N-Succinyl-S-Farnesyl-L-Cysteine ​​(SFC): یک آنالوگ جدید ایزوپرنیل سیستئین با فعالیت ضد التهابی در شرایط آزمایشگاهی و خواص بالینی محافظت از پوست

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

خلاصه:در طول 15 سال گذشته، آنالوگ های ایزوپرنیل سیستئین (IPC) با مولکول کوچک به عنوان یک کلاس بالقوه جدید از ضد التهاب های موضعی شناسایی شده اند. مطالعات بالینی نشان داده است که IPC ها در صورت استفاده موضعی، هم در ارتقاء پوست سالم و هم موثر هستند. هدف این کار نشان دادن N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SFC) به عنوان یک مولکول جدید IPC است که طیف گسترده ای از فواید را برای پوست فراهم می کند. رده سلولی پرومیلوسیتی انسانی HL-60، سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار پوستی انسان (HDMECs)، فیبروبلاست‌های پوستی انسان (HDFs) و کراتینوسیت‌های اپیدرمی طبیعی انسان (NHEKs) در کشت در معرض القاگرهای مختلف قرار گرفتند تا گونه‌های اکسیژن فعال، سیتوکین‌ها را تحریک کنند. یا تولید کلاژناز یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور، کنترل شده با وسیله نقلیه، با 1 درصد ژل SFC یا 5 درصد نیاسینامید انجام شد و یک وسیله نقلیه به مدت 12 هفته برای ارزیابی ضد چروک و ضد پیری استفاده شد. نقاط پایانی ما نشان دادیم که SFC آزادسازی سیتوکین های پیش التهابی ناشی از GPCR و TLR را در NHEKs و HDMECs از چندین القاء کننده التهابی مانند UVB، مواد شیمیایی، کاتلسیدین و باکتری ها مهار می کند. SFC با موفقیت اکسیداسیون ناشی از GPCR را در نوتروفیل های تمایز یافته کاهش داد. علاوه بر این، مطالعات پیری نوری نشان داد که SFC باعث کاهش تولید کلاژناز (pro-MMP{22}}) ناشی از UVA در HDFها می‌شود. ارزیابی بالینی ژل SFC 1 درصد بهبودی را در بالای وسیله نقلیه برای کاهش چین و چروک، آبرسانی، بافت و ظاهر کلی پوست نشان داد. N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SFC) یک مولکول کوچک ضد التهابی جدید است و اولین IPC فارنسیل سیستئین است که از نظر بالینی ظاهر و علائم پیری را بهبود می بخشد و همچنین دارای پتانسیل بهبود اختلالات التهابی پوست است. .

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

کلید واژه ها:ایزوپرنیل سیستئین؛ ضد پیری؛ لوازم آرایشی؛ گیرنده جفت شده با پروتئین G. گیرنده تلفن مانند

1. مقدمه

آنالوگ های مولکولی کوچک ایزوپرنیل سیستئین (IPC) به عنوان یک کلاس جدید بالقوه از ضد التهاب های موضعی شناسایی شده اند. آنالوگ های IPC حاوی یک زنجیره جانبی 15-یا 20-کربنی متصل به آمینو اسید سیستئین هستند که از انتهای C پروتئین های CAAX فرآوری شده تقلید می کنند، که برای هدف قرار دادن غشاء پروتئین های هتروتریمری و کوچک G ضروری است. سیگنالینگ گیرنده در سلول های یوکاریوتی آنالوگ‌های IPC با رقابت با گروه‌های ایزوپرنوئید برای مکان‌های اتصال پرنیل [1،2] و با ایجاد اختلال در انتقال سیگنال با جلوگیری از تشکیل پروتئین G هتروتریمریک و/یا احتمالاً با مسدود کردن برهم‌کنش‌های پایین‌دستی G-protein-effector، از فعال‌سازی سیگنال در محفظه غشایی جلوگیری می‌کنند. 3-5].

