آنتی بادی های مونوکلونال به عنوان درمان های عصبی قسمت 2

4.2. اقدامات غیر مستقیم یا با واسطه ایمنی

تفاوت های حفظ شده در مناطق ثابت (Fc) آنتی بادی های IgG آنها را به چهار زیر کلاس تقسیم می کند: IgG1، IgG2، IgG3، و IgG4 [158,159].

تفاوت های محافظه کارانه به تفاوت در عملکرد فردی در حافظه، تفکر، احساسات و غیره اشاره دارد. این تفاوت ممکن است به عوامل مختلفی مانند سن، جنسیت، فرهنگ و سابقه تحصیلی مرتبط باشد. در میان آنها، تفاوت های محافظه کارانه به ویژه در حافظه قابل توجه است.

رابطه بین تفاوت های محافظه کارانه و حافظه متقابلاً تأثیرگذار است. افرادی که محافظه کاری قوی دارند عموماً توجه بیشتری به تاریخ، سنت ها، قوانین و غیره می کنند که می تواند به آنها کمک کند تا بهتر به خاطر بسپارند زیرا حافظه نیازمند توجه به جزئیات و زمینه است. در عین حال محافظه کاری با حفظ عادات و تثبیت احساسات نیز مرتبط است که به بهبود حافظه نیز کمک می کند.

از سوی دیگر، محافظه کاری لزوماً منجر به عملکرد عالی حافظه نمی شود. برخی از افراد بسیار باز، سریع فکر و کنجکاو هستند و می توانند از طریق تفکر متنوع و تجزیه و تحلیل چند زاویه ای، اطلاعات را عمیق تر درک کرده و به خاطر بسپارند. آنها تمایل بیشتری به تلاش و شکست دارند و چالش ها را می پذیرند. این "باز بودن" می تواند فرصت های یادگیری و تجربه حافظه بیشتری را به ارمغان بیاورد و در نتیجه توانایی حافظه را افزایش دهد.

به طور کلی، صرف نظر از قوت محافظه کاری، توسعه نقاط قوت و استفاده کامل از مزایای خود برای بهبود حافظه مهم است. در زندگی روزمره، شما می توانید مغز را تحریک کنید و حافظه و توانایی یادگیری را از راه های مختلفی مانند خواندن زیاد، گوش دادن به موسیقی و یادگیری مهارت های جدید تقویت کنید. در عین حال، حفظ یک نگرش خوش بینانه نیز یک عامل کلیدی در بهبود حافظه است، زیرا احساسات ارتباط نزدیکی با حافظه دارند. فقط با همیشه خوش بین بودن می توانیم عملکرد بهتری در همه جنبه ها داشته باشیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد، زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامتی محافظت کند. سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای افزایش قدرت حافظه روی Know کلیک کنید

این نواحی Fc در اتصال به گیرنده های آهن (FcyR)، جزء فاکتور مکمل 1g (C1q) و گیرنده نوزادی (FcRn) نقش دارند و در نتیجه، توانایی زیرگروه های مختلف IgG را برای واسطه کردن عملکردهای مؤثر مانند فاگوسیتوز تعیین می کنند. سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی، فعال‌سازی مکمل و تعیین نیمه‌عمر و ظرفیت آن‌ها برای انتقال و انتقال بین جفتی از طریق سطوح مخاطی [159] اکثر آنتی‌بادی‌های غیر کونژوگه دارای یک IgG1 Fc انسانی هستند، ایزوتیپی که به طور موثر سیستم ایمنی را با وسعتی فعال می‌کند. مهار سلول ها و مولکول های مختلف ایمنی برای کشتن سلول های هدف.

بنابراین، mAbs IgGl ممکن است سلول‌های کشنده طبیعی (NK) را از طریق CD16A فعال کنند، سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC) را القا کنند، به CD16A، CD32A و CD64 ماکروفاژ متصل شوند تا فاگوسیتوز وابسته به آنتی‌بادی (ADPh) را تحریک کنند، و مکمل را فعال کنند که منجر به کمپلمان می‌شود. سمیت سلولی وابسته (CDC) [158]. به طور خاص، برای تحریک ADCC، دامنه اتصال Fc یک آنتی بادی به یک آنتی ژن خاص بیان شده در سطح سلول هدف aa متصل می شود.

