تنظیم نادرست مسیرهای سیگنال دهی Wnt در غشای پلاسمایی در مغز و بیماری های متابولیک قسمت 2

3. سیگنال دهی Wnt در غشای پلاسما در پیری و اختلالات مغزی

شکل پذیری و انتقال سیناپسی در مغز پیر کاهش می یابد [46،47]. از دست دادن تماس سیناپسی یکی از ویژگی های اصلی بیماری آلزایمر (AD) است که شایع ترین علت زوال عقل است [48].

پلاستیسیته سیناپسی به قابلیت تنظیم و تغییر قدرت اتصالات سیناپسی اشاره دارد. شکل پذیری سیناپسی اساس انتقال اطلاعات بین نورون های مهم مغز است و همچنین یک پیوند کلیدی در شکل گیری حافظه و تقویت حافظه است.

مطالعات نشان داده اند که انعطاف پذیری سیناپسی در مغز می تواند به طور قابل توجهی از طریق برخی ابزارها مانند یادگیری، حافظه، ورزش و عملکرد هنری افزایش یابد. قدرت انتقال اطلاعات بین سیناپس ها را می توان از طریق تولید و ترشح انتقال دهنده های عصبی جدید و همچنین تغییر در مورفولوژی و تعداد سیناپس ها تغییر داد.

این افزایش انعطاف پذیری سیناپسی، کلید بهبود مستمر ما در توانایی حافظه است. هنگامی که ما نیاز به یادگیری و به خاطر سپردن برخی اطلاعات داریم، شکل پذیری سیناپسی در مغز فعال می شود و ذخیره و بازیابی سریع اطلاعات جدید را آسان تر می کند.

با تمرین و تمرین زیاد، می‌توانیم انعطاف‌پذیری سیناپس‌ها را در مغز بیشتر کنیم و توانایی به خاطر سپردن را بیشتر کنیم. بنابراین، یادگیری و آموزش مثبت و فعال، استفاده مثبت از شکل پذیری سیناپسی است که می تواند توانایی حافظه ما را تقویت کند و پتانسیل ما را بیشتر نشان دهد.

بنابراین، ما باید به طور فعال یاد بگیریم، کاوش کنیم و خودمان را تمرین کنیم تا انعطاف پذیری سیناپسی و توانایی حافظه را بهبود بخشیم. من معتقدم تا زمانی که پشتکار داشته باشیم و پیشرفت مستمر داشته باشیم، می توانیم در آینده تحصیلی و زندگی بهتر عمل کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت مغز محافظت کند. سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

آلزایمر دیررس شایع ترین شکل این بیماری است و کاهش قدرت سیناپسی ارتباط نزدیکی با کاهش حساسیت سیناپس ها به مولکول های سمی مانند Aß دارد [46].

سیگنالینگ Wnt نقش اساسی در تشکیل، عملکرد و نگهداری سیناپس در مغز بزرگسالان دارد [49]. به نظر می رسد مسیر سیگنال دهی Wnt با پیری و پیری سلولی همانندسازی کننده مرتبط باشد [46].

این واقعیت که مسیر سیگنال دهی Wnt در طول پیری مختل می شود نشان می دهد که Wntsignaling می تواند عملکرد سیناپسی را در طول پیری افزایش دهد و آسیب شناسی سیناپسی مرتبط با AD را بهبود بخشد.

بیان اجزای غشای پلاسمایی Wnt2b، Wnt6، Wnt7a، Fz2 و Fz3 با افزایش سن کاهش می‌یابد، در حالی که بیان Lrp6 و آنتاگونیست Wnt پروتئین مرتبط با موخوره 1 (Sfrp1) در طول پیری افزایش می‌یابد. [50].

علاوه بر این، کاهش کلی در سیگنال دهی Wnt با افزایش سن وجود دارد، به ویژه در ریه ها و مغز [51]. جالب توجه است که از دست دادن طولانی مدت 17 -استرادیول (E2 یا استروژن) پس از یائسگی باعث افزایش Dickkopf عصبی-1 (Dkk1) -یک آنتاگونیست ترشح شده Wnt که به Lrp6- متصل می‌شود و کاهش می‌یابد. در فعالیت سیگنال دهی Wnt/-catenin، در نهایت باعث تخریب عصبی می شود [52].

علاوه بر این، E2 نشان داده شده است که Dkk1 را سرکوب می کند و از یک اثر محافظت کننده عصبی استفاده می کند. بنابراین، استروژن برای جلوگیری از تخریب عصبی از طریق فعال سازی سیگنالینگ Wnt/-catenin ظاهر می شود.

