حداقل تغییر بیماری ثانویه به بیماری پیوند در مقابل میزبان پس از پیوند سلول های خونساز آلوژنیک برای سندرم میلودیسپلاستیک

خلاصه

بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان (cGVHD) یکی از علل اصلی مرگ و میر بدون عود در گیرندگان پیوند سلول های خونساز آلوژنیک (HCT) است. در حالی که استاندارد کنونی مراقبت در تشخیص cGVHD در ریه‌ها، کبد و پوست فعال است، cGVHD مربوط به کلیه‌ها یک علت ناشناخته و احتمالاً کمتر تشخیص داده شده برای اختلال عملکرد کلیه پس از HCT است. سندرم نفروتیک (NS) یک عارضه بسیار نادر HCT است که به عنوان یک تظاهرات گلومرولی cGVHD فرض می شود. در اینجا، ما 2 مورد بیماری حداقل تغییر پس از HCT را گزارش می‌کنیم که احتمالاً ثانویه به cGVHD است. در هر دو مورد، شروع NS همزمان با کاهش مهارکننده‌های کلسینورین بود و 1 بیمار قبلاً با cGVHD ریه‌ها تشخیص داده شده بود. یک بیمار تنها با کورتیکواستروئیدها و دیگری با کورتون و تاکرولیموس درمان شد. بهبودی کامل و پایدار در هر دو مورد به دست آمد. موارد ما پیامدهای ارتباط بین cGVHD و NS پس از HCT را برای مراقبت از بیمار، از جمله اهمیت گرفتن بیوپسی کلیه برای ایجاد یک تشخیص دقیق هیستوپاتولوژیک و راهنمای درمان مناسب، نشان می‌دهد.

کلید واژه ها

سندرم نفروتیک · بیماری تغییر حداقلی · ​​بیماری پیوند در مقابل میزبان · بیوپسی کلیه · پیوند سلولهای خونساز آلوژنیک.

برای خرید مکمل سیستانچ اینجا کلیک کنید

معرفی

اگرچه پیشرفت‌ها در پیوند سلول‌های خونساز (HCTs) به طور قابل‌توجهی نتایج را برای بیماران مبتلا به سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی حاد بهبود بخشیده است، HCT همچنان خطر قابل‌توجهی برای عوارض شدید پس از پیوند از جمله عود، عفونت فرصت‌طلب و بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) دارد. ). در حالی که استاندارد کنونی مراقبت در تشخیص تظاهرات رایج GVHD در ریه، پوست و کبد فعال است، تظاهرات غیر معمولی که شامل سایر سیستم‌های اندام می‌شود چالش تشخیصی بزرگ‌تری را ایجاد می‌کند. یک مثال GVHD کلیه است که تظاهرات بسیار نادر و نادرست GVHD است. به دلیل کمبود موارد گزارش شده، طیف کاملی از تظاهرات بالینی بالقوه همچنان قابل مشاهده است و هیچ استاندارد مراقبتی ثابتی وجود ندارد. با این حال، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد GVHD مزمن (cGVHD) ممکن است یک علت ناشناخته اختلال عملکرد کلیه پس از HCT باشد.

فهرست علل بالقوه اختلال عملکرد کلیه در دریافت کنندگان HCT طولانی است و شامل هیپوولمی، سپسیس، سندرم لیز تومور، سمیت کلیوی ناشی از دارو و GVHD می باشد. یکی از علل خاص نادر اما بالقوه کشنده اختلال عملکرد کلیه در دریافت کنندگان HCT، سندرم نفروتیک (NS) است. در میان بیماران مبتلا به NS پس از HCT، نفروپاتی غشایی (MN) و بیماری حداقل تغییر (MCD) تا حد زیادی شایع ترین زیرگروه های هیستوپاتولوژیک شناسایی شده هستند. با این حال، گزارش های موردی از گلومرولونفریت غشایی پرولیفراتیو، نفریت لوپوس کلاس III، گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی، و نفروپاتی IgA نیز منتشر شده است [1-4]. تعداد فزاینده ای از شواهد نشان می دهد که بسیاری از موارد NS پس از HCT ممکن است نشان دهنده تظاهرات گلومرولی cGVHD باشد. این ادعا با مشاهده اینکه بیش از 87 درصد از موارد NS پس از HCT در بیماران مبتلا به cGVHD رخ می دهد، همراه با رابطه زمانی خوب توصیف شده بین کاهش کاهش داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و شروع NS تأیید می شود [5، 6]. شواهد بیشتری از طریق تحقیقات علوم پایه در مدل‌های موشی cGVHD کشف شد که تغییرات غشایی، آسیب مستقیم مزانژیال و رسوب کمپلکس ایمنی را نشان می‌دهد [7-9].