سپس آنتی بادی قادر است سلول های NK را برای لیز کردن سلول هدف جذب کند [150]. CDC زمانی ایجاد می شود که فاکتور مکمل C1 به یک کمپلکس آنتی بادی-آنتی ژن IgG1 یا IgG3 متصل می شود، که منجر به فعال شدن آبشار کمپلمان می شود که منجر به تشکیل مجتمع حمله غشایی C5b-9 (MAC) می شود که منافذ آب را در هدف تشکیل می دهد. سلولی که منجر به لیز آن می شود [160].

اکثر mAbهای عرضه شده مانند آلمتوزوماب و ریتوکسیماب به زیر کلاس IgG1 تعلق دارند و نشان داده شده است که ADCC و CDC را تحریک می کنند [73,161]. حالت عمل با واسطه ایمنی mAbs به صورت شماتیک در شکل 2 ارائه شده است.

از سوی دیگر، زیر کلاس های IgG2 و IgG4 تمایل کمتری به گیرنده Fc نشان می دهند و معمولاً برای مسدود کردن عملکرد آنتی ژن ترجیح داده می شوند. به طور خاص، زیر کلاس IgG2 معمولاً برای خنثی کردن آنتی ژن های محلول بدون القای مکانیسم های تأثیرگذار میزبان انتخاب می شود، مانند ارنوماب و فرمانزوماب [154,155].

به طور مشابه، IgG4 مانند natalizumaband galcanezumab نشان‌دهنده زیرگروه مهمی از mAbs است که معمولاً زمانی انتخاب می‌شوند که به‌کارگیری مکانیسم‌های تأثیرگذار میزبان مطلوب نباشد [55،155،159،162].

شکل 2. مکانیسم های عمل آنتی بادی های مونوکلونال. MAbs ممکن است از طریق مکانیسم های مستقیم (a,b) یا غیر مستقیم (c) عمل کنند.

مکانیسم‌های مستقیم عبارتند از: (الف) مسدود کردن فعل و انفعالات لیگاند-گیرنده از طریق اتصال به (i) یک لیگاند یا گیرنده محلول یا (ب) به یک لیگاند یا گیرنده متصل به سلول که منجر به مهار رویدادهای سیگنالینگ پایین‌دست می‌شود، (ب) آگونیسم از طریق اتصال به یک گیرنده با تقلید از لیگاند طبیعی خود که منجر به فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ می شود.

مکانیسم‌های غیرمستقیم با واسطه ایمنی هستند زیرا شامل فعال شدن انواع خاصی از سلول‌ها و مولکول‌های ایمنی برای کشتن سلول‌های هدف (c) می‌شوند.

اکثر پادتن‌ها دارای یک ناحیه Fc IgG1 انسانی هستند که می‌تواند سلول‌های مؤثر مانند سلول‌های کشنده طبیعی (NK) را برای القای سمیت سلولی سلولی ایمنی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC) یا فاگوسیتوز وابسته به آنتی‌بادی (ADPH) القا کند. گیرنده های FC علاوه بر این، ناحیه Fc mAbs می‌تواند مکمل را فعال کند که منجر به سمیت سلولی وابسته به مکمل (CDC) می‌شود.

4.3. mAbs مزدوج

mAbهای مزدوج با یک دارو یا یک ماده رادیواکتیو ترکیب می شوند. این mAbs در حال حاضر در سرطان شناسی برای رساندن مستقیم این مواد به سلول های سرطانی استفاده می شود [163].

آنها به طور خاص برای ایجاد بلوک در تکثیر یا مرگ مستقیم سلولی (معمولا آپوپتوز) طراحی شده‌اند و می‌توانند غلظت‌های بالاتری از عوامل سیتوتوکسیک را مستقیماً بدون تأثیر بر سلول‌های طبیعی به سلول‌های هدف برسانند، بنابراین پتانسیل واکنش‌های نامطلوب را کاهش می‌دهند [158].

Ibritumomab tiuxetan نمونه ای از mAb نشاندار شده رادیویی در برابر CD20 (پروتئین سطح سلول B) است که با ایتریوم رادیواکتیو کونژوگه شده است و از درمان رادیوایمونوتراپی و Ado-trastuzumab emtansine (همچنین TDM-1) استفاده می کند. آنتی بادی است که پروتئین HER2 کونژوگه شده به یک داروی شیمی درمانی به نام DM1 را هدف قرار می دهد [164,165].