از زمان کشف اولیه N-Acetyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(AFC) به عنوان اولین آنالوگ IPC که به طور موثر پاسخ های التهابی را در پلاکت ها، ماکروفاژها و نوتروفیل ها کاهش می دهد[6-8]، چندین آنالوگ IPC مختلف وجود داشته است. کشف و گزارش شد که انواع مختلفی از فعالیت‌های مختلف را در پوست فراهم می‌کند، از جمله مهار انتشار سیتوکین‌های پیش التهابی ناشی از گیرنده جفت شده با پروتئین G (GPCR)، ادم، و نفوذ نوتروفیل در صورت استفاده موضعی [9]. به عنوان مثال، N-acetylglutaminoyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SIG{16}}) خواص ضد التهابی و هیدراتاسیون را در کراتینوسیت های انسان و پوست سه بعدی انسان نشان می دهد [10]. مطالعات جدیدتر نشان می‌دهد که آنالوگ‌های IPC نیز آشکارا التهاب واسطه‌ای از پروتئین G در کراتینوسیت‌های اپیدرمی انسان، فیبروبلاست‌های پوستی انسان، سلول‌های اندوتلیال پوست انسان و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی با لغو گیرنده‌های شبه 2،4 و 6 هستند. سیگنال دهی TLR2، TLR4، TLR6 و گیرنده سلول T (TCR)[11،12]. علاوه بر این، آنالوگ‌های فیتیل سیستئین IPC نیز از نظر بالینی در برابر آکنه [13] و پیری پوست [14] موثر هستند، که بر اثربخشی این دسته از ترکیبات در مسدود کردن التهاب پوستی و بهبود شرایط مختلف پوست در صورت استفاده موضعی تاکید می‌کنند.

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

در اینجا، گزارش شده است که IPCanalogN-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SFC) جدید (شکل S1) دارای طیف گسترده ای از خواص ضد التهابی و محافظت کننده از پوست است تا با مکانیسم اثر ناشناخته قبلی به کند کردن التهاب و پیری کمک کند. مطالعات با استفاده از سلول‌های اندوتلیال پوستی نشان می‌دهد که SFC التهاب ناشی از کاتلیسیدین (L{7}}) GPCR را مهار می‌کند. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی در کراتینوسیت‌های اپیدرمی نشان می‌دهد که SFC با موفقیت آزادسازی سیتوکین‌های پیش‌التهابی را از چندین تنش‌زای محیطی مانند UVB، مواد شیمیایی و باکتری‌ها مهار می‌کند.دوز cistanche tubulosa redditمطالعات پیری نوری نشان می دهد که SFC می تواند با موفقیت تولید کلاژناز (pro-MMP-1) ناشی از UVA را در فیبروبلاست های پوستی کاهش دهد. با توجه به این پروفایل فعالیت چند منظوره در پوست، ما سپس SFC را به صورت بالینی در یک مطالعه دو سوکور، با کنترل وسیله نقلیه مورد آزمایش قرار دادیم و نشان دادیم که ژل SFC 1 درصد به خوبی تحمل می شود و به طور قابل توجهی از وسیله نقلیه بهتر است و بهبود قابل توجهی در تمام نقاط پایانی بالینی نشان می دهد. از جمله کاهش چین و چروک، آبرسانی و ظاهر کلی پوست.

2. مواد و روشها

2.1. مواد شیمیایی و معرف ها

All reagents were purchased from Sigma Chemical Co. (St. Louis,MO, USA).Organic solvents were purchased from Fisher Scientific (Hampton, NH, USA). SFC was synthesized according to methods as described in US patent US10314802B2. All chemicals were ana-lyzed by LC/MS (Agilent 1100), H,and l3CNMR (500 MHz and 125 MHz, Bruker) for structural identity,and confirmed to be >95 درصد خالص توسط HPLC تحلیلی (Agilent 1200). 2.2. درمان سلولی

سلول‌های HL{0}} (CCL{1}}TM) از مجموعه کشت نوع آمریکایی (ATCC؛ Manassas، VA، ایالات متحده آمریکا) به‌دست آمدند، در کشت سوسپانسیون رشد کردند، و القا شدند تا به اشکال میلوئیدی بالغ تمایز یابند (dHL{ {2}}) با کشت در حضور 1.3 درصد (y/v) دی متیل سولفوکسید (DMSO)[15]. سنجش انفجاری همانطور که قبلا توضیح داده شد انجام شد[16]. به طور خلاصه dHL{7}} (2×10 درجه سلول در میلی لیتر) با فرمیل-Met-Leu-Phe-OH(MLP) برای القای آزادسازی سوپراکسید از نوتروفیل ها انکوبه شد.تشخیص آنیون سوپراکسید با کاهش فریسیتوکروم c به فروسیتوکروم c با خواندن جذب در طول موج 550 نانومتر مخلوط واکنش سنجش در محلول نمک متعادل هنکس (HBSS) با سیتوکروم 160 سیتوکروم c، 100 واحد بر میلی لیتر سوپراکسید دیسموتاز (SOD) و 16 میکرومولار TPA ({{{{{{{) مومول مولار TPA تهیه شد. {18}}O-Tetradecanoylphorbol 13-استات). جذب در صفحه‌خوان در 550 نانومتر به عنوان نقطه پایانی (پس از 20 دقیقه قرار گرفتن در معرض) اندازه‌گیری شد.

