هیپوترمی ناشی از اکسکاربازپین پس از ایسکمی گذرا جلو مغزی، محافظت عصبی درمانی را از طریق گیرنده گذرا وانیلوئید نوع 1 و 4 در ژربیل ها اعمال می کند.

چکیده:

در مطالعه حاضر، ما اثر محافظت عصبی درمان پس از ایسکمیک با اکسکاربازپین (OXC؛ یک ترکیب ضد تشنج) را در برابر آسیب ایسکمیک ناشی از ایسکمی گذرا پیش از مغز و مکانیسم‌های آن در ژربیل‌ها بررسی کردیم.

اکسکاربازپین دارویی است که برای درمان بیماری های روانی مانند افسردگی و اضطراب استفاده می شود. بسیاری از مردم نگران هستند که مصرف اکسکاربازپین به حافظه آنها آسیب برساند. با این حال، آیا این نگرانی موجه است؟

اول، ما باید درک کنیم که شکل گیری حافظه یک فرآیند پیچیده در مغز انسان است. نورون‌های مغز اطلاعات را بین مواد شیمیایی برای دستیابی به عملکردهای تفکر و حافظه ارتباط برقرار می‌کنند. اکسکاربازپین با کاهش تأثیر یک ماده شیمیایی در مغز به نام سروتونین عمل می کند و در نتیجه وضعیت عاطفی بیمار را بهبود می بخشد. این دارو به طور خاص عملکرد حافظه افراد را هدف قرار نمی دهد، بنابراین در عمل بالینی، عموماً اثرات نامطلوبی بر حافظه افراد ایجاد نمی کند.

برخی از مطالعات نشان داده‌اند که بیمارانی که از اکسکاربازپین برای درمان بیماری‌های روانی مانند افسردگی و اضطراب استفاده می‌کنند، اغلب در عملکرد حافظه بهبود می‌یابند. این بهبود ممکن است با بهبود عاطفی آنها مرتبط باشد، زیرا ثبات عاطفی نیز ممکن است توانایی حافظه آنها را در کار و زندگی افزایش دهد.

البته این بدان معنا نیست که برای بهبود حافظه خود به میل خود از اکسکاربازپین استفاده کنیم. استفاده از این گونه داروها با نظر پزشک و مصرف آنها با توجه به میزان مصرف و دستور مصرف دارو می تواند از اثرات منفی آنها بر سلامت بکاهد. یک راه بهتر این است که حافظه و سلامت کلی خود را از طریق روش های رشد واقعی مانند ورزش کردن مغز و حفظ عادات خوب زندگی، بهبود بخشید.

به طور خلاصه، اکسکاربازپین تأثیر نامطلوبی بر حافظه افراد عادی ندارد. در درمان بالینی، می تواند به برخی از بیماران در تسکین بیماری های روانی مانند افسردگی و اضطراب کمک کند و ممکن است به بهبود عملکرد حافظه آنها کمک کند. اما باید با احتیاط و عاقلانه از آن استفاده کنیم و با نظر پزشک از آن استفاده کنیم و از روش های دیگر برای بهبود حافظه و سلامت خود استفاده کنیم. مشاهده می شود که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه ما را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانچ از ترکیبات فعال مختلف آن، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره ناشی می شود که می تواند به طرق مختلف سلامت مغز را ارتقا دهد.

برای تقویت حافظه روی مکمل‌های شناختی کلیک کنید

ایسکمی گذرا در انسداد پیش‌مغز هر دو شریان کاروتید مشترک به مدت 5 دقیقه تحت شرایط نرموترمیک (37 ± 0.2◦C) ایجاد شد. ژربیل‌های ایسکمیک با وسیله نقلیه، هیپوترمی (خنک کردن کل بدن؛ 33) درمان شدند. 0 ± 0.2 ◦C)، یا 200 mg/kg OXC.

درمان های پس از ایسکمیک با وسیله نقلیه و هیپوترمی به ترتیب نتوانستند بیش فعالی و اختلال شناختی ناشی از ایسکمی را کاهش دهند و بهبود بخشند (کاهش حافظه کوتاه مدت فضایی و کوتاه مدت). با این حال، درمان پس از ایسکمیک با OXC به طور قابل توجهی بیش فعالی و اختلال شناختی را کاهش داد، و نشان داد که درمان OXC به طور قابل توجهی دمای بدن را کاهش می دهد (تا حدود 33◦C).