اگرچه mAbs مزدوج نه کاربرد بالینی و نه تجربی در نورولوژی دارند، اما می‌توانند در آینده برای از بین بردن اهداف یا انتقال داروها به سلول‌های خاص مورد استفاده قرار گیرند.

4.4. آنتی بادی های مونوکلونال دو گونه ای

mAb های دو گونه ای به طور ویژه برای شناسایی و اتصال به دو اپی توپ به طور همزمان طراحی شده اند. ساختار منحصر به فرد آنها پتانسیل نامحدودی را برای عملکردهای جدید به ارمغان می آورد.

ترکیب دو محل اتصال متمایز در یک مولکول واحد، عملکرد ترکیبی را به دست می‌دهد که هم از نظر مکان و هم از نظر زمان محدود است، که با استفاده از مخلوطی از دو mAb جداگانه با ویژگی یکسان نمی‌توان به آن دست یافت.

Abs Bispecific می‌تواند سلول‌ها را به سمت سلول‌های هدف هدایت کند، درونی‌سازی گیرنده را تقویت کند، لیگاندها را به جمعیت‌های سلولی خاص تحویل دهد، همزمان دو مسیر را مسدود کند، یا عبور از موانع بیولوژیکی را ترویج کند [166]. مورد دوم مخصوصاً مربوط به نورولوژی است که در آن سد خونی (BBB) ​​مانعی برای دسترسی mAbs به CNS است. یکی از ویژگی‌های یک Abs bispecific را می‌توان برای عبور آن از طریق BBB استفاده کرد (به عنوان مثال، اتصال به گیرنده ترانسفرین) و ویژگی دوم می‌تواند به اهداف پروتئینی متصل شود تا فرآیندی را مسدود یا ترویج کند یا سلول‌های تومور مغزی را از بین ببرد [167].

دو Abs دو گونه ای در حال حاضر به بازار عرضه شده اند و بسیاری دیگر در حال توسعه هستند. به عنوان مثال، بلیناتوماب، که برای لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکننده یا مقاوم به کروموزوم فیلادلفیا نشان داده شده است، به طور همزمان به پروتئین CD3 سلول های T و پروتئین CD19 سلول های B نئوپلاستیک هدف متصل می شود.

با اتصال به هر دو پروتئین، سلول‌های عامل T را نزدیک سلول‌های نئوپلاستیک هدف می‌آورد و لیز ناشی از سیستم ایمنی را تقویت می‌کند [168]. Emicizumab یکی دیگر از Ab دوگونه ای است که در اتحادیه اروپا و ایالات متحده برای هموفیلی A تایید شده است زیرا همزمان با فاکتورهای انعقادی IXa و X متصل می شود [169].

بسیاری دیگر از Abs دو گونه ای برای چندین کاربرد در حال توسعه بالینی هستند [168]. Nobispecific Abs در حال حاضر در درمان های عصبی استفاده می شود. با این حال، شواهد پیش بالینی نویدبخش استفاده از آنها در نورولوژی در آینده است.

تحویل ساختار یک Ab دو گونه ای با یک دامنه اتصال LDLR از apoB برای تسهیل انتقال آن در سراسر BBB و ارتقای فعالیت آلفا-سکرتاز نسبت به فعالیت بتا-سکرتاز، بنابراین به نفع برش APP محافظ عصبی توسط آلفا-سکرتاز با استفاده از یک وکتور آدنوویروسی اثرات مفیدی در مدل موش پس از میلاد [170].

علاوه بر این، هدف قرار دادن همزمان فاکتور رگ زایی آنژیوپویتین-2 (Ang-2) و پروتئین انتقال دهنده (TSPO)، که هر دو در گلیوبلاستوماهای تحت درمان با بواسیزوماب بیش از حد بیان می شوند، با موش های تحت درمان با Ab inbevacizumab دو گونه ای باعث بقای طولانی مدت شد. [171].

علاوه بر این، Ang{0}} و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) نیز برای طولانی‌کردن بقا در مدل موشی با زنوگرافت گلیوبلاستوما یافت شد، که نشان می‌دهد که Abs دو گونه‌ای که اپی توپ‌های مناسب را هدف قرار می‌دهند ممکن است در نورونکولوژی مفید باشد [172].

5. دوزها، راه های تجویز و فارماکوکینتیک

در مورد دوز، برخی از mAbs در دوز ثابت و برخی دیگر با توجه به وزن بدن بیمار داده می شوند. MABS برای فراهمی زیستی کافی نیاز به تجویز تزریقی دارند.