سلول‌های اولیه انسانی به‌دست‌آمده از اهداکنندگان نوزاد از Ther-moFisher (NHEKs، HDFs؛ Carlsbad، CA، USA) و ScienCell (HDMECs; Carlsbad، CA، CA، USA) خریداری شدند. سلول‌های (1 × 10 درجه) / میلی لیتر) در شرایط عادی (5 درصد CO2؛ 37 درجه) رشد کردند و بعداً به مدت 2 ساعت با ترکیبات (0.1 درصد حجم / حجم وسیله نقلیه اتانول) در محیط های تازه فاقد فاکتور رشد در سه تکرار پیش انکوبه شدند. NHEK ها توسط 5 نانوگرم در میلی لیتر TPA، 25 متر بر میلی لیتر پهنای باند UVB 12 ± 305 نانومتر UVB (داولین؛ برایان، OH، ایالات متحده آمریکا) یا پپتیدوگلیکان 10 میکروگرم در میلی لیتر القا شدند. HDMECها و HDFها به ترتیب با 10 میکروگرم در میلی‌لیتر LL{18}} (Tocris Bioscience؛ بریستول، انگلستان) و 12.5J/cm2 پهنای باند UVA 12±350 نانومتر (داولین؛ برایان، OH، ایالات متحده) القا شدند. سلول‌ها تحت آزمایش‌های زنده‌مانی با ترکیب تترازولیوم [3-(4,{26}}دی‌متیل تیازول-2-yl)-5-(3-کربوکسی‌متوکسی فنیل){30}}( 4-سولفوفنیل){32}}H-tetrazolium، نمک داخلی. سنجش MTS] (Promega؛ مدیسون، WI، ایالات متحده). رویی محیط پس از القای 24 ساعته برای اندازه گیری سیتوکین ها (TNF-، IL{36}}، IL{37}}) و کلاژناز (pro-MMP{39}}) برداشت شد.

2.3. سنجش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA)

سطوح سیتوکین‌های انسانی و کلاژناز از رویی محیط‌های کشت بافت به روش ساندویچ الایزا با استفاده از استانداردهای مناسب و با رعایت پروتکل‌های سازنده اندازه‌گیری شد. کیت‌های IL-6 و IL-8 از BD Biosciences (سان خوزه، کالیفرنیا، ایالات متحده آمریکا) خریداری شدند. کیت‌های Pro-MMP{3}} و TNF از R&D Systems Inc. (مینیاپولیس، MN، ایالات متحده آمریکا).

2.4. مطالعه بالینی

یک کارآزمایی بالینی در داوطلبان سالم در SGS Stephens (مطالعه شماره C20-J156؛ توکیو، JP) انجام شد و رضایت آگاهانه کتبی مطابق با شورای بین‌المللی هماهنگی (ICH) E6(r2) بخش 4.8.10 اخذ شد. از هر موضوع این یک مطالعه تک مرکزی، صورت تقسیم‌شده، دوسوکور کنترل‌شده با وسیله نقلیه با مجموع 49 زن ژاپنی بود که مطالعه هفته‌ای 12-را تکمیل کردند. افراد به یکی از دو سلول درمانی، مطابق با تصادفی سازی از پیش تعیین شده، قرار گرفتند. در هر سلول، افراد برای استفاده از SFC یا نیاسینامید در یک طرف صورت، و کنترل وسیله نقلیه در طرف دیگر صورت (سلول 1: 31 نفر که ژل SFC و وسیله نقلیه 1 درصد دریافت کردند، و افراد سلول 2:18 به طور تصادفی انتخاب شدند. دریافت ژل نیاسینامید 5 درصد و وسیله نقلیه) (جدول S1 را برای لیست کامل مواد تشکیل دهنده ببینید).چه مقدار سیستانچ مصرف کنیماین مطالعه بر اساس "راهنمای ارزیابی محصولات ضد چروک" توسط انجمن علوم آرایشی ژاپن انجام شد. آزمودنی‌ها مواد آزمایشی را در سمت اختصاص‌داده‌شده ناحیه پای کلاغ و تمام نیمه صورت روزانه 2 بار اعمال کردند. آزمودنی ها اولین کاربرد مواد آزمایش را در کلینیک پس از تکمیل ارزیابی های پایه انجام دادند. ارزیابی های بالینی در ویزیت یک (پایه و 15 دقیقه پس از درخواست)، ویزیت دوم (هفته 8) و ویزیت سوم (هفته 12) انجام شد.سیستانچ แอ ม เว ย์شرایط چروک پای کلاغ در محدوده خفیف تا متوسط ​​(نمره {{0}}) بر اساس مقیاس انجمن شیمیدانان آرایشی ژاپن (JSCC) انتخاب شد که در آن0=هیچکدام و عمق قابل توجهی وجود نداشت. چین و چروک مشاهده شد). درجه بندی بالینی پارامترهای اثربخشی به طور جداگانه در سمت راست و چپ صورت سراسری با استفاده از یک مقیاس نمره‌ای اصلاح‌شده گریفیث ارزیابی شد، با امتیازات نیم‌امتیزی که در صورت لزوم (0-هیچ (بهترین شرایط ممکن)، 1 تا 3= خفیف، 4 تا 6=متوسط، 7 تا 9=شدید (بدترین وضعیت ممکن)). پارامترهای اثربخشی بر اساس لنگرهای مقیاس فهرست شده در جدول 1 درجه بندی شدند.