هنگامی که هیپوکامپ از نظر هیستوپاتولوژی بررسی شد، سلول‌های هرمی (نرون‌های اصلی) در زیر فیلد Cornu Ammonis 1 (CA1) ژربیل‌های تحت درمان با وسیله نقلیه و هیپوترمی در روز 4 پس از ایسکمی مرده (از بین رفتند) اما این سلول‌ها در ژربیل‌های تحت درمان با OXC نجات یافتند. .

در ژربیل های تحت درمان با OXC پس از ایسکمی، بیان وانیلوئید نوع 1 بالقوه گیرنده گذرا (TRPV1؛ یکی از کانال های کاتیونی بالقوه گیرنده گذرا) به طور قابل توجهی در منطقه CA1 در مقایسه با ژربیل هایی که با وسیله نقلیه و هیپوترمی درمان شده بودند افزایش یافت.

به طور خلاصه، نتایج ما نشان داد که هیپوترمی ناشی از OXC پس از ایسکمی گذرا پیش از مغز از طریق افزایش بیان TRPV1 در ناحیه CA1 هیپوکامپ ژربیل، به طور موثر در برابر آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد محافظت می کند، که نشان می دهد TRPV1 در هیپوترمی ناشی از OXC دخالت دارد.

کلیدواژه: داروی ضد صرع شناخت؛ هیپوکامپ؛ ایسکمی خونرسانی مجدد؛ سلول های هرمی؛ کانال های کاتیونی بالقوه گیرنده گذرا

1. مقدمه

دمای بدن می تواند بر نتایج ایسکمی مغز تأثیر بگذارد [1-3]. هیپوترمی یکی از درمان های موجود برای سکته مغزی است که توسط معیارهای میزگرد آکادمیک سکته درمانی [4] ارزیابی شده است.

اثرات محافظت عصبی هیپوترمی در مدل‌های غیر تجربی ایجاد شده است [5،6]. در حالی که مکانیسم دقیق محافظت از هیپوترمی در برابر مرگ سلول های عصبی ناشناخته است، هیپوترمی احتمالاً در مسیرهای متعددی عمل می کند تا در نهایت از مرگ سلول های عصبی جلوگیری کند [7،8]. در بیشتر مطالعات بالینی، هیپوترمی ناشی از خنک شدن سطح بدن است.

متأسفانه، این روش خنک سازی اجباری کند و دست و پا گیر است. چندین ساعت طول می کشد تا به دمای هسته بدن مورد نظر برسد، و برای اطمینان از دستیابی به دمای مورد نظر باید به دقت نظارت شود [9].

اخیراً، روش‌هایی با استفاده از عوامل برای درمان سکته مغزی به‌عنوان راهی برای کاهش دمای بدن به طور مؤثرتر و سریع‌تر از خنک‌سازی سطح پیشنهاد شده‌اند [10-12].

بنابراین، استفاده از هیپوترمی ناشی از عامل ممکن است به غلبه بر موانع ذکر شده در بالا کمک کند. بسیاری از مطالعات نشان داده اند که داروهای ضد صرع اثرات مفیدی برای مقابله با آسیب عصبی ناشی از آسیب مغزی ناشی از تجربی، مانند سکته مغزی ایسکمیک، خونریزی داخل مغزی، و آسیب مغزی تروماتیک دارند [13]. -15].

OXC یک ترکیب ضد تشنج است که معمولاً در درمان صرع استفاده می شود [16]. مکانیسم بزرگ OXC برای مهار کانال های سدیم وابسته به ولتاژ گزارش شده است [17].

علاوه بر این، OXC با جلوگیری از آزادسازی گلوتامات خارج سلولی و تغییر دپلاریزاسیون مکرر اثرات مفیدی دارد [18]. علاوه بر این، OXC هجوم Ca{1}} را از طریق مسدود کردن کانال‌های Ca{2} سیناپسی در برش‌های هیپوکامپ موش کاهش می‌دهد [19].

