ترکیبات طبیعی سفید کننده پوست برای درمان ملانوژنز (مرور) قسمت 1
May 08, 2023
خلاصه.ملانوژنز فرآیند تولید ملانین است که علت اصلی رنگدانه پوست انسان است. مواد سفید کننده پوست به صورت تجاری برای کسانی که می خواهند پوست روشن تری داشته باشند در دسترس هستند. تا به امروز، اگرچه ترکیبات طبیعی متعددی برای کاهش هایپرپیگمانتاسیون پیشنهاد شده است، اما توجه کافی به عوامل بالقوه سفید کننده طبیعی پوست و مکانیسم اثر آنها از منظر طبقه بندی ترکیبات معطوف نشده است. در مقاله حاضر، فرآیند سنتزی ملانوژنز و مسیرهای سیگنالینگ هسته مرتبط خلاصه شده است. یک مرور کلی از فهرست عوامل روشن کننده طبیعی پوست، همراه با طبقه بندی ترکیبات آنها، نیز ارائه شده است، که در آن اثربخشی آنها بر اساس مکانیسم های عمل مربوطه آنها در ملانوژنز مورد بحث قرار می گیرد.
طبق مطالعات مربوطه،سیستانچگیاهی رایج است که به عنوان "علف معجزه آسا طولانی کننده عمر" شناخته می شود. جزء اصلی آن استسیستانوزید، که دارای اثرات مختلفی از جملهآنتی اکسیدان, ضد التهاب،وارتقاء عملکرد سیستم ایمنی. مکانیسم بین سیستانچ وپوستسفید کردندر اثر آنتی اکسیدانی سیستانچ نهفته استگلیکوزیدها. ملانین در پوست انسان از اکسیداسیون تیروزین که توسط آن کاتالیز می شود تولید می شودتیروزینازو واکنش اکسیداسیون نیاز به مشارکت اکسیژن دارد، بنابراین رادیکال های آزاد اکسیژن در بدن به عامل مهمی در تولید ملانین تبدیل می شوند. سیستانچ حاوی سیستانوزید است که یک آنتی اکسیدان است و می تواند تولید رادیکال های آزاد را در بدن کاهش دهد.مهار تولید ملانین.
روی How to Take Cistanche کلیک کنید
برای اطلاعات بیشتر:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
فهرست.
1. معرفی
2. ملانوژنز
3. مسیرهای سیگنالی اصلی در تنظیم ملانوژنز
4. عوامل سفید کننده طبیعی پوست برای مهار ملانوژنز
5. نتیجه گیری ها
1. معرفی
رنگ پوست روشنتر از دیرباز با جوانی و زیبایی در میان انواع فرهنگهای آسیایی همراه بوده است. سرمایه گذاری بر روی عوامل سفید کننده پوست، که توسط بازارهای کشورهای آسیایی، به ویژه چین، هند و ژاپن تقویت شده است، سالانه در حال افزایش است (1). رنگ پوست تحت تأثیر عوامل درونی متعددی از جمله نوع پوست و زمینه ژنتیکی و عوامل بیرونی از جمله میزان قرار گرفتن در معرض نور خورشید و آلودگی محیطی است (2-4). رنگ پوست با تعداد ملانوزوم ها و میزان پراکندگی آنها در پوست تعیین می شود (5). در شرایط فیزیولوژیکی، رنگدانه می تواند از پوست در برابر آسیب های مضر UV محافظت کند. با این حال، تولید بیش از حد ملانین می تواند منجر به مشکلات زیبایی شناختی گسترده ای شود، از جمله ملاسما، رنگدانه افلیدها، و هیپرپیگمانتاسیون پس از التهاب (1،6). عوامل دارویی سنتی، از جمله کورتیکواستروئیدها، هیدروکینون، و آمینو جیوه کلرید، رنگ پوست را از طریق مهار بلوغ ملانوسیت یا تداخل در روند ملانوژنز روشن می کنند. با این حال، اکثر یا نه همه عوامل ذکر شده در بالا با عوارض جانبی از جمله احساس سوزش، درماتیت تماسی، تحریک، سمیت بالا و حساسیت ارتباط نزدیکی دارند (7-10). بنابراین، تحقیقات اخیر توسط شرکتهای آرایشی و موسسات تحقیقاتی بر توسعه عوامل سفیدکننده جدید متمرکز شده است که به طور انتخابی فعالیت تیروزیناز (TYR) را برای کاهش هیپرپیگمانتاسیون سرکوب میکنند و در عین حال از سمیت سلولی به ملانوسیتهای طبیعی و سالم جلوگیری میکنند. در نتیجه، ترکیبات طبیعی سفیدکننده پوست در حال حاضر توجه قابل توجهی را در صنایع آرایشی و بهداشتی و پزشکی به خود جلب کرده اند (11،12).
