچه میترال همراه است. شواهد اخیر نشان می‌دهد که آلدوسترون، با فعال کردن MR، تولید پروتئوگلیکان را توسط سلول‌های بینابینی و سلول‌های انتقالی اندوتلیالی به درون می‌انجامد. دریچه‌های میترال. 53 در موش‌ها، درمان MRA یا حذف MR در سلول‌های اندوتلیال، بازسازی دریچه میترال را کاهش داد. بنابراین MRA ها ممکن است گزینه درمانی جدیدی برای نارسایی میترال باشند.6120

نتیجه گیری

شواهدی از تعدادی از مطالعات تجربی جمع آوری شده است که نشان می دهد خانم در میوسیت های قلبی، سلول های اندوتلیال، SMCs، سلول های میلوئید، سلول های T و استئوبلاست ها تأثیر مستقیمی بر نارسایی قلبی و سایر بیماری های قلبی عروقی دارند. بسته به نوع بیماری یا محرک، انواع سلول های مختلف دارای MRS با عملکردهای متمایز هستند که به اثر خالص التهاب و فیبروز پس از فعال شدن کمک می کند. بینش‌های موجود که در این بررسی مورد بحث قرار می‌گیرند، مبنایی برای توسعه بیشتر و ارزیابی MRAهای کلاسیک و جدید برای نشانه‌های قلبی عروقی اضافی فراهم می‌کنند.

منابع

1Lother A، Moser M، Bode C، و همکاران. مینرالوکورتیکوئیدها در قلب و عروق: بینش جدید برای هورمون های قدیمی Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015؛ 55: 289-312.

2. Shibata S. 30 سال گیرنده مینرالوکورتیکوئید: گیرنده مینرالوکورتیکوئید و مکانیسم های انتقال NaCl در نفرون دیستال کلیه. جی اندوکرینول. 2017؛ 234: T35–T47.

3. Kolkhof P، Barfacker L. 30 سال گیرنده مینرالوکورتیکوئید: آنتاگونیست های گیرنده مینرالوکورتیکوئید: 60 سال تحقیق و توسعه. جی اندوکرینول. 2017؛ 234: T125–T140.

4. آگاروال ر، کلخوف پی، باکریس جی، و همکاران. آنتاگونیست های گیرنده مینرالوکورتیکوئید استروئیدی و غیر استروئیدی در پزشکی قلب و عروق. Eur Heart J. 2021؛ 42:152-161.

5. Struthers AD. چرا اسپیرونولاکتون مرگ و میر را بیش از یک مهارکننده ACE در نارسایی مزمن قلبی بهبود می بخشد؟ Br J Clin Pharmacol. 1999؛ 47:479-482.

6. Lother A. گیرنده های مینرالوکورتیکوئید: تنظیم کننده اصلی بازسازی ماتریکس خارج سلولی. Circ Res. 2020؛ 127:354-356.

7. Bauersachs J، Jaisser F، Toto R. فعال سازی گیرنده مینرالوکورتیکوئید و درمان آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید در بیماری های قلبی و کلیوی. فشار خون. 2015؛ 65:257-263.

8. Ponikowski P، Voors AA، Anker SD، و همکاران. دستورالعمل های ESC 2016 برای تشخیص و درمان نارسایی حاد و مزمن قلبی: کارگروه ویژه تشخیص و درمان نارسایی حاد و مزمن قلب انجمن قلب و عروق اروپا (ESC). با مشارکت ویژه انجمن نارسایی قلبی (HFA) ESC توسعه یافته است. Eur Heart J. 2016؛ 37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. درمان نارسایی قلبی با کاهش کسر جهشی. Dtsch Arztebl Int. 2020؛ 117:376-386.

10. Lother A, Hein L. فارماکولوژی نارسایی قلبی: از علوم پایه تا درمان های جدید. Pharmacol Ther. 2016؛ 166:136-149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone در بیماران مبتلا به نارسایی سیستولیک قلب و علائم خفیف. N Engl J Med. 2011؛ ​​364: 11-21.

12. پیت بی، زناد اف، رمه دبلیو جی، و همکاران. تأثیر اسپیرونولاکتون بر عوارض و مرگ و میر بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی. محققین مطالعه ارزیابی تصادفی آلداکتون. N Engl J Med. 1999؛ 341: 709-717.