مکانیسمی که توسط آن cGVHD منجر به ایجاد NS پس از HCT می شود، به خوبی درک نشده است، و طیف کاملی از تظاهرات بالینی بالقوه هنوز قابل مشاهده است. به دلیل کمبود موارد گزارش شده، هیچ استاندارد مراقبتی برای دریافت کنندگان HCT که با علائم و نشانه های NS مراجعه می کنند وجود ندارد. در اینجا، ما 2 مورد از MCD پس از HCT را ارائه می‌کنیم که احتمالاً ثانویه به cGVHD کلیه است.

سیستانچه توبولوزا

گزارش مورد/ارائه مورد

مورد 1

یک مرد 64- ساله با سابقه اختلال لنفوسیت گرانولار بزرگ سلول T و نقرس برای لکوپنی مزمن و ندول های عود کننده گرانولوم حلقوی در تنه، بازوها و صورت به کلینیک ارجاع داده شد. بیوپسی مغز استخوان دیسپلازی خفیف اریتروئید و مگاکاریوسیتی را با درصد بلاست کمی بالا (5 درصد) نشان داد که نشان دهنده MDS با خطر متوسط ​​​​IPSS-R 3.5 بود. بیمار سه چرخه آزاسیتیدین را بدون عوارض جانبی عمده تکمیل کرد و متعاقباً تحت HCT آلوژنیک با شدت کاهش یافته از یک اهدا کننده زن همسان، نامرتبط با ناسازگاری جزئی ABO (O به علاوه دهنده به A plus گیرنده) قرار گرفت. او پروفیلاکسی استاندارد GVDH بعد از پیوند را با تاکرولیموس و متوترکسات دریافت کرد.

هفتاد و سه روز پس از پیوند، بیمار با سابقه 1-هفته‌ای ضعف عمومی، خستگی، تنگی نفس، درد شکمی غیر کانونی، و آرترالژی‌های غیراختصاصی که بیشتر در زانوها و مچ پا ظاهر می‌شد، مراجعه کرد. مدت کوتاهی پس از آن، او شروع حاد تغییر وضعیت ذهنی و آفازی را تجربه کرد که باعث CT و MRI مغز شد، که هیچ شواهدی از پاتولوژی حاد داخل جمجمه نشان نداد. به دلیل نگرانی در مورد آنسفالیت، بیمار به صورت تجربی با سفپیم، آزیترومایسین، آسیکلوویر و آمپی سیلین درمان شد. سه روز بعد، او دچار نارسایی حاد تنفسی هیپوکسیک شد که با توجه به وضعیت نقص ایمنی او، نگرانی را برای پنومونی آتیپیک ایجاد کرد. با این حال، پانل های پاتوژن عفونی منفی بود. در نهایت، بیوپسی ریه آسیب آلوئولی منتشر را نشان داد که شامل یک سندرم ریوی ایدیوپاتیک مطابق با cGVHD بود. او با اتانرسپت و استروئیدهای با دوز بالا درمان شد و تاکرولیموس را تا روز 211 پس از پیوند تحت درمان قرار داد.