تغییرات دینامیکی در حوزه‌های غشای پلاسمایی برای انتقال سیگنال در نوروژنز مهم در نظر گرفته می‌شود و بنابراین به پیری و توسعه بیماری‌های مغزی کمک می‌کند.

یک کار برجسته این فرضیه را با نشان دادن غنی‌سازی گیرنده (پر)رنین ATP6AP2 در ریزدامنه‌های رگ‌های کائولا/لیپیدی برای تمایز عصبی سلول‌های بنیادی، همراه با انتقال همزمان از سیگنال‌دهی Wnt/-cateninto Wnt/PCP، حمایت کرده است. دامنه ها ممکن است به عنوان یک هدف بالقوه برای درمان اختلالات عصبی استفاده شوند [53].

در گروهی از بیماران مبتلا به بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، ATP6AP{1}}که با ریزدامنه‌های غشایی مرتبط است، گزارش شده است که توسط پروتئین‌های Ca{3} و Gq درون سلولی تنظیم می‌شود و باعث ایجاد تمایز عصبی می‌شود [53].

گلیکوپروتئین M6a (GPM6a)، که در لیپیدرفت‌ها موضعی می‌شود و خوشه‌بندی آن‌ها را به شیوه‌ای وابسته به پالمیتویلاسیون القا می‌کند، به همین ترتیب قطبیت عصبی را تنظیم می‌کند و تمایز عصبی را تسریع می‌کند [54].

پروتئین های غشایی پالمیتویله معمولاً ترجیح می دهند در قایق های لیپیدی متمرکز شوند [55-57]. از آنجایی که GPM6a یکی از اصلی ترین پروتئین های پالمیتویله در مغز بزرگسالان است، احتمالاً قایق های لیپیدی نقش کلیدی در عملکرد مغز دارند و با بیماری های مغزی از جمله AD، PD، SZ و بیماری هانتینگتون مرتبط هستند [54،58].

در این بخش، ما اختلال در تنظیم مسیر سیگنالینگ Wnt در غشای پلاسمایی و حوزه‌های آن را در اختلالات مغزی شایع AD، PD و SZ بررسی می‌کنیم.

3.1. بیماری آلزایمر

بیماری آلزایمر (AD) یک اختلال عصبی است که دو سوم موارد زوال عقل را تشکیل می دهد [59-61]. این اختلال به عنوان یک اختلال عملکرد غیرقابل برگشت و پیشرونده مغز تعریف می شود و با زوال یا از دست دادن عملکردهای شناختی مانند حافظه و تفکر و در پیشرفته ترین مرحله، توانایی انجام وظایف روزانه مشخص می شود.

آسیب شناسی این بیماری با تجمع پروتئین های خاص، تغییرات التهابی و مرگ سلول های عصبی مشخص می شود [48]. تجمع خارج و داخل سلولی پلاک های آمیلوئید بتا (A) و پروتئین تاو هیپرفسفریله شده به شدت با اختلالات شناختی ارتباط دارد [60،62].

علاوه بر این، از دست دادن سیناپس ها در مراحل اولیه پیشرفت AD مشاهده می شود، در حالی که مرگ سلول های عصبی در مرحله پایانی مشاهده می شود [63،64]. مشخص شد که آنتاگونیست ترشح شده Wnt Dkk1 در مغز بیماران آلزایمر و AD موش به شدت بیان می شود. مدل ها [65،66].

به موازات آن، افزایش فعالیت Gsk3ß، کاهش سطوح β-کاتنین سیتوپلاسمی و فعالیت سیگنال دهی کم Wnt در مغز بیماران مبتلا به AD شناسایی شد [67-71]. تجزیه و تحلیل طیف‌سنجی جرمی نمونه‌های به‌دست‌آمده از مغز بیماران نیز کاهش و زوال سیگنال‌دهی متعارف Wnts را تأیید می‌کند [72-74].

تجمع Aß در نورون های هیپوکامپ برای کاهش فعالیت Wnt متعارف و افزایش از دست دادن سیناپسی با افزایش بیان Dkk1 شناخته شده است [75]. مهار Dkk1 توسط آنتی بادی های خنثی کننده به طور کامل سیناپس های اثر Aß را از بین می برد و از از دست دادن سیناپسی جلوگیری می کند [76].