13. پیت بی، کوبر ال، پونیکوفسکی پی، و همکاران. ایمنی و تحمل پذیری آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید غیراستروئیدی جدید BAY 94-8862 در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن قلبی و بیماری مزمن کلیوی خفیف یا متوسط: یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور. Eur Heart J. 2013؛ 34:2453-2463.

14. Filippatos G، Anker SD، Bohm M، و همکاران. یک مطالعه تصادفی کنترل شده فیفینرنون در مقابل اپلرنون در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن قلبی و دیابت و/یا بیماری مزمن کلیوی. Eur Heart J. 2016؛ 37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et al. اثربخشی و ایمنی اسپیرونولاکتون در نارسایی حاد قلبی: کارآزمایی بالینی تصادفی شده ATHENA-HF. جاما کاردیول. 2017؛ 2: 950-958.

16. آساکورا ام، ایتو اس، یامادا تی، و همکاران. اثربخشی و ایمنی شروع زودهنگام درمان با اپلرنون در بیماران مبتلا به نارسایی حاد قلبی (کارآزمایی EARLIER): یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022؛ 8:108-117.

17. پیت بی، رمه دبلیو، زناد اف، و همکاران. Eplerenone، یک مسدود کننده انتخابی آلدوسترون، در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ پس از انفارکتوس میوکارد. N Engl J Med. 2003؛ 348: 1309-1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. درمان زودهنگام اپلرنون در بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد با ارتفاع ST بدون نارسایی قلبی: مطالعه تصادفی یادآوری دوسوکور. Eur Heart J. 2014؛ 35:2295-2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. بلوک اولیه آلدوسترون در انفارکتوس حاد میوکارد: کارآزمایی بالینی تصادفی شده آلباتروس. جی ام کول کاردیول. 2016؛ 67: 1917-1927.

20. Rossello X، Ariti C، Pocock SJ، و همکاران. تأثیر آنتاگونیست‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئید بر خطر مرگ ناگهانی قلبی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ: یک متاآنالیز در سطح بیمار از سه کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. کلین رس کاردیول. 2019؛ 108:477-486.

21. دانکر دی، کونیگ تی، هومن اس، و همکاران. اجتناب از کاشت کاردیوورتر/دفیبریلاتور قابل کاشت نابهنگام با بهینه سازی درمان نارسایی قلبی تشدید شده توسط کاردیوورتر/دفیبریلاتور پوشیدنی – مطالعه PROLONG. J Am Heart Assoc. 2017؛ 6: e004512.

22. Kuster GM، Kotlyar E، Rude MK، و همکاران. مهار گیرنده مینرالوکورتیکوئید انتقال به نارسایی میوکارد را بهبود می بخشد و استرس اکسیداتیو و التهاب را در موش های دارای اضافه بار فشار مزمن کاهش می دهد. جریان. 2005؛ 111:420-427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, et al. بهبود افزایشی بازسازی بطن چپ و تغییرات مولکولی با مسدود کردن گیرنده آلدوسترون و آنژیوتانسین ترکیبی پس از انفارکتوس میوکارد. Cardiovasc Res. 2005؛ 67:97-105.

24. Fraccarollo D، Galuppo P، Schraut S، و همکاران. مسدود شدن فوری گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی با تعدیل پاسخ التهابی، بهبود انفارکتوس میوکارد را بهبود می بخشد. فشار خون. 2008؛ 51:905-914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J, et al. گیرنده مینرالوکورتیکوئید ماهیچه صاف عروقی به اختلال عملکرد کرونری و بطن چپ پس از انفارکتوس میوکارد کمک می کند. فشار خون. 2016؛ 67:717-723. 26. Fraccarollo D، Berger S، Galuppo P، و همکاران. حذف گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی کاردیومیوسیت، بازسازی نامطلوب پس از انفارکتوس میوکارد را بهبود می بخشد. جریان. 2011؛ ​​123:400-408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. گیرنده مینرالوکورتیکوئید ماکروفاژ یک تعدیل کننده پلیوتروپیک در بهبود انفارکتوس میوکارد است. فشار خون. 2019؛ 73:102-111.