244 روز پس از پیوند، بیمار با سابقه 1-هفته ای تنگی نفس، لرز، بی اشتهایی، سرفه، سبکی سر و خستگی به بخش اورژانس مراجعه کرد. آزمایش خون اولیه برای کم خونی عمیق (هموگلوبین 4.1 گرم در دسی لیتر)، تعداد رتیکولوسیت 10 درصد، بیلی روبین کل سرم 3.3 گرم در دسی لیتر و افزایش کراتینین سرم 2 قابل توجه بود.{12}} میلی گرم در دسی لیتر. دسی لیتر، همراه با اسفروسیتوز در اسمیر خون محیطی. مطالعات اتوآگلوتیناسیون و آنتی گلوبولین به دلیل نگرانی برای همولیز انجام شد و نتایج با سندرم آگلوتینین سرد مطابقت داشت. بیمار به درمان با کورتیکواستروئیدها، IVIG و تزریق 2 واحد گلبول قرمز بسته به خوبی پاسخ داد و تا روز ترخیص، هموگلوبین او در 0/7 گرم در دسی لیتر ثابت بود. پس از ترخیص، او یک تزریق خوراکی پردنیزون را تکمیل کرد و در مجموع چهار دوز ریتوکسیماب دریافت کرد.

280 روز پس از پیوند، بیمار دوباره با فشار خون، خستگی و ادم محیطی به اورژانس مراجعه کرد که در ابتدا به درمان با گلوکوکورتیکوئید او نسبت داده شد، اما به سرعت به NS واضح با آناسارکا، ادرار کف آلود، بدتر شدن فشار خون بالا و یک {{1} } پوند افزایش وزن مطالعات سرم نشان داد که کراتینین 3.3 میلی گرم در دسی لیتر، نیتروژن اوره خون 86 میلی گرم در دسی لیتر، و آلبومین سرم 2.2 گرم در دسی لیتر است. مطالعات ادرار پروتئینوری عظیم با نسبت پروتئین ادرار نقطه ای به کراتینین 26.13 گرم در گرم، گچ های هیالین متوسط ​​و وزن مخصوص 1.017 را نشان داد. سونوگرافی کلیه ضخیم شدن دیواره مثانه منتشر، افزایش اکوژنیسیته بدون هیدرونفروز و بزرگی خفیف پروستات را نشان داد. بیوپسی کلیه انجام شد (شکل 1)، و میکروسکوپ الکترونی ریزش شدید فرآیندهای پاهای پودوسیت را بدون هیچ گونه ناهنجاری پاتولوژیک در لوله های پروگزیمال و مویرگ های اطراف لوله نشان داد. میکروسکوپ نوری گلومرول‌هایی با ظاهر طبیعی و هیچ شواهدی از رسوب کمپلکس ایمنی در رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس را نشان داد که منجر به تشخیص MCD شد.

بیمار با دیورز و پردنیزون خوراکی 1 میلی گرم بر کیلوگرم درمان شد و با تاکرولیموس با بهبود قابل توجهی در ادم او شروع مجدد شد. پردنیزون به سرعت در طی 3 ماه، به ازای هر ترجیح بیمار، کاهش یافت و تاکرولیموس در مجموع 9 ماه ادامه یافت. در عرض 3 ماه پس از شروع درمان، نسبت پروتئین ادرار به کراتینین کاهش یافته بود.<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

قرص سیستانچ

مورد 2

یک زن 65- ساله با سابقه فشار خون بالا و تپش قلب برای ارزیابی MDS احتمالی کشف شده در بیوپسی مغز استخوان که به عنوان بخشی از کار برای کم خونی انجام شد، به کلینیک ارجاع شد. بررسی بیوپسی افزایش درصد بلاست (12 درصد) مطابق با MDS زیرنوع EB{3}} با امتیاز IPSS-R با خطر متوسط ​​4 را نشان داد. بیمار 6 دوره آزاسیتیدین را بدون عوارض جانبی عمده تحمل کرد و متعاقباً تحت درمان قرار گرفت. HCT آلوژنیک تهویه با شدت کاهش یافته از یک اهداکننده همسان، نامرتبط و سازگار با ABO (RA-/D به علاوه A plus). او پروفیلاکسی استاندارد GVHD پس از پیوند را با سیکلوسپورین و متوترکسات دریافت کرد. دوره بیمارستانی او به دلیل فیبریلاسیون دهلیزی که به تازگی تشخیص داده شده بود که با متوپرولول برطرف شد، پیچیده شد و با پروفیلاکسی مناسب مرخص شد. کاهش سیکلوسپورین در روز 135 پس از پیوند آغاز شد.