2.5.تحلیل آماری

معنی‌داری آماری با استفاده از ANOVA و سپس آزمون مقایسه‌های چندگانه Dunnett با استفاده از مقادیر p کمتر از 0.05 0 تعیین شد که یک تفاوت معنی‌دار بود. برای تمام اندازه گیری های ضد باکتریایی و سطوح سیتوکین، نمونه ها در سه تکرار مورد سنجش قرار گرفتند. منحنی‌های دوز-پاسخ سیتوکین با برازش داده‌ها با معادله هیل، معادله سه پارامتری با استفاده از نرم‌افزار Sigma Plot (Systat Software Inc.، شیکاگو، IL، ایالات متحده آمریکا)، که از آن IC50 و حداکثر بازداری تعیین شد، تولید شد.

3. نتایج

3.1. SFC استرس اکسیداتیو و التهاب ناشی از GPCR را مهار می کند

گیرنده پپتیدی فرمیل{0}}(FPRL1) یک GPCR است که بر روی سطح نوتروفیل ها و سلول های اندوتلیال قرار دارد که نقش مهمی در پاسخ به تعداد زیادی از محرک های التهابی دارد[17]. به عنوان مثال، N-Formyl Methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) یک پپتید کموتاکتیک است که به نوتروفیل های جذب کننده FPRL1 متصل می شود و پس از ورود آنها، باعث آزاد شدن سریع گونه های اکسیژن فعال (ROS) و انواع عملکردهای ضد میکروبی می شود [18]. . با این حال، اگر جذب نوتروفیل ادامه یابد، بی نظمی قابل توجهی در آبشار التهابی رخ می دهد، که نفوذ نوتروفیل را در پاتوژنز روزاسه و چندین بیماری پوستی دیگر دخیل می کند [19]. Cathelicidin (LL-37) یکی دیگر از لیگاندهای FPRL1 با فعالیت پلیوتروپیک، از جمله خواص ضد میکروبی، جذب و التهاب است که با درماتیت آتوپیک، پسوریازیس و روزاسه مرتبط است [20].سیستانچ چیستبنابراین، ما به دنبال بررسی این موضوع بودیم که آیا SFC می‌تواند با موفقیت انفجار اکسیداتیو و التهاب ناشی از FPRL{0}}را تعدیل کند. با استفاده از نوتروفیل‌های متمایز (DHL{1}})[21]، fMLP برای شروع ROS اضافه شد و نتایج نشان می‌دهد که SFC به طور موثر تشکیل سوپراکسید را به روشی وابسته به دوز (IC{4}} μM) (شکل 1A) مسدود می‌کند. با اثرات غیر سمی (شکل S2). علاوه بر این، سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار پوستی انسان (HDMECs) تیمار شده با 10 ug/mL LL{9}} باعث تولید بیش از حد سیتوکین پیش التهابی IL می‌شود. درمان با SFC آزادسازی IL{12}} وابسته به دوز را تا 100 درصد (شکل 1B) با اثرات غیر سمی (شکل S2) و قدرت مشابه (IC{18}} uM) به داروی اگزما FK مهار کرد. 19}} (IC{20}} uM)، و به طور قابل‌توجهی بهتر از درمان روزاسه مترونیدازول (IC{21}} uM) و اسید آزلائیک (IC{22}} uM). گلوکوکورتیکوئید موضعی کلوبتازول قوی ترین فعالیت ضد التهابی را همانطور که انتظار می رفت نشان داد (IC{24}}.08 میکرومولار). داده نشان داده نشده است).