در بیشتر موارد، mAbs به صورت داخل وریدی (مثلاً ناتالیزوماب) یا زیر جلدی (مثلاً eremumab) تجویز می شود. برخی از آنها را می توان با هر دو راه (مثلاً ریتوکسیماب) تجویز کرد، در حالی که تجویز عضلانی نیز گزارش شده است (مثلاً پالیویزوماب).

تجویز داخل وریدی برای فراهمی زیستی بیشتر و سریعتر و خطر کمتر ایمنی زایی انتخاب می شود در حالی که استفاده زیر جلدی برای جلوگیری از دسترسی داخل وریدی و تسهیل خود تجویزی انتخاب می شود [147,173].

آنتی بادی هایی که به صورت زیر جلدی تجویز می شوند توسط دستگاه های لنفاوی جذب می شوند و غلظت پلاسمایی آنها به آرامی طی چند روز افزایش می یابد. Abs های گردشی با گرادیان های فشار هیدرواستاتیک و اسمزی عروق را ترک می کنند. تمایل آنها به اپی توپ اختصاصی آنها، احتباس آنها را در بافتهای هدف تعیین می کند [173]. نیمه عمر mAbs از ساعت تا چند هفته متفاوت است [174].

نیمه عمر MAb عمدتاً با اتصال قطعه ثابت (Fc) از انسان و Abs انسانی کلاس ایمونوگلوبولین G (IgG) به گیرنده FcRn نوزادی که در بسیاری از انواع سلول های بالغ بیان می شود تعیین می شود [147].

به طور خاص، تصور می‌شود که آنتی‌بادی‌های IgG توسط سلول‌های کاتابولیک توسط اندوسیتوز فاز مایع جذب می‌شوند. اگرچه، تحت pH خنثی، FcRn تمایل کمی به IgG دارد، سپس محتوای آندوزوم اسیدی می شود، بنابراین میل ترکیبی FcRn برای IgG افزایش می یابد. سپس کمپلکس FcRn-IgG دوباره به سطح سلول منتقل می شود، جایی که IgG تحت pH خنثی آزاد می شود [175].

پروتئین ها و آنتی بادی های موجود در اندوزوم که به FcRn متصل نیستند، تحت پروتئولیز قرار می گیرند. این یک مسیر نجات برای بازیافت و محافظت از IgG در برابر تخریب است، بنابراین نیمه عمر آنها را افزایش می دهد بدون اینکه بر عملکرد آنها تأثیر بگذارد.

نیمه عمر IgG1، IgG2 و IgG4 در محدوده 18 تا 21 روز است در حالی که نیمه عمر پروتئین های دیگر با وزن مولکولی قابل مقایسه به طور قابل توجهی کوتاه تر است. نیمه عمر mAbs IgG3، که میل ترکیبی کمتری برای FcRn تقریباً 7 روز است.

ماب هایی که کمبود Fc دارند معمولاً نیمه عمر پلاسمایی کوتاه تری دارند (به عنوان مثال، 63/1 ± 25/1 ± 0 .63 ساعت برای بلیناتوموماب در داخل بدن)، زیرا فاقد محافظت در برابر تخریب توسط گیرنده Fc نوزادی (FcRn) و در برخی موارد هستند. موارد همچنین وزن مولکولی کمتری نسبت به IgG دارند که باعث افزایش بیشتر دفع از طریق کلیه ها می شود [147,174].

می‌توان تصور کرد که درونی‌سازی mAb و آزادسازی تنظیم‌شده با FcRn ممکن است بر اثربخشی mAb تأثیر بگذارد اگر دوز تجویز اطمینان حاصل نکند که بخش گردش آزاد آن برای اعمال اثر کافی است. بر این اساس، محاصره FcRn از نظر درمانی برای کاهش فعالیت آنتی بادی های خود پاتوژن مورد استفاده قرار می گیرد (به rozanolixizumab، nipocalimab، batoclimab، andefgartigimod در بخش 6.5 مراجعه کنید).

یک روش برای افزایش نیمه عمر mAb، اتصال کووالانسی زنجیره پلی اتیلن گلیکول (PEG) به مولکول mAb (pegylation) است، همانطور که در مورد Certolizumab pegol که برای آرتریت روماتوئید و بیماری کرون استفاده می شود [176].