268 روز پس از پیوند، بیمار با الیگوری و آناسارکا به بیمارستان مراجعه کرد. در زمان بستری، سیکلوسپورین او به 25 میلی گرم یک روز در میان کاهش یافته بود، و او تحت پروفیلاکسی با TMP-SMX 160 میلی گرم 3 بار در هفته بود. آزمایشگاه هنگام پذیرش برای افزایش کراتینین سرم (6.{8}} میلی‌گرم در دسی‌لیتر از پایه 1.0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) و پروتئینوری شدید (نسبت پروتئین ادرار به کراتینین 13.65 گرم در گرم) قابل توجه بود. بیوپسی کلیه انجام شد (شکل 2)، و میکروسکوپ الکترونی محو شدن شدید فرآیندهای پای پودوسیت را با گلومرول‌هایی که ظاهر طبیعی داشتند در میکروسکوپ نوری و بدون رسوب مکمل یا ایمونوگلوبولین در ایمونوفلورسانس، مطابق با MCD نشان داد.

بیمار تحت همودیالیز (HD) از طریق کاتتر HD موقت قرار گرفت و با تاکرولیموس 0.5 میلی گرم دو بار در روز و متیل پردنیزولون 1 گرم بر کیلوگرم در روز شروع شد. متیل پردنیزولون به مدت 11 روز ادامه یافت و تاکرولیموس پس از 7 روز به دلیل نگرانی از اختلال در بهبود کلیه در شرایط حاد به دلیل انقباض عروق ناشی از دارو، قطع شد. یک کاتتر دیالیز تونلی در پیش بینی نیازهای طولانی مدت HD قرار داده شد. او در نهایت با مصرف 60 میلی گرم پردنیزون در روز، با برنامه ریزی برای انجام HD 3 بار در هفته از خانه مرخص شد. در عرض 1 هفته پس از ترخیص، برون ده ادرار و کلیرانس املاح بیمار به طور قابل توجهی بهبود یافته بود و دیالیز در مجموع پس از 6 جلسه قطع شد. کاهش کامل پردنیزون تا 4 ماه پس از ترخیص، با رفع پروتئینوری طیف نفروتیک او تکمیل شد. تقریباً 570 روز پس از پیوند، او به HD بیشتر نیاز نداشت و کراتینین سرم او در حال حاضر در 1.1 میلی گرم در دسی لیتر ثابت است.

هربا سیستانچ

بحث

رابطه بین cGVHD و NS پیامدهای قابل توجهی برای مدیریت NS پس از HCT دارد. درمان اصلی کنونی برای MCD تک درمانی با گلوکوکورتیکوئید است که در 80 تا 95 درصد موارد MCD در بزرگسالان منجر به بهبودی کامل می شود [10]. در مقابل، MCD پس از HCT اغلب به گلوکوکورتیکوئید مقاوم است، با نرخ پاسخ تقریباً 22 درصد [9]. بقیه بیماران به درمان ترکیبی با مهارکننده های کلسینورین، مایکوفنولات موفتیل یا ریتوکسیماب نیاز دارند [11-15]. به همین ترتیب، MN پس از HCT به گلوکوکورتیکوئیدها مقاوم است، با نرخ پاسخ قابل مقایسه با آنچه در MGN ایدیوپاتیک، تقریباً 11 درصد [9]. در حالی که رژیم های درمانی برای MCD و MN در دریافت کنندگان HCT مشابه است، تفاوت های قابل توجهی در پیش آگهی این 2 موجود وجود دارد. در یک بررسی سیستماتیک از 116 بیمار تحت درمان برای NS پس از HCT، بیماران مبتلا به MCD در میانگین 1.75 ماه بهبود یافتند، در حالی که میانگین زمان بهبودی برای بیماران مبتلا به MN 7 ماه بود. نتایج کلی درمان نیز متفاوت بود، با بهبودی کامل در 81.3 درصد از بیماران مبتلا به MCD و 59.1 درصد از بیماران مبتلا به MN [9].