به طور خاص، ما اخیراً گزارش دادیم که درمان OXC پس از ایسکمی گذرا پیش‌مغز در ژربیل‌ها با فعال کردن مسیر دفاعی Nrf2، محافظت عصبی در برابر آسیب ایسکمیک ایجاد می‌کند [20].

با این حال، مکانیسم اثر محافظت عصبی OXC در برابر آسیب ایسکمیک نامشخص است. گزارش شده است که کانال های کاتیونی بالقوه گیرنده گذرا (کانال های TRP) در تنظیم دما نقش اساسی دارند [21،22].

در میان اعضای کانال‌های TRP، وانیلوئید بالقوه گیرنده گذرا نوع 1 (TRPV1)، که گیرنده کپسایسین-وانیلوئیدی{2}} نیز نامیده می‌شود، به طور گسترده در سیستم عصبی مرکزی (CNS) بیان می‌شود [23،24] و نقش مهمی دارد. نقش در تنظیم حرارت [25-27].

علاوه بر این، TRPV4، به عنوان یک کانال کاتیونی غیر انتخابی، به محرک های مکانیکی، حرارتی و شیمیایی پاسخ می دهد [28،29].

علیرغم شواهدی که نشان می دهد TRPV ها نقش های فیزیولوژیکی متنوعی در CNS دارند، اطلاعات کمی در مورد نقش پاتوفیزیولوژیک آنها در اختلالات عصبی، به ویژه در آسیب ایسکمی مغزی وجود دارد.

بنابراین، بر اساس عملکرد TRPVs، هدف از این مطالعه بررسی اثرات درمانی OXC در برابر آسیب ایسکمیک و مکانیسم‌های آن در هیپوکامپ، که در برابر آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد بسیار آسیب‌پذیر است، پس از ایسکمی گذرا پیش از مغز (tFI) در ژربیل‌ها بود.

علاوه بر این، اثرات درمانی OXC در برابر آسیب ایسکمیک با اثرات خنک کننده کل بدن (هیپوترمی) مقایسه شد.

2. نتایج

2.1. دمای بدن

همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، دمای بدن ژربیل های تحت درمان با وسیله نقلیه (سالین) پس از یک عملیات ساختگی (گروه شم + وسیله نقلیه) پس از عمل تغییری نکرد.

با این حال، در ژربیل‌هایی که با وسیله نقلیه پس از tFI (گروه tFI + وسیله نقلیه) درمان شدند، دمای بدن در یک و دو ساعت بعد از tFI به طور ناگهانی (به حدود 39 درجه سانتی‌گراد) افزایش یافت و پس از آن به تدریج کاهش یافت (نورموترمی در شش ساعت بعد از tFI).

در ژربیل های تحت درمان با OXC پس از tFI (گروه tFI+OXC)، دمای بدن به طور قابل توجهی کاهش یافت (به حدود 33 درجه سانتیگراد) در یک و دو ساعت بعد از FI و پس از آن به تدریج افزایش یافت (به حدود 35 درجه سانتیگراد در شش ساعت پس از tFI): اثر از نظر آماری معنی دار بود (p < 0.05) در مقایسه با گروه tFI+ vehicle (شکل 1).

Ingerbils تحت درمان با هیپوترمی (HyT، خنک کننده کل بدن) (گروه tFI + HyT)، دمای بدن تغییر در شبیه به نشان داده شده در گروه tFI + OXC بود.

شکل 1. تغییرات دمای بدن به مدت شش ساعت پس از عمل tFI یا شم. دمای بدن در گروه tFI+HyT و tFI+OXC در مقایسه با گروه خودرو tFI+ به طور قابل توجهی پایین بود.

فلش سفید زمان القای هیپوترمی و درمان OXC را نشان می دهد. میله نشان دهنده میانگین ± SEM (n {{0}} برای هر گروه؛ * p < 0.05 در مقابل گروه شم+خودرو، # p <0.05 در مقابل زمان متناظر tFI+خودرو گروه). BL، پایه; OP، عملیات (شما یا القای آنها).
2.2. بیش فعالی

برای بررسی تغییر در بیش فعالی، آزمون فعالیت حرکتی خود به خودی (SMA) در همه گروه ها انجام شد (شکل 2).