مدت زمان فعالیت بیولوژیکی ممکن است به طور قابل ملاحظه ای با نیمه عمر آنها متفاوت باشد زیرا اولی در درجه اول با مدت زمان اثرات بیولوژیکی تعیین می شود (به عنوان مثال، زمان مورد نیاز برای بهبود یک جمعیت سلولی تخلیه شده).

در نتیجه، فرکانس تجویز به mAb، ویژگی‌های فردی آن و استراتژی درمانی بستگی دارد. به طور کلی، mAbs در فواصل زمانی ثابت تجویز می‌شوند، اگرچه در برخی موارد فرکانس دوز ممکن است با طول مدت اثر تعیین شود، مانند مورد سلول B. کاهش با درمان با ریتوکسیماب در مولتیپل اسکلروزیس (MS) و اختلالات طیف نورومیلیت اپتیکا (NMOSD)، که در آن جمعیت CD{0} خون محیطی ممکن است به عنوان نشانگر جایگزین برای جمعیت مجدد سلول های B استفاده شود [177].

یک اشکال قابل توجه استفاده از mAbs برای بیماری های عصبی دسترسی کم آنها به بخش CNS است. نسبت طبیعی غلظت IgG مغز به خون IV-infusedmAbs تقریباً 0.1٪ است.

عبور از BBB را می توان با استفاده از Abs دو گونه ای تسهیل کرد که در آن یک ویژگی گیرنده ای را در BBB تشخیص می دهد که باعث ترانس سیتوز می شود، و ویژگی دیگر یک هدف درمانی بالقوه مانند A، tau یا اهداف خاص تومور را تشخیص می دهد (شکل 3). .

بهترین گیرنده های مطالعه شده برای هدف قرار دادن بافت مغز و تقویت عبور از طریق BBB، گیرنده انسولین (InsR)، پروتئین نوع 1 مربوط به LDL (LRP1) و گیرنده ترانسفرین (TfR) هستند [178,179].

نشان داده شده است که استفاده از عملکرد شاتل Abswith BBB دو گونه ای، غلظت IgG مغز به خون پادتن های تزریقی IV را به 2 تا 3 درصد افزایش می دهد [180]. روش‌های دیگر برای بهبود انتقال mAb به محفظه CNS نیز در حال بررسی است [181].

جالب توجه است، یک کارآزمایی دوسوکور اخیر، اثرات تجویز داخل نخاعی و داخل وریدی ریتوکسیماب در مقابل دارونما را بر روی چندین نشانگر زیستی کاهش سلول‌های سلولی، التهاب و تخریب عصبی در MS پیشرونده بررسی کرد (RIVITALISE trial; NCT01212094).

کارآزمایی زود متوقف شد زیرا در آنالیز موقت، سلول‌های B مایع مغزی نخاعی (CSF) فقط به طور جزئی و گذرا تخلیه شدند و سطوح زنجیره سبک نوروفیلامنت که به‌عنوان نشانگر آسیب آکسونی استفاده می‌شد، بدون تغییر بود.

این مطالعه سطوح پایین CSF فاکتورهای کمپلمان لیتیک و کمبود سلول‌های CD56dim NK سیتوتوکسیک را به عنوان عوامل کلیدی در کاهش اثربخشی ریتوکسیماب داخل نخاعی شناسایی کرد [74].

6. اندیکاسیون ها در نورولوژی

6.1. اسکلروز چندگانه

MAbs انقلابی در درمان هر دو نوع عود کننده و پیشرونده مولتیپل اسکلروزیس (MS) ایجاد کرده است.

mAbهای تایید شده در حال حاضر کارآیی خود را در تمام مراحل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCTs) نشان داده‌اند و عمدتاً در اشکال بسیار فعال این بیماری استفاده می‌شوند، جایی که مزایای آنها بیشتر از خطرات مرتبط است. Infliximab، یک mAb کایمریک IgG1 در برابر فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-a) در یک کارآزمایی فازی آزمایش شد، اما به دلیل افزایش فعالیت عود تحت درمان با اینفلیکسیماب 182، کارآزمایی باید زودتر از موعد متوقف شود.