با در نظر گرفتن این تفاوت ها در درمان و پیش آگهی، بیوپسی کلیه برای مدیریت گیرندگان HCT که با پروتئینوری با دامنه نفروتیک مراجعه می کنند، مفید است. با این حال، دریافت‌کنندگان HCT اغلب از نظر پزشکی پیچیده هستند، و بیوپسی کلیه ممکن است در این جمعیت به دلیل خطر بالای درک عوارضی مانند خونریزی یا عفونت انجام نشود. بیوپسی کلیه باید در تمام بیمارانی که در آنها نگرانی برای NS بعد از HCT وجود دارد در نظر گرفته شود و در حالت ایده آل باید قبل از شروع درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در صورت امکان انجام شود. در بیمارانی که کنترااندیکاسیون واضحی برای بیوپسی دارند، باید آزمایش تجربی کورتیکواستروئیدها در نظر گرفته شود. با این حال، با توجه به احتمال بالای بیماری مقاوم به کورتیکواستروئید، پزشکان باید آستانه پایینی را برای شروع داروهای سرکوب کننده ایمنی اضافی حفظ کنند. بیار کاتز و همکاران [9] درمان تجربی با کورتیکواستروئیدها، نظارت دقیق، و ارزیابی مجدد پروتئینوری در هفته های 12-16 را برای تعیین نیاز به سرکوب کننده های ایمنی اضافی پیشنهاد کرد، اگرچه هیچ مطالعه ای برای بررسی اثربخشی این رویکرد وجود نداشته است. علاوه بر این، علیرغم نقش سرکوب طولانی‌مدت ایمنی در پس زدن اندام جامد کلیه، اطلاعات کافی در متون مربوط به جزئیات بهینه‌ترین پیشگیری برای GVHD کلیه یا روش‌های مؤثر برای درمان طولانی‌مدت cGVHD کلیه وجود ندارد.

کپسول سیستانچ

در اینجا، ما 2 مورد از MCD پس از HCT را شرح دادیم که ناشی از cGVHD کلیه است. در هر دو مورد، شروع NS همزمان با کاهش مهارکننده‌های کلسینورین بود که باعث ایجاد شک برای GVHD به عنوان علت زمینه‌ای شد. بیوپسی مدت کوتاهی پس از شروع علائم انجام شد و امکان تشخیص به موقع MCD را فراهم کرد. هر دو بیمار با کورتیکواستروئیدها و تاکرولیموس شروع کردند، اگرچه تاکرولیموس پس از یک هفته در بیمار 2 قطع شد و هر دو بیمار پاسخ عالی با بهبودی پایدار پس از درمان داشتند. این موارد اهمیت ارتباط بین cGVHD و NS و پیامدهای آن را برای مراقبت از بیمار برجسته می کند. پزشکان باید بدانند که cGVHD در اکثر بیماران مبتلا به NS پس از HCT وجود دارد، که اکثریت قریب به اتفاق آنها به سرکوب سیستم ایمنی اضافی فراتر از تک درمانی گلوکوکورتیکوئید نیاز دارند. علاوه بر این، بیوپسی کلیه نباید به تأخیر بیفتد، مگر اینکه ضروری باشد، زیرا برای اطمینان از تشخیص دقیق، درمان مناسب و نتیجه مطلوب‌تر ضروری است.

منابع 

1 Fraile P، Pilar F، Vazquez L، Lourdes V، Caballero D، Dolores C، و همکاران. بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان کلیه در بیماران مبتلا به پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک. یورو جی هماتول. اوت 2013؛ 91 (2): 129–34.

2 Kim JY، Lee MY، Kim B، Park CW، Chang YS، Chung S. گلومرولونفریت پرولیفراتیو غشایی بدنبال پیوند سلولهای بنیادی خونساز آلوژنیک. Clin Exp Nephrol. دسامبر 2010؛ 14 (6): 630–2.

3 Hu SL، Colvin GA، Rifai A، SuzukiH، Novak J، Esparza A، و همکاران. گلومرولونفریت پس از پیوند سلول های خونساز: نفروپاتی IgA با افزایش دفع IgA1 دارای کمبود گالاکتوز. پیوند نفرول دیال. مه 2010؛ 25 (5): 1708-13.

