تنظیم نادرست مسیرهای سیگنال دهی Wnt در غشای پلاسمایی در مغز و بیماری های متابولیک قسمت 1

چکیده:

مسیرهای سیگنال دهی Wnt گروهی از مسیرهای انتقال سیگنال را تشکیل می دهند که بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی مانند توسعه، رشد و تمایز را هدایت می کنند.

رشد و حافظه جدایی ناپذیرند. همانطور که رشد می کنیم، یادگیری و حفظ کردن زیادی را پشت سر می گذاریم. همانطور که بدن ما رشد می کند، مغز ما نیز به رشد و توسعه ادامه می دهد و بر توانایی های شناختی و حافظه ما تأثیر می گذارد.

در دوران کودکی، بدن و مغز به سرعت رشد می کنند، به همین دلیل دوران کودکی دوران طلایی یادگیری و حافظه است. آموخته ها و تجربیات این دوره تاثیر عمیقی بر آینده خواهد داشت. بر اساس تحقیقات، افراد در این دوره بهتر می توانند به زبان ها تسلط پیدا کنند، مهارت ها و هنرهای جدید بیاموزند و خاطرات را برای مدت طولانی تری حفظ کنند.

با افزایش سن، توانایی به خاطر سپردن چیزها به تدریج کاهش می یابد. با این حال، می‌توانیم برای بهبود حافظه گام‌هایی برداریم، مانند ورزش، خواب خوب و عادات غذایی، بازی‌های تمرینی مغز و غیره. این اقدامات همچنین می‌تواند هوش ما را بهبود بخشد، عملکرد مغز را تقویت کند و به ما کمک کند اطلاعات را بهتر به خاطر بسپاریم.

نگرش ها و الگوهای تفکر مثبت نیز تأثیر مثبتی بر حافظه دارند. افرادی که خوش بین و با اعتماد به نفس هستند بهتر می توانند اضطراب و استرس را کاهش دهند و در نتیجه حافظه را بهبود ببخشند. برعکس، احساسات منفی بر عملکرد مغز تأثیر می گذارد و حافظه را کاهش می دهد.

به طور خلاصه، رشد و حافظه ارتباط نزدیکی با هم دارند. رشد و تجربیات ما تأثیر زیادی بر حافظه و توانایی های شناختی آینده ما دارد. ما می توانیم یک سری اقدامات برای بهبود حافظه و هوش خود انجام دهیم و همچنین حفظ نگرش مثبت بسیار مهم است. مشاهده می شود که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک ماده دارویی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلف موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره.

روی روش هایی برای بهبود حافظه کلیک کنید

بنابراین، اختلال در این مسیرها با بسیاری از فرآیندهای پاتولوژیک، از جمله بیماری‌های عصبی، اختلالات متابولیک و سرطان مرتبط است. در همان زمان، تغییراتی در ترکیبات غشایی پلاسما، سازمان‌های لیپیدی و حوزه‌های غشایی منظم در بیماری‌های مغزی و متابولیک مشاهده می‌شود که با فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ Wnt مرتبط هستند.

در اینجا، ما در مورد روابط بین اجزای غشای پلاسمایی - به ویژه لیگاندها، گیرنده‌های (co) و تعدیل‌کننده‌های مرتبط با غشاء خارج سلولی - برای فعال کردن مسیرهای Wnt در چندین بیماری مغزی و متابولیک بحث می‌کنیم.

بنابراین، مجموعه گیرنده Wnt را می توان بر اساس ترکیب و سازماندهی غشای پلاسمایی هدف قرار داد تا داروهای درمانی هدفمند موثری را ایجاد کند.

کلمات کلیدی: مسیر سیگنالینگ Wnt. غشای پلاسمایی؛ دامنه سفارش داده شده قایق لیپیدی; بیماری آلزایمر؛ بیماری پارکینسون؛ روان‌گسیختگی؛ دیابت؛ چاقی؛ بیماری کبد چرب غیر الکلی؛ استئاتوهپاتیت غیر الکلی.

1. مقدمه

مسیرهای سیگنال دهی Wnt بر اساس اجزاء و نقش های عملکردی آنها در تنظیم رشد، هموستاز بافتی، و بازسازی، در قلمرو حیوانات به شدت حفظ شده است [1-8].

بنابراین، جای تعجب نیست که تغییرات در اجزای مسیر Wnt و تعدیل کننده ها - از جمله از دست دادن یا افزایش عملکرد - در بسیاری از آسیب شناسی های مرتبط با رشد، توسعه و سرطان نقش داشته باشد.

اگرچه اجزای اصلی مسیر با جزئیات مشخص شده‌اند، تنظیم نادرست سیگنال‌دهی Wnt در زمینه بیماری‌های انسانی بسیار پیچیده است و تنها تا حدی شناخته شده است. درک این پیچیدگی اساسی، شناسایی اهداف درمانی جدید برای بسیاری از بیماری‌های مرتبط با مسیر Wnt را ممکن می‌سازد [9-11].