اولین mAb مورد تایید FDA، ناتالیزوماب است، یک آنتی بادی انسانی شده علیه اینتگرینx4 1 (CD49d)، مولکولی که بر روی سطح لنفوسیت‌ها و مونوسیت‌ها بیان می‌شود و با VLA اندوتلیال مغز تعامل دارد-4 به منظور واسطه‌ای برای ورود آنها به پارانشیم CNS

ناتالیزوماب موفقیت بزرگی در تحقیقات ترجمه ای بوده است، زیرا ثابت کرده است که به طور قابل توجهی میزان عود، پیشرفت ناتوانی و تصویربرداری مغناطیسی رزونانس فعالیت بیماری را کاهش می دهد [57,178].

ناتالیزوماب در حال حاضر به عنوان یک عامل خط دوم در درمان عودکننده- فروکش کننده بسیار فعال یا به سرعت در حال تکامل (RRlS) با تعادل کلی بلندمدت ریسک و فایده استفاده می شود [58 .

درباره اهداف سیتوکین، canakinumab، یک mAb IgG1 انسانی که Il-12و 23 را هدف قرار می‌دهد در یک کارآزمایی فاز II در RRMS مورد بررسی قرار گرفت. اگرچه کاناکینوماب به طور قابل توجهی میزان عود سالانه و تعدادی از ضایعات افزایش دهنده گادولینیوم را در MRI مغز کاهش داد، اثربخشی آن برای توسعه بیشتر، در مقایسه با سایر عوامل، رضایت بخش تلقی نمی شد [183].

Ustekinumab یکی دیگر از mAb IgG1 انسانی است که Il-12 و 23 را هدف قرار می‌دهد که در آزمایش aphase II در بیماران RR-MS آزمایش شده است. تزریق زیر جلدی Ustekinumab هیچ تأثیری بر تعداد تجمعی ضایعات افزایش دهنده گادولینیوم نشان نداد و کارآزمایی پیش از موعد خاتمه یافت.

غلظت‌های پایین اوستکینیماب که از سد خونی مغزی عبور می‌کند و تجویز آن در مرحله‌ای که ممکن است گذشته از مرحله تعیین‌کننده بسیج یک واکنش خودایمنی Th17 در نظر گرفته شود، علل احتمالی شکست آن در نظر گرفته شد [184].

آلمتوزوماب یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی است که به طور انتخابی CD52 را هدف قرار می دهد. در عرض چند دقیقه پس از انفوزیون، سلول‌های T و B را از طریق سیتولیز سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC) و سمیت سلولی وابسته به کمپلمان (CDC) تخلیه می‌کند، که با افزایش آهسته جمعیت سلول‌های پیش‌ساز خونساز طی چند ماه با یک الگوی زمانی مشخص دنبال می‌شود [161].

آلمتوزوماب اولین آنتی بادی مونوکلونال بود که اثربخشی خود را در برابر یک مقایسه کننده فعال (اینترفرون- 1a) در کارآزمایی فاز II [10] و دو کارآزمایی فاز III [11،12] در مورد نتایج بالینی و MRI اثبات کرد.

این دارو برای اشکال عودکننده ام اس در بیمارانی که طبق FDA [13] به دو یا چند درمان اصلاح کننده بیماری (DMTs) پاسخ ناکافی داده اند یا برای ام اس عودکننده بسیار فعال علیرغم درمان با حداقل یک DMT یا اگر بیماری به سرعت در حال بدتر شدن است (EMA) [185]. Rituximab یک آنتی ژن کایمریک ضد CD 20 mAb است که در ابتدا برای لنفوم های غیر هوچکین سلول B مقاوم به سایر رژیم های شیمی درمانی مجوز داده شد [4].

CD20 یک فسفوپروتئین مرتبط با غشاء 297 است که در تمام سلول‌های B وجود دارد که شامل سلول‌های pre-B، سلول‌های B نابالغ، سلول‌های B بالغ، سلول‌های B حافظه و بخش کوچکی از سلول‌های T اما سلول‌های بنیادی نهتین، سلول‌های pro-B و سلول های پلاسما [4].

ریتوکسیماب سلول‌های B در گردش را کاهش می‌دهد، نه سلول‌های B را در مغز استخوان یا غدد لنفاوی [4]، لیز سلول‌های B را از طریق سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC)، سمیت سلولی وابسته به مکمل (CDD)، و فاگوسیتوز توسط ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها [73] ترویج می‌کند.