4 Hingorani S. عوارض کلیوی پیوند سلولهای خونساز. N Engl J Med. 2016 ژوئن 9; 374 (23): 2256-67.

5 Brukamp K، Doyle AM، Bloom RD، Bunin N، Tomaszewski JE، Cizman B. سندرم نفروتیک پس از پیوند سلول های خونساز: آیا ضایعات گلومرولی نشان دهنده بیماری پیوند کلیه در مقابل میزبان هستند؟ Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ژوئیه؛ 1 (4): 685-94.

6 Srinivasan R، Balow JE، Sabnis S، Lundqvist A، Igarashi T، Takahashi Y، و همکاران. سندرم نفروتیک: یک عارضه ناشناخته با واسطه ایمنی پیوند سلول های خونساز آلوژنیک غیر میلوآبلاتیو. برادر جی هماتول. اکتبر 2005؛ 131 (1): 74-9.

7 Padhi P، Muchayi T، Teske E، Kuperman M، Barrantes F. بیماری تغییر حداقلی پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز: تظاهر بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان. جی اونکو-نفرول. 1؛ 4 (1–2): 37–40 فوریه 2020.

8 Chu YW، Gress RE. مدل‌های موشی بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان: بینش و مسائل حل‌نشده پیوند مغز خون بیول. 2008 آوریل؛ 14 (4): 365-78.

9 Beyar-Katz O، Davila EK، Zuckerman T، Fineman R، Haddad N، Okasha D، و همکاران. سندرم نفروتیک بزرگسالان پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز: آسیب شناسی کلیه بهترین پیش بینی کننده پاسخ به درمان است. پیوند مغز خون بیول. 2016 ژوئن؛ 22 (6): 975–81.

10 Colattur SN، Korbet SM. پیامد طولانی مدت بیماری با حداقل تغییرات ایدیوپاتیک با شروع بزرگسالان. عربستان J Kidney Dis Transpl. 2000 سپتامبر؛ 11 (3): 334-44.

11 Mak SK، سی دی کوتاه، Mallick NP. پیامد طولانی مدت نفروپاتی با حداقل تغییر در بزرگسالی. پیوند نفرول دیال. 1996 نوامبر؛ 11 (11): 2192-201.

12 Black DA، Rose G، Brewer DB. کارآزمایی کنترل شده پردنیزون در بیماران بزرگسال مبتلا به سندرم نفروتیک. Br Med J. 1970 Aug 22; 3(5720):421-6.

13 Nolasco F، Cameron JS، Heywood EF، Hicks J، Ogg C، Williams DG. سندرم نفروتیک با حداقل تغییر با شروع بزرگسالان: یک پیگیری طولانی مدت. کلیه بین المللی 1986 ژوئن؛ 29 (6): 1215-23.

14 رائو PS. سندرم نفروتیک در بیماران مبتلا به پیوند سلول های بنیادی خون محیطی. جی کیدنی دیس هستم. آوریل 2005; 45 (4): 780-5.

15 Dhakal B، Singavi A، Cohen EP، Dangal M، Palmer J، Dall A، و همکاران. GVHD مزمن و سندرم نفروتیک با شروع جدید همزمان در گیرندگان پیوند آلوژنیک. بروز، الگو، و پیامدهای درمانی. پیوند مغز استخوان. 2015 مارس؛ 50 (3): 449-51.

عمر الگاوی 1، جان اس. وانگ 1، الکساندر سی. هافی 1، آمند 1، دی. رناگان 2 ریچل ام. وایتهیر 3، تامیلا ال. کیندوال-کلر 4،

1 دانشکده پزشکی، دانشگاه ویرجینیا، شارلوتزویل، ویرجینیا، ایالات متحده آمریکا.

2 بخش نفرولوژی، دانشگاه ویرجینیا، شارلوتزویل، VA، ایالات متحده آمریکا.

3 گروه آسیب شناسی، دانشگاه ویرجینیا، شارلوتزویل، VA، ایالات متحده آمریکا.

4 بخش هماتولوژی و انکولوژی، دانشگاه ویرجینیا، شارلوتزویل، VA، ایالات متحده آمریکا