بررسی حاضر فرآیند بیوسنتزی ملانوژنز و مسیرهای سیگنالینگ تنظیمی اصلی مرتبط را خلاصه می کند. همچنین عوامل سفیدکننده طبیعی پوست را از نظر طبقهبندی ترکیباتشان بررسی میکند و اثربخشی آنها را بر اساس مکانیسم اثرشان در ملانوژنز مورد بحث قرار میدهد. علاوه بر این، یک مرور کلی از روش تحقیق فعلی مورد استفاده برای ارزیابی زیست فعالی ترکیب ارائه شده است. هدف بررسی حاضر ارائه راهنمایی های آموزنده برای توسعه عوامل بی رنگ کننده ایمن و موثر برای استفاده در صنعت آرایشی و بهداشتی است.
2. ملانوژنز
ملانین عمدتاً توسط ملانوسیتهایی تولید میشود که در اپیدرم، بیرونیترین لایه پوست قرار دارند. همچنین این لایه است که رنگ پوست انسان را تعیین می کند (4). ملانین اساساً در ملانوزوم ها سنتز می شود که به عنوان اندامک های تخصصی در ملانوسیت ها عمل می کنند. ملانوژنز یک فرآیند پیچیده است که شامل یک سری واکنش های آنزیمی و شیمیایی در داخل ملانوزوم ها می شود که منجر به تولید دو نوع ملانین می شود: Eumelanin و pheomelanin. Eumelanin یک پلیمر نامحلول است که قهوه ای تیره مایل به سیاه است، در حالی که pheomelanin یک پلیمر محلول به رنگ قرمز مایل به زرد روشن است که همچنین حاوی گوگرد است (13). هر دو یوملانین و فئوملانین از ترکیب سیستئین یا گلوتاتیون تشکیل می شوند (14-16). برای به دست آوردن درک درستی از مکانیسم عوامل سفید کننده، خلاصه ای از مسیرهای سیگنال دهی مرتبط با ملانوژنز پوست در شکل 1 ارائه شده است. فرآیند رنگدانه با اکسیداسیون L-تیروزین به L-dopaquinone (DQ) در حضور پوست آغاز می شود. آنزیم محدود کننده سرعت TYR. پس از تشکیل DQ، کینون حاصل تحت چرخه و اکسیداسیون درون مولکولی قرار می گیرد، جایی که به عنوان بستری برای سنتز اوملانین و فئوملانین عمل می کند (17،18). در طی فرآیند ملانوژنز، هیدروکسیلاسیون ال-تیروزین برای تشکیل L-3،4-دی هیدروکسی فنیل آلانین (L-DOPA) مرحله محدودکننده سرعت کل فرآیند است که توسط TYR کاتالیز میشود.
3. مسیرهای سیگنالی اصلی در تنظیم ملانوژنز
ملانوژنز فرآیند پیچیده ای است که توسط شبکه ای از آبشارهای سیگنالینگ محوری و فاکتورهای رونویسی مدوله می شود که در سطوح مختلف کنترل می شوند. به طور خاص، تعدیل فعالیت TYR رایجترین استراتژی کاربردی برای مداخله بالینی اختلالات رنگدانه است. از آنجایی که مهارکنندههای طبیعی ملانوژنز معمولاً در مقایسه با ترکیبات شیمیایی سنتز شده به دلیل نیازهای آرایشی مصرفکنندگان توجه بیشتری را به خود جلب میکنند، بررسی حاضر بر روی ترکیبات طبیعی متمرکز است که مستند شدهاند تا اثرات سفیدکننده پوست را از طریق مهار فعالیت TYR نشان دهند. سه مسیر سیگنال اصلی درگیر در تنظیم ملانوژنز عبارتند از: i) سیگنال دهی گیرنده ملانوکورتین (MC1R). ii) مسیر سیگنالینگ Wnt/ -catenin. و iii) مسیر گیرنده تیروزین کیناز KIT/فاکتور سلول بنیادی (SCF)، که همه آنها در پایین دست همگرا می شوند تا فاکتور رونویسی مرتبط با تنظیم کننده اصلی میکروفتالمی (MITF) را فعال کنند (شکل 2) (19). بخشهای زیر تعدیلکنندههای ژنتیکی و مولکولی را که در کنترل ملانوژنز توسط این سه مسیر کلیدی دخیل هستند، شرح میدهند.