مرحله دوم، دوسوکور، کارآزمایی شامل 104 بیمار مبتلا به RR-MS که به ریتوکسیماب یا دارونما اختصاص داده شده بود، نشان داد که بیمارانی که ریتوکسیماب دریافت می‌کنند، MRI ضایعات کلی و جدید افزایش‌دهنده گادولینیوم و نسبت بیماران در گروه ریتوکسیماب که حداقل یک عود از خود نشان دادند در هفته 24 (14.5% در مقابل 34.3% در گروه دارونما، p=0.02) و هفته 48 (20.3% در مقابل 40.0%, p{16) بطور قابل توجهی کاهش یافت. }}.04) [75].

با این حال، یک مطالعه تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده فاز III تا به امروز با ریتوکسیماب در بیماران ام‌اس انجام نشده است. علاوه بر این، ریتوکسیماب اولین درمان کاهش دهنده CD بود که در فاز II/III بیماران MS پیشرونده اولیه اولیه (PPMS) نیز مورد بررسی قرار گرفت [76].

Rituximab نقاط پایانی اولیه تعریف شده را برآورده نکرد، اما این کارآزمایی راه را برای اکتشاف ocrelizumab در این مرحله بیماری باز کرد زیرا سرنخ‌های ارزشمندی در مورد اثربخشی آن در بیماری پیشرونده ارائه داد [186].

با این وجود، ریتوکسیماب به‌طور گسترده بدون برچسب تجویز می‌شود، به‌ویژه در سوئد، جایی که تا ۵۳ درصد از بیماران ام‌اس ممکن است تحت ریتوکسیماب باشند [77]. Ocrelizumab یک بادی مولکولی انسانی است که توسط FDA در سال 2017 برای درمان بیماران مبتلا به اشکال عودکننده یا پیشرونده اولیه تأیید شده است. اسکلروز چندگانه.

این آنتی ژن CD20 را روی سلول های B هدف قرار می دهد و تنها آنتی بادی ضد CD20 داخل وریدی است که در دو کارآزمایی تصادفی کنترل شده فاز III دوقلو که در آن با اینترفرون بتا{4}} زیر جلدی با دوز 44 مقایسه شده است، ایمن و مؤثر است. میکروگرم سه بار در هفته به مدت 96 هفته.

کاهش معنی‌دار آماری در میزان عود سالانه به میزان 46 درصد در کارآزمایی 1 و 47 درصد در کارآزمایی 2 در گروه تحت درمان با ocrelizumab در مقایسه با گروه اینترفرون بتا-1 مشاهده شد.

درصد بیماران با پیشرفت ناتوانی تایید شده در هفته های 12 و 24 با ocrelizumab به طور قابل توجهی کمتر بود و میانگین تعداد ضایعات افزایش دهنده گادولینیوم در اسکن های تشدید مغناطیسی وزنی T{3} 94٪ کمتر با ocrelizumab در کارآزمایی 1 و 95٪ کمتر در کارآزمایی بود. 2، در مقایسه با درمان با اینترفرونبتا-1a [68].

Ocrelizumab اولین درمان تایید شده برای MS پیشرونده اولیه است زیرا در چندین معیار اثربخشی از جمله درصد بسیار پایین‌تری از بیماران با پیشرفت ناتوانی تایید شده در هفته‌های 12 و 24 و درصد کاهش قابل توجهی از کاهش حجم مغز در فاز III دوسوکور، دارونما سود نشان داده است. کارآزمایی کنترل شده [69]. Ofatumumab توسط FDA برای MS در سال 2020 تایید شد.

این یکی دیگر از DMT ضد CD20 mAb، B-cell DMT برای ام اس است. این دارو کارایی و ایمنی خود را از طریق دو مرحله 3 مطالعه دوسوکور (ASCLEPIOS I و II) که در آن با تری فلونوماید مقایسه شد، اثبات کرده است [72].

بیمارانی که اوفاتوموماب مصرف می کردند نرخ عود سالانه قابل توجهی پایین تری را در هر دو کارآزمایی نشان دادند و درصد بیمارانی که بدتر شدن ناتوانی در ماه های 3 و 6 تایید شد نیز در مقایسه با تری فلونوماید به طور قابل توجهی کمتر با اوفاتوموماب بود [72].

اوفاتوموماب دارای مزیت مهم این است که اولین DMT هدفمند سلول B در ام اس است که از طریق قلم خودکار تزریق می شود و بیماران را قادر می سازد خود درمان را در خانه انجام دهند، از مراجعه به مرکز انفوزیون اجتناب کنند، که این مزیت به ویژه در طول کووید فعلی است{{ {2}} همه گیری [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com