28. Li C، Zhang YY، Frieler RA، و همکاران. کمبود گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی میلوئید هیپرتروفی قلبی ناشی از انقباض آئورت را در موش مهار می کند. PLoS One. 2014؛ 9: e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. گیرنده مینرالوکورتیکوئید میلوئید پلاریزاسیون ماکروفاژها و هیپرتروفی قلبی عروقی و بازسازی را در موش کنترل می کند. جی کلین سرمایه گذاری. 2010؛ 120:3350-3364.

30. Li C، Sun XN، Zeng MR، و همکاران. کمبود گیرنده مینرالوکورتیکوئید در سلول های T، هیپرتروفی و ​​اختلال عملکرد قلبی ناشی از اضافه بار فشار را از طریق تعدیل فعال سازی سلول های T کاهش می دهد. فشار خون. 2017؛ 70:137-147.

31. کیم SK، Biwer LA، Moss ME، و همکاران. گیرنده مینرالوکورتیکوئید در عضله صاف به نارسایی قلبی ناشی از اضافه بار فشار کمک می کند. نارسایی قلبی دایره ای. 2021؛ 14: e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R, et al. فرسایش گیرنده های مینرالوکورتیکوئیدی در میوسیت ها، اما نه در فیبروبلاست ها، عملکرد قلب را حفظ می کند. فشار خون. 2011؛ ​​57:746-754.

33. Salvador AM، Moss ME، Aronovitz M، و همکاران. گیرنده مینرالوکورتیکوئید اندوتلیال به اختلال عملکرد سیستولیک ناشی از اضافه بار فشار بدون تعدیل هیپرتروفی یا التهاب قلبی کمک می کند. Physiol Rep. 2017; 5:e13313.

34. Lother A، Hein L. گیرنده های معدنی کورتیکوئید عروقی: عوامل خطر مرتبط، فشار خون بالا و بیماری قلبی. فشار خون. 2016؛ 68:6-10.

35. جیا جی، حبیبی جی، دیمارکو وی جی، و همکاران. حذف گیرنده مینرالوکورتیکوئید اندوتلیال از اختلال عملکرد دیاستولیک قلبی ناشی از رژیم غذایی در زنان جلوگیری می کند. فشار خون. 2015؛ 66: 1159-1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, et al. گیرنده‌های مینرالوکورتیکوئیدی سلول‌های اندوتلیال، بازسازی قلبی و واکنش‌پذیری عروق را با واسطه دئوکسی کورتیکوسترون/نمک تنظیم می‌کنند، اما فشار خون را تنظیم نمی‌کنند. فشار خون. 2014؛ 63:1033-1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et al. حذف گیرنده‌های مینرالوکورتیکوئیدی از ماکروفاژها از فیبروز قلبی ناشی از دئوکسی کورتیکوسترون/نمک و افزایش فشار خون محافظت می‌کند. فشار خون. 2009؛ 54:537-543.

38. Bienvenu LA، Morgan J، Rickard AJ، و همکاران. سیگنالینگ گیرنده مینرالوکورتیکوئید ماکروفاژ نقش کلیدی در فیفیبروز قلبی مستقل از آلدوسترون دارد. غدد درون ریز. 2012؛ 153:3416-3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. گیرنده های مینرالوکورتیکوئید اندوتلیال به التهاب عروقی در آترواسکلروز به شیوه ای خاص جنس کمک می کنند. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019؛ 39: 1588-1601.

40. Shen ZX، Chen XQ، Sun XN، و همکاران. کمبود گیرنده مینرالوکورتیکوئید در ماکروفاژها با تأثیر بر تشکیل سلول های کف و افروسیتوز، آترواسکلروز را مهار می کند. جی بیول شیمی. 2017؛ 292:925-935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. هیچ نقش مهمی برای گیرنده‌های مینرالوکورتیکوئید سلول عضله صاف در تصلب شرایین در مدل موش حذفی آپولیپوپروتئین-E وجود ندارد. قلب و عروق جلو. 2018؛ 5:81.

برای اطلاعات بیشتر:Ali.ma@wecistanche.com