در گروه شم+خودرو، مسافت طی شده به طور میانگین 208.4 متر بود. میانگین مسافت پیموده شده (به ترتیب 211.0 متر و 207.9 متر) در گروه thesham+HyT و sham+OXC مشابه موارد نشان داده شده در گروه شم+خودرو بود.

با این حال، در گروه tFI+ vehicle و tFI+HyT، میانگین مسافت طی شده (به ترتیب 600.1 متر و 588.4 متر) در مقایسه با موارد نشان داده شده در گروه thesham + وسیله نقلیه به طور قابل توجهی افزایش یافت. در مقابل، ژربیل های گروه tFI+OXC مسافت قابل توجهی کوتاه تری (239.1) را در مقایسه با گروه tFI+ vehicle طی کردند.

شکل 2. تست SMA در 24 ساعت پس از شم یا عمل. در گروه‌های tFI+ وسیله نقلیه و tFI+HyT، میانگین مسافت‌های پیموده شده به طور قابل‌توجهی طولانی‌تر از آن چیزی بود که در گروه شم+ خودرو ارزیابی شد.

در مقابل، در گروه tFI+OXC، میانگین مسافت پیموده شده مشابه با نشان داده شده در گروه thesham+vehicle بود. میله ها میانگین ± SEM (n=7 برای هر گروه؛ * p < 0 را نشان می دهد. tFI + گروه خودرو).

2.3. کارکردهای شناختی

2.3.1. حافظه فضایی

برای بررسی تغییر در حافظه فضایی، آزمون ماز بازوی شعاعی (RAMT) در همه گروه ها انجام شد (شکل 3A). در یک، دو و سه روز قبل از عمل tFI یا شم، تغییرات در تعداد خطاها در همه گروه‌ها تفاوت معنی‌داری نداشت: این یافته نشان می‌دهد که همه حیوانات پیش‌آموزش یکسانی را برای RAMT پشت سر گذاشته‌اند.

در گروه‌های آلشام، هر بار (یک روز، دو روز، سه روز و چهار روز) پس از عمل شم تفاوت معنی‌داری در تعداد خطاها مشاهده نشد.

از سوی دیگر، تعداد خطاها در گروه tFI+ vehicle به طور قابل توجهی بیشتر از خطاهای نشان داده شده در گروه شم+ خودرو در روزهای 1، 2، 3، و 4 پس از عملیات tFI بود. علاوه بر این، اعداد ارزیابی شده در گروه tFI+HyT مشابه با اعداد در گروه tFI+ خودرو بود.

با این حال، در گروه tFI + OXC، تعداد خطاها به طور قابل توجهی کمتر از آنهایی بود که در گروه tFI + خودرو نشان داده شد.

شکل 3. (الف) میانگین تعداد خطاها در RAMT در هر شش گروه در 72، 48 و 24 ساعت قبل از عملیات tFI/sham و 24، 48، 72 و 96 ساعت پس از عملیات tFI/sham.

تعداد خطا در گروه tFI + OXC از 48 ساعت پس از tFI در مقایسه با آن intFI + وسیله نقلیه به طور قابل توجهی کاهش یافت. (ب) زمان تأخیر (ثانیه) در PAT در همه گروه‌ها در 24 ساعت قبل از عملیات tFI/sham و 96 ساعت پس از عملیات tFI/sham.

زمان تأخیر نشان داده شده در گروه tFI + OXC در مقایسه با گروه tFI + خودرو به طور قابل توجهی افزایش یافت. میله‌ها میانگین ± SEM(n=7 برای هر گروه را نشان می‌دهند؛ * p < 0.05 در مقابل گروه شم+خودرو؛ # p <0.05 در مقابل زمان متناظر tFI +گروه خودرو).

2.3.2. حافظه کوتاه مدت

آزمون اجتنابی غیرفعال (PAT) برای بررسی تغییرات در حافظه کوتاه مدت در همه گروه ها انجام شد (شکل 3B). در یک روز قبل از عمل tFI یا شم، تفاوت قابل‌توجهی در زمان تأخیر در همه گروه‌ها مشاهده نشد: این یافته نشان می‌دهد که همه ژربیل‌ها تحت پیش‌آموزشی یکسان قرار گرفته‌اند.