مسیر سیگنالینگ هورمون محرک ملانوسیت (-MSH)-MC1R. -MSH یک پلی پپتید پیش ساز مشتق شده از پرو-اپیوملانوکورتین است که می تواند رنگدانه را از طریق عملکرد پاراکرین تعدیل کند، در حالی که MC1R عضوی از خانواده گیرنده های جفت شده با پروتئین G است (20). - اتصال MSH به MC1R منجر به فعال شدن آدنیلیل سیکلاز، افزایش سطوح داخل سلولی cAMP و متعاقباً تنظیم مثبت TYR، پروتئین مربوط به تیروزیناز (TRP{11}}) و پروتئین مربوط به تیروزیناز می شود{13 }} (TRP-2) عبارت. اثرات بیولوژیکی پایین دست افزایش cAMP قبلاً نشان داده شده است که عمدتاً توسط پروتئین کیناز وابسته به cAMP (PKA) واسطه می شود که پروتئین اتصال دهنده به عنصر cAMP-response (CRE) را فسفریله می کند (CREB) (21). با این حال، همچنین پیشنهاد شده است که نه TRP-1 و نه TRP{19}} عناصر پاسخ cAMP در مناطق پروموتر مربوطه خود را ندارند. شواهد نشان می دهد که تنظیم بیان ژن TRP{20}} و TRP-2 توسط cAMP مستقیماً با MITF مرتبط است که به دنباله M-box (AGTCATGTG CT) واقع در عناصر دیستال تیروزیناز (TDEs) متصل می شود. ) پس از فعال شدن آن (22). از آنجایی که ناحیه پروموتر MITF حاوی توالی CRE توافقی است، بیان MITF را نیز می توان با تحریک -MSH به روشی وابسته به cAMP افزایش داد (23). این نشان داد که مسیر سیگنالینگ -MSH-MC1R تولید ملانین را عمدتاً با افزایش سطوح cAMP درون سلولی القا میکند، که مهار آن میتواند اثرات بازدارندهای بر ملانوژنز اعمال کند.
مسیر سیگنال دهی Wnt مسیر سیگنالینگ Wnt قبلاً گزارش شده است که نقش مهمی در ملانوژنز دارد (24،25). لیگاندهای Wnt به گیرنده های Frizzled روی سطح سلول متصل می شوند که منجر به افزایش پایداری کاتنین سیتوپلاسمی و انتقال بعدی آن به هسته می شود، جایی که رونویسی MITF را با تعامل با فاکتور 1 (LEF1)/T تقویت کننده لنفوئیدی فعال می کند. فاکتور سلولی (LEF1/TCF)(26). مطالعات قبلی روی ملانوسیت ها نشان می دهد که -catenin و LEF1 به طور هم افزایی فعالیت پروموتر MITF را از طریق مکان های اتصال LEF1 تنظیم می کنند، که بیان MITF را در ملانوم تنظیم می کند (27،28). با تنظیم رونویسی MITF، مسیر سیگنالینگ Wnt/-catenin می تواند بیان TYR و دیگر آنزیم های رنگدانه را کنترل کند.
مسیر سیگنالینگ SCF-KIT. مطالعات اخیر نقش مهم مسیر سیگنالینگ SCF-KIT را در تکثیر و تمایز ملانوسیت ها و فرآیند ملانوژنز تأیید کرده اند (29،30). SCF یک عامل پاراکرین است که توسط فیبروبلاست ها ترشح می شود، در حالی که c-KIT، گیرنده آن، در ملانوسیت ها بیان می شود (31). هنگامی که SCF به گیرنده-c-KIT خود متصل می شود، فعالیت تیروزین کیناز را تحریک می کند که منجر به فسفوریلاسیون خودکار گیرنده برای شروع انتقال سیگنال می شود (32،33). فسفوریلاسیون c-KIT مستقیماً پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن p38 (MAPK)، عضوی از خانواده MAP کینازها را فعال می کند که به نوبه خود CREB را فسفریله می کند و متعاقباً MITF را برای ترویج رونویسی TYR فعال می کند (34). c-KIT همچنین می تواند ERK را فعال کند. مسیر سیگنال دهی ERK با واسطه c-KIT می تواند فسفوریلاسیون CREB را برای فعال کردن سنتز ملانین از یک طرف القا کند، و از طرف دیگر، فعال شدن سیگنالینگ ERK برای فسفریله کردن MITF در باقیمانده سرین 73 نشان داده شده است که منجر به یوبی کوئیتیناسیون و تخریب می شود. از MITF، این مکانیسم بازخورد مسیر ERK برای تنظیم تولید ملانین است (3،35). علاوه بر p38 MAPK و ERK، فعالسازی c-KIT با مسیر سیگنالینگ فسفوئینوزیتید کیناز (PI3K) همراه است که نه تنها بقای سلول را تنظیم میکند، بلکه با فعال کردن پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین AKT باعث ایجاد رنگدانه میشود. . در پایین دست، فعالسازی PI3K منجر به فسفوریلاسیون گلیکوژن سنتاز کیناز 3 (GSK{24}}) برای افزایش فعالیت MITF میشود (36). بنابراین، مهارکنندههای مسیر سیگنالینگ SCF-KIT به طور بالقوه میتوانند فعالیت ضد ملانوژنز را نشان دهند.