غشای پلاسمایی نقش اساسی در تنظیم سیگنال دهی سلولی ایفا می کند. تنظیم از طریق گیرنده های سطحی، تعدیل کننده ها و لیپیدهای مرتبط انجام می شود که به طور فعال انتقال سیگنال های مولکولی را از خارج به داخل کنترل می کنند و رویدادهای سیگنال دهی پایین دست را فعال می کنند.

غشای پلاسمایی از نانودامنه‌هایی تشکیل شده است که به آن حوزه‌های غشایی مرتب یا قایق‌های لیپیدی گفته می‌شود که به‌عنوان مجموعه‌های دینامیکی از انواع چربی‌های اشباع شده، استرول‌ها، گلیکوسفنگولیپیدها و پروتئین‌های لنگردار گلیکوزیل-فسفاتیدیل‌نوزیتول (GPI) تعریف می‌شوند.

این حوزه‌ها بر سیالیت غشاء و قاچاق گیرنده تأثیر می‌گذارند و در نتیجه نقش کلیدی در عملکرد گیرنده‌ها، مرتب‌سازی پروتئین و تنظیم سیگنال‌دهی با واسطه گیرنده دارند [15-18].

این نانودامنه‌ها در بیماری‌های مختلف از جمله سرطان، بیماری‌های عصبی و عصبی و بیماری‌های متابولیک تغییر یافته‌اند [19-21].

تغییرات در ترکیب و سازمان‌دهی پروتئین‌ها و لیپیدهای غشایی نیز نقش مهمی در فعال‌سازی مسیر Wnt و در نتیجه در آسیب‌شناسی بیماری‌های مرتبط با مسیر ایفا می‌کند [22،23].

از آنجایی که پروتئین های غشایی بیش از 60 درصد از اهداف تمام داروهای مولکولی کوچک مورد تایید FDA را تشکیل می دهند، تعیین اجزای مسیر Wnt که در سراسر غشای پلاسما به عنوان اهداف درمانی بالقوه عمل می کنند بسیار مهم است [9،22،24،25].

در اینجا، تنظیم غیر طبیعی مسیر سیگنالینگ Wnt در اختلالات مغزی و متابولیک را بررسی می کنیم.

به طور خاص، ما به چگونگی تأثیر اجزای غشای پلاسمایی مسیرهای Wnt و سازماندهی دامنه غشایی در بیماری آلزایمر (AD)، بیماری پارکینسون (PD)، اسکیزوفرنی (SZ)، دیابت، چاقی، بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD)، و استئاتوهپاتیت غیر الکلی اشاره می کنیم. NASH).

2. مسیرهای سیگنال دهی Wnt

سیگنال دهی Wnt یک مسیر سیگنال دهی حفظ شده تکاملی است که طیف وسیعی از پاسخ های بیولوژیکی را کنترل می کند، از جمله تکثیر، تمایز، حفظ مخزن سلول های بنیادی، کنترل تمایز بافت خاص دودمان در طول جنین زایی، و حفظ هموستاز بافت بالغ [3-5].

مسیر Wnt به دو گروه اصلی تقسیم می‌شود، یعنی وابسته به کاتنین (متعارف) و مستقل از کاتنین (غیر متعارف) - که می‌توان آنها را به قطبیت سلول مسطح (PCP) و Wnt/Ca تقسیم کرد. }} مسیرها (شکل 1).

آبشار Wnt متعارف در غیاب لیگاندهای Wnt غیرفعال است و این منجر به فسفوریلاسیون -catenin توسط یک کمپلکس چند پروتئینی سیتوپلاسمی می شود که حاوی کینازهای گلیکوژن سنتاز کیناز 3 (Gsk3) و کازئین کیناز 1a (Ck1a پروتئین Axinff, thes) می باشد. coli (Apc) [26،27].

این فسفوریلاسیون کاتنین سیتوپلاسمی را برای تخریب توسط سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم هدف قرار می دهد. سیگنال دهی Wnt متعارف با اتصال لیگاندهای Wnt به گیرنده غشایی فریز شده (Fzd) و گیرنده کمکی با لیپوپروتئین با چگالی کم (پروتئین گیرنده-Lrprel) فعال می شود. /6.

تشکیل کمپلکس گیرنده Wnt منجر به جذب اجزای اصلی کمپلکس تخریب به سطح سلول، فسفوریلاسیون دم سیتوپلاسمی Lrp6 توسط Gsk3 و Ck1 و تثبیت -catenin در سیتوپلاسم و جابجایی هسته ای آن می شود.

در هسته، کاتنین با خانواده فاکتورهای رونویسی فاکتور سلول T/فاکتور لنفوئیدنسر (Tcf/Lef) برهمکنش می‌کند و بیان ژن‌های هدف را تنظیم می‌کند [28،29].

مسیر PCP در اصل در مگس میوه مگس سرکه Drosophilamelanogaster توصیف شد و رفتار سلولی هماهنگ و یکنواخت پلاریزه شده را در طیف وسیعی از سلول ها کنترل می کند [30].

در پستانداران، PCP فرآیندهای رشدی کلیدی از بسته شدن لوله عصبی تا تعیین عدم تقارن چپ-راست (L-R) را تنظیم می کند و نقش های اساسی در رشد مهره داران را نشان می دهد [31].