3.2. SFC از پیری ناشی از UVA و UVB محافظت می کند

اشعه ماوراء بنفش (UV) یک عامل استرس زای محیطی رایج است که روزانه به پوست ما حمله می کند. UVA با طول موج بلندتر (320-400 نانومتر) به عمق درم نفوذ می کند، در حالی که طول موج کوتاهتر، انرژی بالاتر، UVB (290-320 نانومتر) در درجه اول روی اپیدرم ما تأثیر می گذارد.

به طور خاص، UVA ترشح متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) را القا می کند که نقش عمده ای در پیری پوستی دارند [22]. MMP{1}} که به عنوان کلاژناز بینابینی نیز شناخته می‌شود، کلاژن (نوع I، II و III) را تجزیه می‌کند و به ظاهر خطوط و چین و چروک‌ها کمک می‌کند. برای تعیین پتانسیل ضد چروک SFC، توانایی آن را در کاهش انتشار pro-MMP{5} ناشی از UVA از فیبروبلاست های پوستی انسانی (HDF) غربال کردیم. SFC به طور وابسته به دوز، تولید pro-MMP{8}} را مهار می‌کند که قدرت فوق‌العاده‌ای را با ICso{9}} pM (جدول 2) با اثرات غیر سمی (شکل S2) نشان می‌دهد، در حالی که فعال‌های ضد پیری آرایشی مانند اسید اسکوربیک و a-tocopherol آزادسازی pro-MMP{16}} را در بالاترین سطح غلظت آزمایش شده کاهش نداد (جدول 2). مشابه UVA، قرار گرفتن طولانی مدت در معرض UVB باعث ایجاد آبشاری از التهاب و تولید سیتوکین های پیش التهابی می شود که نقش کلیدی در پیری پوست ناشی از نور خورشید دارند [23]. به طور خاص، کراتینوسیت‌های طبیعی اپیدرم انسان در معرض UVB باعث آزاد شدن اینترلوکین-6 (IL{22}}) و فاکتور نکروز تومور-a (TNF-a) می‌شوند که با خشکی پوست نیز مرتبط هستند [24] . نتایج ما نشان می دهد که SFC هر دو IL-6 و TNF-x را به صورت وابسته به دوز با ICso=10 pM و 100 pM به ترتیب با اثرات غیر سمی مسدود می کند (شکل S2).بیوفلاونوئیدهاعلاوه بر این، این قدرت قوی 4-5 مرتبه بزرگتر از میزان مشاهده شده برای اسید اسکوربیک و توکوفرول بود که خواص ضدالتهابی نیز نشان می‌دهند (جدول 2).

3.3.SFC در برابر التهابات شیمیایی و باکتریایی محافظت می کند

علاوه بر اشعه ماوراء بنفش نور خورشید، بسیاری دیگر از عوامل استرس زای محیطی خارجی باعث التهاب در پوست می شوند و در صورت عدم محافظت می توانند روند طبیعی پیری پوست را تسریع کنند. دو عامل از این قبیل مواد شیمیایی و باکتری ها هستند. 12-O-tetradecanoyl--فوربول-13-استات (TPA) یک محرک شیمیایی رایج است که برای آزمایش فعالیت ضد التهابی موضعی in vivo استفاده می‌شود [9]. علاوه بر این، مطالعات قبلی نشان می‌دهد که کراتینوسیت‌های طبیعی اپیدرمی انسانی (NHEKs) تحت درمان با TPA منجر به افزایش تولید چندین واسطه‌های پیش‌التهابی می‌شوند [25،26]. سنجش NHEK مبتنی بر سلول ما القای TPA قابل‌توجه ثابت TNF-a را نشان می‌دهد، و SFC آزادسازی آن را به روشی وابسته به دوز با IC{13}}.75 uM (حداکثر مهار 70 درصد) مهار می‌کند (شکل 2A) با اثرات غیر سمی (شکل S2). در همین حال، کلوبتازول گلوکوکورتیکوئید ضد التهابی آزمایش شده در 3 میکرومولار، حداکثر مهار تنها 58 درصد را نشان می دهد، که نشان می دهد SFC در این روش خاص قوی تر است.