MITF. MITF به عنوان مرکز مرکزی شبکه تنظیمی سنتز ملانین است که از فاکتورهای رونویسی و مسیرهای سیگنال دهی متعددی تشکیل شده است که بقا، تکثیر و تمایز ملانوبلاست ها و ملانوسیت ها را تعدیل می کند (37). ژن MITF حاوی پروموترهای متعددی است، پروموتر M یکی از این پروموترها است که در مجاورت اگزون های پایین دست رایج قرار دارد و توسط چندین فاکتور رونویسی از جمله CREB، ژن جعبه جفت 3 (PAX3)، LEF1/TCF، SRY- هدف قرار می گیرد. مربوط به HMG-box 10 (SOX10)، SOX9 و خود MITF (38). در ملانوسیتها، این فاکتورهای رونویسی به پروموتر MITF-M متصل میشوند تا بیان MITF را تنظیم کنند و در عین حال رونویسی چندین ژن مهم را کنترل کنند. این ژنها نه تنها با تولید ملانین، از جمله TYR، TRP{11}} و TRP{12}} مرتبط هستند، بلکه با تنظیم تمایز ملانوسیت، تکثیر و پیشرفت چرخه سلولی نیز مرتبط هستند. کیناز 2 وابسته به سیکلین (CDK2)، لنفوم سلول B{17}} (BCL{18}}) و عامل القا کننده هیپوکسی 1-آلفا (HIF-1) از جمله ژنهایی هستند که توسط MITF تنظیم می شوند. علاوه بر این، MAPK، ریبوزومی S6 کیناز (RSK)، گلیکوژن سنتاز کیناز-3 (GSK-3)، و p38 همگی میتوانند MITF را فسفریله کنند و به طور همزمان فعالیت رونویسی آن را در پاسخ به نشانههای محیطی خاص تعدیل کنند (39-39) 43).
4. عوامل سفید کننده طبیعی پوست برای مهار ملانوژنز
عوامل سفیدکننده طبیعی پوست اثرات خود را با تنظیم تولید ملانین از طریق مکانیسمهای متعددی از جمله مهار بیان و فعالیت TYR و سرکوب جذب و توزیع ملانوزومها اعمال میکنند. در صنعت آرایشی و بهداشتی، از آنجایی که ترکیبات سفیدکننده پوست از منابع طبیعی معمولاً برای مصرف کنندگان جذاب تر هستند، تقاضای بیشتری برای مهارکننده های ملانوژنز مشتق شده از گیاهان گیاهی وجود دارد که از اختلالات هایپرپیگمانت جلوگیری می کنند. ترکیبات فعال زیستی طبیعی، از جمله فلاونوئیدها، ترپنوئیدها، پلی ساکاریدها و مشتقات کومارین، که همگی قبلاً نشان داده شده بودند که خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی دارند، اکنون به طور فزاینده ای دارای عملکردهای ضد ملانوژنز هستند (44،45). بنابراین، این بخش بر روی عوامل طبیعی سفیدکننده فعال پوست تمرکز دارد که در حال حاضر بر اساس طبقه بندی ترکیبات آنها و مکانیسم اثر آنها در ملانوژنز شناخته شده اند.