در یک مدل موش تراریخته که Dkk1 را در مغز به صورت القایی بیان می‌کند، مشخص شد که Dkk1 باعث سیناپس و نقص حافظه در جسم مخطط و هیپوکامپ، کاهش در تقویت طولانی‌مدت (LTP)، و افزایش افسردگی طولانی‌مدت (LTD) می‌شود. تأثیر بر زنده ماندن سلولی [77،78].

علاوه بر این، حذف Lrp6 پس از تولد از نورون‌های پیش‌مغز در مدل موشی AD باعث ایجاد آمیلوئیدوژنز APP می‌شود که منجر به از دست دادن سیناپسی و تشدید آسیب‌شناسی AD می‌شود [79].

Dkk1 همچنین به عنوان یک فعال کننده سیگنال دهی غیر متعارف Wnt-PCP عمل می کند و از این رو، خروج سیناپس و تولید بیشتر A را ترویج می کند [73]. گونه های ژنتیکی Lrp6 به عنوان یک عامل خطر برای AD با شروع دیررس مورد بررسی قرار گرفته اند. برای مثال، نوع Ile{5}}Val (اگزون 14) Lrp6، که فعالیت سیگنال دهی Wnt/catenin را کاهش می دهد، به نظر می رسد یک عامل خطر ژنتیکی برای AD [68] باشد.

علاوه بر این، خاموش کردن RNA طولانی غیرکدکننده (lncRNA) SOX21-AS1، که ژن‌های FZD3/5 را هدف قرار می‌دهد، باعث فعال شدن مسیر Wnt/-catenin، کاهش استرس اکسیداتیو عصبی و سرکوب نورونالاپوپتوز در موش‌های مبتلا به AD می‌شود [80] .

فعال سازی سیگنالینگ Wnt متعارف برای محافظت از نورون های هیپوکامپ در برابر سمیت عصبی پپتیدهای A شناخته شده است [46]. لیگاند مسیر متعارف Wnt3a و گیرنده Fzd{2}} سمیت A را با فعال کردن مسیر Wnt/catenin مهار می‌کنند [81،82].

در نتیجه، فعال‌سازی مسیر Wnt/-catenin تشکیل A و سمیت عصبی را کاهش می‌دهد و منجر به فعال‌سازی سیناپس می‌شود.

به عنوان مثال، محتوای کلسترول و توزیع آن با تولید A و اختلال عملکرد سلولی در AD مرتبط است [20]. به نظر می رسد A در قایق های لیپیدی تجمع می یابد، که به عنوان واسطه های اولیه استرس اکسیداتیو مربوطه در غشای پلاسمایی عمل می کنند [83].

پپتیدهای آمیلوئید تمایل دارند به غشاها به طور خاص در دامنه های مرتب شده غنی شده با کلسترول متصل شوند [84-87]. علاوه بر این، مشخص شد که A به گانگلیوزیدهای اسفنگولیپید GM1 (GM1/A) در مغز بیمارانی که ویژگی‌های پاتولوژیک اولیه AD را نشان می‌دهند متصل می‌شود، که نشان می‌دهد GM1/A ممکن است سمیت آمیلوئیدی را افزایش دهد [88].

همچنین مشخص شده است که این اتصال A به غشای پلاسمایی توسط محتوای کلسترول غشاء با تغییر ظرفیت اتصال تسهیل می شود [89].

به نظر می رسد خوشه بندی GM1 به شدت توسط اسفنگولیپید دیگر، اسفنگومیلین - به ویژه در پایانه های نوریتیک تقویت شده است [90]. این یافته‌ها با افزایش قابل‌توجه سطوح SM در ریز دامنه‌های غشایی و سیناپتوزوم‌هایی که از مغز موش‌های مسن جدا شده‌اند، مرتبط هستند [91].

در مقابل، کار جدیدتر نشان داده است که در حالی که اسفنگومیلین باعث الیگومریزاسیون مونومرهای A می شود، سطوح فیزیولوژیکی GM1 این کار را نمی کند [92].

بنابراین، کاهش سطوح GM1 در مغز می تواند محافظت در برابر الیگومریزاسیون A را کاهش دهد و به شروع AD کمک کند. در این مورد، عمل تقویت کننده الیگومریزاسیون GM1 را می توان با شرایط آزمایشی شدید و غیر فیزیولوژیکی توضیح داد [92].

بنابراین، تأثیر GM1 همراه با سایر اسفنگولیپیدها در تجمع A شایسته بررسی بیشتر است. از آنجایی که تنظیم مسیر Wnt به طور گسترده با حوزه های مرتب غشای پلاسمایی مرتبط است، بررسی تأثیر تغییرات در محیط لیپیدی غشاء بر آمیلوئیدوژنز از طریق تأثیرگذاری بر فعالیت سیگنالینگ Wnt ضروری است.