TLR ها نقش مهمی در تنظیم پاسخ ایمنی ذاتی پوست به پاتوژن ها ایفا می کنند، و سیگنال دهی TLR2 به طور خاص نقش کلیدی در پاتوژنز چندین بیماری پوستی دارد [27]. پپتیدوگلیکان (PGN) یک محصول دیواره سلولی باکتریایی و لیگاند گیرنده شبه (TLR2) است. نتایج ما نشان می‌دهد که SFC به‌طور وابسته به دوز آزادسازی اینترلوکین ناشی از PGN (IL{8}}) ​​را در NHEKs با ICso=0.8 uM کاهش می‌دهد، قابل مقایسه با کلوبتازول با IC{11 }} μM (شکل 2B).

3.4. SFC چین و چروک ها را کاهش می دهد و چندین پارامتر پوستی دیگر را در افراد انسانی بهبود می بخشد، پیری پوست صورت یکی از چندین عامل است که به علائم بصری پیری کمک می کند و با وجود خطوط ریز، چین و چروک و تغییر رنگدانه مشخص می شود. داده‌های گزارش‌شده در اینجا نشان می‌دهد که فعالیت‌های ضدالتهابی، ضد پیری و محافظت اکسیداتیو SFC در شرایط آزمایشگاهی می‌تواند در کاهش پیری زودرس پوست و التهاب زمانی که به صورت موضعی برای افراد انسانی استفاده شود، مؤثر باشد. بنابراین، ما به دنبال ارزیابی بالینی SFC برای ارزیابی فعالیت آن بر اساس کاربرد موضعی بودیم. SFC با 1 درصد در یک ژل فرموله شد و در یک مطالعه صورت تقسیم شده، دوسوکور و کنترل شده با وسیله نقلیه مورد ارزیابی قرار گرفت، جایی که دو بار در روز به مدت 12 هفته استفاده شد. قبل از این مطالعه، ژل SFC در یک آزمایش پچ توهین تکراری 100 نفری آزمایش شد و مشخص شد که برای پوست بی خطر است (داده‌ها نشان داده نشده است).

در مجموع 49 زن مطالعه را با تمام افراد با استفاده از وسیله نقلیه در یک طرف صورت خود تکمیل کردند و برای طرف دیگر، 31 نفر از افراد از ژل SFC 1 درصد استفاده کردند. 18 نفر باقی مانده از 5 درصد نیاسینامید به عنوان مقایسه کننده استفاده کردند، زیرا قبلاً نشان داده شده بود که ظاهر پوست صورت را بهبود می بخشد [28]. نتایج درجه‌بندی بالینی چین و چروک‌ها در ناحیه پای کلاغ بهبود معنی‌دار آماری را نسبت به پایه و وسیله نقلیه در هفته‌های 8 و 12 برای ژل SFC 1 درصد نشان می‌دهد، در حالی که 5 درصد نیاسینامید تنها در هفته 12 بهبود قابل‌توجهی را نشان می‌دهد (شکل 3). در هفته 8.1 درصد ژل SFC 32 درصد بهبود را نشان می دهد، در حالی که 5 درصد نیاسینامید و وسیله نقلیه به ترتیب تنها 11 درصد و 6 درصد بهبود را نشان می دهند (شکل 3). علاوه بر کاهش چین و چروک، ژل SFC 1 درصد به طور قابل توجهی در چندین نقطه پایانی دیگر، از جمله بافت (لمسی) و هیدراتاسیون (بصری) در هفته های 8 و 12 درخشندگی / درخشندگی / روشنایی و بافت (بصری) در هفته 12 و در کل عملکرد بهتری دارد. ظاهر وضعیت پوست (سالم) روی صورت پس از استفاده (جدول 3). علاوه بر این، در چندین نقطه پایانی، ژل SFC 1 درصد نه تنها از وسیله نقلیه، بلکه از نیاسینامید نیز بهتر عمل می کند. به عنوان مثال، تجزیه و تحلیل پارامتر درخشندگی/درخشندگی/روشنایی در هفته 12 نشان می دهد که افرادی که از ژل SFC 1 درصد استفاده می کنند، 52 درصد بهبود آماری قابل توجهی را در مقایسه با تنها 22 درصد برای افرادی که 5 درصد نیاسینامید استفاده می کنند نشان می دهند (جدول 3). ژل SFC 1 درصد همچنین به طور قابل توجهی از 5 درصد نیاسینامید در هفته 8 برای هیدراتاسیون بهتر است (42 درصد در مقابل 3 درصد) (جدول 3). در نهایت برای نقطه پایانی سفتی پوست (لمسی)، علیرغم اینکه عملکرد قابل توجهی از وسیله نقلیه ندارد، ژل SFC 1 درصد نشان می دهد. بهبود آماری معنی‌دار 19 درصدی نسبت به سطح پایه (p value {{4{44}}}}.031)، در حالی که پوست درمان‌شده فقط با وسیله نقلیه حدود 10 درصد (p value 0.063) بهبود یافت. گروه تحت درمان با 5 درصد نیاسینامید 0 درصد بهبود را نشان داد. در مجموع، این نتایج نشان می دهد که SFC زمانی که به صورت موضعی استفاده شود، علائم پیری را بهبود می بخشد و سلامت پوست را ارتقا می دهد.