در همه گروه‌های ساختگی، زمان تأخیر در روز 4 پس از tFI ارزیابی شد و مشابه آن یک روز قبل از tFI بود.

علاوه بر این، زمان تاخیر در گروه tFI+HyT مشابه با گروه tFI+vehicle بود. در مقابل، زمان تأخیر ارزیابی‌شده در گروه tFI+OXC در مقایسه با زمان نشان‌داده‌شده در گروه tFI+vehicle به طور قابل‌توجهی طولانی‌تر شد.

2.4. سطوح TRPV1 و TRPV4

تغییرات در سطوح بیان TRPV1 و TRPV4 در مناطق CA1 همه گروه ها با استفاده از تکنیک وسترن بلات مورد بررسی قرار گرفت (شکل 4).

در همه گروه‌های شم، سطح TRPV1 اساساً تشخیص داده شد و تفاوت معنی‌داری در سطح TRPV1 در بین گروه‌های شم مشاهده نشد (شکل 4A، B).

در گروه tFI+vehicle، سطح TRPV1 تا دو روز پس از tFI حفظ شد (شکل 4A، B). همچنین، در گروه tFI+HyT، سطح TRPV1 تا دو روز پس از tFI تغییر معنی‌داری نداشت (شکل 4A، B).

در این دو گروه، در چهار روز پس از tFI، کاهش قابل توجهی در سطح TRPV1 مشاهده شد (به ترتیب 37.1% و 39.8% در مقابل گروه شم+خودرو) (شکل 4A، B).

با این حال، در گروه tFI+OXC، سطح TRPV1 به طور قابل توجهی افزایش یافت (154.8٪ در مقابل گروه شم + وسیله نقلیه) در 30 دقیقه پس از tFI، و افزایش سطح TRPV1 تا چهار روز پس از tFI حفظ شد (شکل 4A، B).

شکل 4. (الف) ایمونوبلات های نماینده TRPV 1 در همه گروه ها در 30 دقیقه، 12، 24، 48 و 96 ساعت پس از عمل جراحی یا ساختگی.

در گروه tFI + vehicle و tFI + HyT، هر دو سطح TRPV1 و TRPV4 تا 48 ساعت پس از tFI به طور قابل توجهی تغییر نکردند، اما در 96 ساعت پس از tFI در مقایسه با گروه شم + وسیله نقلیه متناظر به طور قابل‌توجهی کاهش یافتند.

در گروه tFI+OXC، سطوح TRPV1 و TRPV4 به ترتیب در 30 دقیقه و 12 ساعت پس از tFI به طور قابل توجهی افزایش یافت و سطوح افزایش یافته تا 96 ساعت پس از tFI حفظ شد. (B، C) سطح پروتئین به -اکتین TRPV1 (B) و TRPV4 (C) نرمال شده است.

میله‌ها میانگین ± SEM (n {{0}} برای هر گروه را نشان می‌دهند؛ * p < 0.05 در مقابل گروه شم+خودرو، # p <0.05 در مقابل زمان متناظر tFI+ گروه خودرو).

سطح TRPV4 اساساً در همه گروه‌های شم یافت شد، و تفاوت معنی‌داری در سطح در بین گروه‌های شم یافت نشد (شکل 4A, C). در گروه tFI+vehicle andtFI+HyT، سطح TRPV4 تا دو روز پس از tFI تغییر نکرد (شکل 4A, C).

در این گروه ها، سطح TRPV4 به طور قابل توجهی کاهش یافت (به ترتیب 39.8٪ و 43.6٪ در مقابل گروه شم+ خودرو) چهار روز پس از tFI (شکل 4A, C).

در گروه tFI+OXC، با این حال، سطح TRPV4 به طور قابل توجهی افزایش یافت (132.1٪ در مقابل گروه شم + وسیله نقلیه) در 12 ساعت پس از FI، و سطح افزایش یافته تا چهار روز پس از tFI حفظ شد (شکل 4A, C).

For more information:1950477648nn@gmail.com