این مکانیسم های هنوز ناشناخته سیگنال دهی Wnt در پیشرفت AD را آشکار می کند و رویکردهای درمانی بالقوه جدیدی را پیشنهاد می کند. اگرچه تجمع و تجمع غیرطبیعی پروتئین Tau مکانیسم های پذیرفته شده برای AD هستند، اما برای توضیح مکانیسم بیماری و هدف قرار دادن AD از نظر درمانی کافی نیستند [60] ، 61].

به عنوان مثال، در مطالعات بالینی که تا کنون انجام شده است، کاهش A به تنهایی نتایج امیدوارکننده ای به همراه نداشته است. نشان داده شده است که انتقال عصبی کولینرژیک در قشر مغز و پیش‌مغز قاعده‌ای نقش مهمی در توسعه AD ایفا می‌کند و سیستم کولینرژیک را به عنوان تمرکز اصلی در درمان این بیماری پیشنهاد می‌کند [93].

گیرنده‌های استیل کولین نیکوتینی (nAChRs) - کانال‌های یونی دردار با لیگاند که به انتقال‌دهنده عصبی استیل کولین پاسخ می‌دهند - ساکن هستند و در قایق‌های لیپیدی جمع می‌شوند و با لیپیدهای اطراف حوزه گذرنده تعامل دارند [20،94].

تغییرات در سطح کلسترول و اسفنگومیلین در غشای پلاسمایی می تواند محل یابی و عملکرد nAChR ها را تغییر دهد. اختلال در رافت های لیپیدی در نورون های هیپوکامپ اولیه موش صحرایی با هدف قرار دادن سطوح کلسترول و اسفنگومیلین منجر به تغییرات قابل توجهی در AChRs می شود [95].

علاوه بر این، دوباره یک پروتئوگلیکان که در اتصال عصبی عضلانی عمل می‌کند، واسطه خوشه‌بندی AChR در قایق‌های لیپیدی می‌شود و باعث تقسیم بیشتر گیرنده تیروزین کیناز (MuSK) به رافت‌های چربی می‌شود [94].

قایق های لیپیدی برای فعال سازی MuSK و سیگنال دهی پایین دست ضروری هستند. جالب توجه است که خوشه‌بندی AChR با واسطه راپسین انجام می‌شود - یک پروتئین درون سلولی که اساساً در قایق‌های لیپیدی موضعی می‌شود و برای تعامل با AChR به رافت‌ها وابسته است [94].

این مطالعات نشان می‌دهد که لیپیدرافت‌ها به طور قابل‌توجهی بر عملکرد nAChRs تأثیر می‌گذارند، که نشان داده شده است که نقش مهمی در توسعه AD بازی می‌کنند و بیشتر به اهمیت رافت‌های چربی در توسعه رویکردهای درمانی برای AD اشاره می‌کنند.

3.2. بیماری پارکینسون

بیماری پارکینسون (PD) پس از AD، با شیوع وابسته به سن 1-4% [96-98]، دومین بیماری تخریب کننده عصبی شایع است. PD یک بیماری ارثی پراکنده یا خانوادگی با علائم پیچیده است که شامل لرزش در حالت استراحت، برادی‌کینزی، افزایش تنش عضلانی و بی‌ثباتی وضعیتی است [96،97].

PD در سطح مولکولی با از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک در ناحیه ماده سیاه در مغز میانی و تجمع سیتوپلاسمی مثبت یوبیکوئیتین و سینوکلئین (aSYN) به نام اجسام لویی (LBs) مشخص می‌شود [99,100].

نشان داده شده است که اختلال عملکرد میتوکندری، تا کردن و تجمع پروتئین، استرس اکسیداتیو، التهاب ایمنی، اتوفاژی، و آپوپتوزیس در تخریب عصبی در PD نقش دارند [101].

برانگیختگی گلوتامات همچنین در پاتوژنز PD نقش دارد و انتقال دهنده های اسید آمینه تحریکی (EAATs) در حذف گلوتامات مهم هستند [102].

گزارش شده است که مسیر سیگنال دهی Wnt با القای بیان EAATs [103]، اثر محافظتی در برابر PD دارد.{1}}درمان هیدروکسی دوپامین مرگ سلولی را در آستروسیت‌ها و سلول‌های دوپامینرژیک افزایش داد و بیان Wnt1، -catenin و EAAT2 را مهار کرد. ; از سوی دیگر، بیان بیش از حد Wnt1 سطوح گلوتامات را کاهش داد و سطوح -catenin، EAAT2، و فاکتور هسته ای کاپا-B (NF-kB) را افزایش داد [103].