4. بحث

اولین مولکول IPC، N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(AFC) بیش از 30 سال پیش کشف شد [6،29]، و پس از آن نشان داده شد که به طور موثر ادم و نفوذ نوتروفیل را در صورت استفاده موضعی در داخل بدن کاهش می دهد. مدل های حیوانی التهاب و حساسیت تماسی [9]. چندین مشتق دیگر فارنسیل سیستئین گزارش شده است که با موفقیت التهاب و آزادسازی استرس اکسیداتیو را مهار می کنند [21]. علاوه بر این، یک مولکول IPC دیگر، SIG{13}}، دارای فعالیت ضد التهابی در NHEKها و فعالیت مرطوب‌کننده بالقوه زمانی که به صورت موضعی روی پوست سه بعدی انسان استفاده می‌شود، نشان داده شده است [10] در مجموع، این نتایج پتانسیل را برای این دسته از ترکیبات برای بهبود شرایط پوستی و/یا درمان بیماری های پوستی مورد استفاده قرار می گیرند. علیرغم مشخصات امیدوارکننده فعالیت in vitro و in vivo، هیچ ترکیب IPC فارنزیله شده از نظر بالینی برای فعالیت آزمایش نشده است. بنابراین، ما برای اولین بار به دنبال تعیین فعالیت فارنسیله IPC N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SFC) در یک مطالعه بالینی بودیم و شروع به توضیح مکانیسم عمل آن برای توضیح این مزایا کردیم.

مولکول‌های IPC گزارش شده‌اند که GPCRs، گیرنده‌های شبه تلفات (TLRs)، و سیگنال‌دهی گیرنده گاما فعال‌شده با تکثیر پراکسی زوم (PAR-y) را تعدیل می‌کنند [30]. با این حال، مکانیسم این اثرات ضد التهابی به خوبی شناخته نشده است. با استفاده از سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار پوستی، AFC قبلاً نشان داده شده بود که سیگنال‌های التهابی GPCR پورینرژیک را مهار می‌کند (آزادسازی سیتوکین ناشی از گیرنده ATP-P2Y) [31]. علاوه بر این، نشان داده شد که SIG{9}} بیان نشانگر هیدراتاسیون پوست آکواپورین 3 (AQP3) را از طریق مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن / کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (MEK) کنترل می کند [10]. علاوه بر این، ترکیبات IPC SIG{15}} و SIG{16}} سیگنال‌دهی TLR و گیرنده سلول T (TCR) را تنظیم می‌کنند که نقش مهمی در پاتوژنز آکنه و درماتیت آتوپیک دارند [11،12]. در اینجا، ما نشان می‌دهیم که SFC سیگنال‌دهی GPCR-FPRL1 را با مسدود کردن موفقیت آمیز انتشار التهابی FPRL1 ناشی از کاتلیسیدین (LL{22}}) در HDMECs تعدیل می‌کند. با هدف قرار دادن خاص واسطه‌های التهابی منتشر شده توسط HDMECs، SFC ممکن است یک مهارکننده قوی التهاب مزمن باشد، زیرا IL نقش مهمی در چندین مکانیسم و ​​اختلالات پوستی از جمله بهبود زخم دارد [32]. علاوه بر این، واسطه‌های التهابی مشتق از سلول‌های اپیتلیال برای نقشی در روزاسه و پسوریازیس توسط LL{29}} [33،34]، که یک مولکول مؤثر مهم در این بیماری‌های پوستی و همچنین درماتیت آتوپیک است، پیشنهاد شده‌است. ]. همانطور که در اینجا گزارش شده است، هم داروهای ضدالتهابی روزاسه مترونیدازول (IC{34}}o=14 uM) و هم اسید آزلائیک (IC50 =100 uM)، و هم درمان درماتیت آتوپیک FK{37} } (IC50 =1 uM)، کاهش انتشار سیتوکین ناشی از LL{-37-FPRL1- با قدرت‌های متفاوت. SFC قدرتی مشابه با FK-506 نشان می‌دهد، عملکرد بهتری از ترکیبات دارویی روزاسه دارد و آزادسازی ROS ناشی از FPRL{42}} (شکل 1A) از نوتروفیل‌ها را مهار می‌کند. در مجموع، این داده‌ها توانایی مولکول‌های IPC را در تعامل بر روی چندین مسیر سیگنالینگ مختلف و انواع سلول‌های حیاتی برای التهاب پوست نشان می‌دهند. برای این منظور، طی 20 سال گذشته، TLR2 به عنوان یک گیرنده حیاتی در اختلالات التهابی پوست مانند آکنه، روزاسه، درماتیت آتوپیک و غیره ظاهر شده است [27،{47}}]. TLR2 که در پوست ما بیان می شود، بخشی از اولین خط دفاع ایمنی میزبان ما در پاسخ به پاتوژن های مهاجم است. سیگنال دهی TLR2 در بالادست GPCR ها، TCR و PPAR که قبلا نشان داده شده بود توسط آنالوگ های IPC مدوله می شوند، کار می کند. نتایج ارائه شده در اینجا نشان می دهد که SFC به شدت آزادسازی PGN-TLR{51}}القایی{52}} PGN-L-8 از NHEKs را مهار می کند (شکل 2B)، و با موفقیت آزادسازی TNF-a ناشی از TPA را در کراتینوسیت ها کاهش می دهد (شکل 2A). TPA یک فعال کننده شناخته شده پروتئین کیناز C (PKC) است که نقش مهمی در سیگنال دهی GPCR ایفا می کند. بنابراین، SFC ممکن است پاسخ سیگنالینگ التهابی را در پایین دست انتشار سیتوکین ناشی از PKC در NHEKها مهار کند.