در مسیر PCP، لیگاندهای Wnt غیر متعارف با گیرنده Fzd و گیرنده‌های همراه (گیرنده تیروزین کیناز شبه اورفان گیرنده (Ror)/ گیرنده تیروزین کیناز مربوط به تیروزین کیناز (Ryk)/پروتئین تیروزین کیناز 7) تعامل دارند.

این فعل و انفعالات مولکول های کوچک GTPase Rho، Rac و Cdc42 را تنظیم می کند و کینازهای C-Jun N ترمینال کیناز (Jnk)، مسیرهای پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) و Rho/Rho مرتبط با سیم پیچی حاوی سیم پیچ را فعال می کند. پروتئین کیناز (سنگ) برای کنترل پلاریزاسیون و مهاجرت سلولی [32-34].

در مسیر Wnt/Ca{0}}، Ca{1} درون سلولی با اتصال Wnt به Fzd و جفت شدن بین پروتئین‌های Fzds و G فعال می‌شود.

این بیشتر پروتئین کیناز C (PKC)، پروتئین کیناز وابسته به کلسیم/کالمودولین نوع II (CaMKII) و فاکتور هسته‌ای سلول‌های T فعال (NFAT) را فعال می‌کند و حرکت سلولی، سرنوشت سلولی و مهاجرت سلولی را تنظیم می‌کند و همچنین باعث سرکوب متعارف می‌شود. Wntpathway (شکل 1) [33-35].

شکل 1. فعال سازی مسیر سیگنالینگ Wnt. مسیر سیگنال دهی متعارف Wnt: در حالت Wnt-off، Gsk3 و Apcphosphorylate -catenin و آن را با یوبی کوئیتیناسیون تجزیه می کنند.

Wnt متعارف به گیرنده های Fzd و گیرنده های مشترک Lrp5/6 در حالت Wnt-on متصل می شود. این تعامل Dvl و Axin را به مجموعه گیرنده Wnt جذب می کند و باعث تثبیت -catenin در سیتوزول می شود.

سپس، -catenin به هسته منتقل می شود، جایی که به مناطق Tcf/Lef متصل می شود و ژن های هدف Wnt را فعال می کند. مسیرهای سیگنال دهی Wnt غیر متعارف: در مسیر کلسیم، اتصال لیگاندهای Wnt غیر متعارف به Ror-Ryk-Fzd Dvl را جذب می کند که به نوبه خود به GTPase کوچک متصل می شود تا فسفولیپاز C (PLC) را بیشتر فعال کند.

در مسیر PCP، لیگاندهای Wnt غیر متعارف به مجتمع گیرنده Ror/Ryk-Fzd متصل می‌شوند و Dvl را به غشای پلاسمایی جذب می‌کنند و Rac و Daam1 را فعال می‌کنند. در مرحله بعد، ژن های هدف از طریق JNK و MAPK به صورت رونویسی فعال می شوند. ایجاد شده با BioRender.com.

مسیرهای Wnt توسط چندین تنظیم کننده مثبت و منفی تنظیم می شوند که می توانند بر فعل و انفعالات پیچیده لیگاند-گیرنده در غشای پلاسمایی، سیتوپلاسموسنت ها یا کنترل هسته ای رونویسی تأثیر بگذارند [22،36-43].

غشای پلاسمایی نقش کلیدی در محافظت از سلول در برابر محیط اطراف خود ایفا می کند و محیطی پایدار در داخل سلول، مدیریت حمل و نقل مولکولی و ارتباط سلول-سلول را فراهم می کند.

غشای پلاسمایی با تجسم گیرنده‌ها و لیپیدهای متعددی که در سیگنال‌دهی سلولی شرکت می‌کنند، برای دریافت سیگنال‌ها و انتقال آنها از طریق یک سری سوئیچ‌های مولکولی به مسیرهای سیگنال داخلی حیاتی است.

فعالیت مسیر سیگنال دهی متعارف Wnt نیز به اجزای غشایی بستگی دارد که تعامل لیگاندها را با گیرنده های (همکار) آنها در نانودامنه های غشایی تخصصی، یعنی دامنه های غشایی مرتب یا قایق های چربی تنظیم می کنند (شکل 2).

دامنه های مرتب شده نه تنها برای برهم کنش مناسب لیگاند Wnt متعارف با گیرنده های (همراه) آن، فسفوریلاسیون Lrp6، اندوسیتوز مجتمع های گیرنده و فعالیت سیگنال دهی متعارف پایین دست، بلکه برای تنظیم فعالیت سیگنال دهی غیر متعارف Wnt ضروری هستند [15،42]. ,44,45].

نقش دامنه‌های غشایی مرتب شده در فعال‌سازی مسیرهای Wnt قبلاً به تفصیل بررسی شده است [22]. در اینجا، ما بر دخالت اجزای پیچیده گیرنده Wnt و دامنه‌های غشایی منظم یا قایق‌های لیپیدی در برخی اختلالات مغزی و بیماری‌های متابولیک تمرکز می‌کنیم.

For more information:1950477648nn@gmail.com