بنابراین، با ترویج بیان EAAT2، Wnt1 می تواند از دست دادن نورون دوپامینرژیک را مهار کند و نقش محافظت کننده سلولی در PD ایفا کند.

آفت‌کش‌های پاراکوات و مانب که با عملکرد میتوکندری تداخل می‌کنند و از طریق استرس اکسیداتیو باعث مسمومیت می‌شوند، نشان داده‌اند که باعث ایجاد سمیت عصبی در سیستم دوپامینرژیک می‌شوند و بنابراین، خطر ابتلا به PD را افزایش می‌دهند [104,105].

هر دو سم بیان Wnt1 را در سطح پروتئین و mRNA در موش‌ها کاهش می‌دهند، در حالی که بیان Wnt5a را افزایش می‌دهند، که باعث تمایز سلول‌های عصبی به پیش‌سازهای دوپامینرژیک و افزایش تکثیر سلول‌های پیش‌ساز می‌شود [106].

علاوه بر این، miR-34-b/c، که مشخص شد قبل از ظهور اختلال حرکتی در نواحی مغزی بیماران مبتلا به PD تنظیم شده بود، بیان Wnt1 را با هدف قرار دادن آن در 3'UTR خاموش می‌کند و تمایز سلول‌های بنیادی جنینی موش یا افزایش می‌یابد. تغییر تمایز فیبروبلاست ها به نورون های دوپامینرژیک [107،108].

در مقابل، بیان بیش از حد Wnt4 در یک مدل PD مگس سرکه به طور قابل توجهی ناهنجاری های مرتبط با بیماری، مانند اختلال در توانایی پرواز، با مهار اتوفاژی و آپوپتوز و بازگرداندن عملکرد میتوکندری را کاهش می دهد [109]. این داده‌ها، با هم، نشان می‌دهند که لیگاندهای Wnt مختلف می‌توانند نقش‌های متضادی مانند تهاجمی یا محافظتی را در دوره PD ایفا کنند [109].

خواص محیط لیپیدی غشاء می تواند بر پیش آگهی PD تأثیر بگذارد. پروتئین‌های مرتبط با PD-synuclein، LRRK2، پارکین و DJ{3}} نشان داده شده‌اند که با قایق‌های لیپیدی مرتبط هستند، که قویاً نشان می‌دهد که رافت‌های لیپیدی در پاتوژنز PD نقش دارند [110,111].

E3 یوبیکوئیتین لیگاز فاکتور نکروز تومور مرتبط با گیرنده فاکتور 6 (TRAF6) - که به پروتئین های جهش یافته DJ-1 و aSYN متصل شده و یوبی کوئیتینه می کند، تجمع این اشکال نامحلول و پلی یوبی کیتینه را به عنوان LBsin PD تحریک می کند [112].

کلکالیزاسیون TRAF6 با aSYN در LBها در مغزهای پس از مرگ بیماران PD اهمیت یوبیکوئیتیناسیون غیر معمول در پاتوژنز PD را برجسته می کند. به طور شگفت انگیزی، اکثر پروتئین های درون زا TRAF در بخش های قایق لیپیدی شناسایی شدند، و این توسط لیگاند RANK - فعال کننده گیرنده لیگاند NF-kB [113] کنترل می شد.

علاوه بر این، سطوح GM1 در برخی از جمعیت‌های عصبی در inPD افزایش می‌یابد، و سطوح بالا GM1 با افزایش سمیت پروتئینولیگومرهای غلط تا شده مرتبط است [114].

aSYN به طور مستقیم با گانگلیوزید GM1 مرتبط است که در رافت های لیپیدی بسیار فراوان است و با حمایت از درونی سازی آن منجر به حذف فیبریلاسیون aSYN می شود [115].

بنابراین، شواهد رو به رشدی وجود دارد که هر دو حوزه سیگنال دهی Wnt و غشای پلاسمایی با پاتوژنز PD مرتبط هستند. با این حال، ارتباط بالقوه بین سیگنال دهی Wnt و PD از طریق حوزه های غشایی همچنان باید مورد بررسی قرار گیرد.

آزمایش پتانسیل اهداف درمانی میکرو دامنه غشایی در PD بسیار جالب خواهد بود.

For more information:1950477648nn@gmail.com