التهاب مزمن نقش کلیدی در ایجاد بیماری های پوستی و پیری دارد. همانطور که در اینجا گزارش شده است، علاوه بر مهار سیگنال‌دهی التهابی ناشی از GPCR و TLR، SFC همچنین التهاب ناشی از UVB و UVA و همچنین تولید MMP{2}} در فیبروبلاست‌ها را مسدود می‌کند، که کلاژن را تخریب می‌کند و پیری پوست را تسریع می‌کند [22]. تولید MP{4}} با افزایش فعالیت MAP kinase/AP{5}} تنظیم می‌شود [38]. با توجه به توانایی SFC برای ارائه فعالیت ضد التهابی در کراتینوسیت ها و سلول های اندوتلیال، و استرس اکسیداتیو آهسته و پیری نور در نوتروفیل ها و فیبروبلاست های پوستی، ما فرض کردیم که طیف گسترده فعالیت SFC در صورت استفاده موضعی برای پوست انسان مفید است. داده های بالینی ارائه شده در اینجا نشان می دهد که ژل SFC 1 درصد به طور قابل توجهی چین و چروک ها را کاهش می دهد، هیدراتاسیون، بافت پوست، روشن شدن پوست و ظاهر کلی پوست سالم را بهتر از وسیله نقلیه بهبود می بخشد. با توجه به اینکه اکثر مطالعات بالینی زیبایی بدون کنترل وسیله نقلیه انجام می شوند، این نتایج به ویژه هیجان انگیز هستند. علاوه بر این، خواص ارتقا دهنده سلامت پوست SFC در موارد خاص، بهبود قابل توجهی را نسبت به 5 درصد نیاسینامید، یک ماده معیار ضد پیری و ضد التهابی آرایشی نشان می دهد (جدول 3). در حالی که مطالعات بیشتری برای توضیح بیشتر مکانیسم عمل SFC در رابطه با التهاب و پیری پوست باقی مانده است، ما در اینجا یک فرضیه کاری ارائه می کنیم که چگونه SFC فعالیت های ارتقا دهنده سلامت پوست خود را برای تنظیم چندین هدف، از جمله سیگنال دهی TLR و GPCR اعطا می کند. شکل 4). در مجموع، این نتایج نشان می‌دهد که SFC از نظر بالینی علائم پیری را بهبود می‌بخشد و ممکن است در بهبود سلامت پوست و مبارزه با چندین اختلال پوستی التهابی مؤثر باشد.

این مقاله از Cosmetics 2021, 8, 110 استخراج شده است. https://doi.org/10.3390/cosmetics8040110 https://www.mdpi.com/journal/cosmetics