کنترل رونویسی بیان TYR از طریق MITF. MITF نقش مهمی در ملانوژنز ایفا می کند زیرا رونویسی TYR و دیگر آنزیم های مرتبط با رنگدانه را کنترل می کند (46-48). اکنون گزارش شده است که ترکیبات زیست فعال طبیعی با تداخل در مسیرهای سیگنالینگ برای کاهش بیان MITF، عملکرد ضد ملانوژنز را اعمال می کنند. در میان آنها، ترکیبات فنلی، از جمله [6]-Shogaol (49)، مشتق شده از عصاره Heracleummoellendorffii Hance (50)، کسر اتیل استات Oroxylum indicium Vent. دانه های (51) و 2-[4 -(3-هیدروکسی پروپیل)-2-متوکسی فنوکسی]-1،3-پروپاندیول (35) از گیاهان Juglans mandshurica، با واسطه گری از ملانوژنز جلوگیری می کنند. تخریب MITF به روشی که با سیگنال دهی ERK همراه است. در مقابل، سایر ترکیبات فنلی (52-55) با کاهش مسیر سیگنالینگ cAMP/CREB و/یا فعال کردن کاسپازهای مرتبط برای تحریک آپوپتوز سلولهای ملانوسیت، خواص ضد ملانوژنی را اعمال میکنند (جدول I). فلاونوئیدها، از جمله ایزواورینتین، کاتچین، اسید کوماریک، و کامفرول{17}OD-گلوکورونید، مشتق شده از جنتیانا (56)، فیلوستاکیس سیاه (57)، کریپتوتانیا ژاپنیکا (57) و پودر کنسانتره انار خشک شده (58) اثرات سفید کنندگی با کاهش بیان MITF با واسطه PKA/CREB. فهرستی از سایر ترکیبات زیست فعال، از جمله ترپنوئیدها، پلی ساکاریدها، و لیگاندها و مکانیسم اثر مولکولی مربوطه آنها در مسیر ملانوژنز در جدول I (49،{27}}) ارائه شده است. می توان مشاهده کرد که ترکیبات زیست فعال می توانند فعالیت MITF یا TYR را با اتصال مستقیم به فاکتورهای رونویسی یا با مهار مسیرهای ملانوژنیک بالادست، از جمله cAMP/PKA، ERK، Wnt/-catenin و MAPK سرکوب کنند. بنابراین، این ترکیبات فوقالذکر عوامل سفیدکننده امیدوارکننده پوست را نشان میدهند، اما آنهایی که بیان ژن TYR را هدف قرار میدهند، برای استفاده بالینی عمدتاً به دلیل اثرات غیر اختصاصی آنها از طریق آبشارهای سیگنال دهی درون سلولی توصیه نمیشوند (73).
مدولاسیون TYR. TYR یک هدف محبوب برای توسعه عوامل سفید کننده پوست به دلیل موقعیت آن در مرحله محدود کننده سرعت مسیر ملانوژنز است. علاوه بر این، مهارکنندههای TYR دارای ویژگی بالایی برای هدف قرار دادن ملانوژنز هستند و خطر عوارض جانبی را کاهش میدهند. بنابراین، مهارکنندههای TYR موفقترین و رایجترین عامل سفیدکننده پوست هستند. اکثر ترکیبات طبیعی که در حال حاضر استفاده می شوند، بازدارنده های گیاهی TYR هستند، جایی که مکانیسم عمل آنها عمدتاً مستلزم دو فرآیند است.
مهار فعالیت کاتالیزوری TYR. چندین مطالعه مهارکنندههای TYR را از منابع طبیعی گزارش کردهاند که بیشتر آنها از آسیا منشا میگیرند. جدول II خلاصه ای از مطالعاتی را ارائه می دهد که قبلاً از این نوع از مهارکننده های TYR استفاده کرده اند. در تعداد قابل توجهی از این مطالعات، قارچ TYR به عنوان مدل پروتئین مورد استفاده قرار گرفته است و مقادیر IC50 بازدارنده TYR آینده نگر با سایر مهارکننده های تثبیت شده، از جمله اسید کوجیک و آربوتین مقایسه شد. TYR یک گلیکوپروتئین حاوی مس چند عملکردی است که روی غشای ملانوزوم قرار دارد (1،74). از نظر ساختاری، محل فعال TYR شامل دو یون مس است که توسط سه باقیمانده هیستیدین احاطه شده است (75). آنتراکینون ها، فلاونوئیدها و فنیل پروپانوئیدها به دلیل ساختارهای شیمیایی مشابه L-tyrosine یا L-DOPA می توانند به عنوان بازدارنده های رقابتی TYR عمل کنند (76،77).
در خانواده ترکیبات کینون، رایج ترین عوامل سفید کننده پوست هیدروکینون (HQ) (78،79) و آربوتین (80،81) هستند. اگرچه HQ می تواند به عنوان یک سوبسترای جایگزین برای TYR عمل کند، واکنش آنزیمی بعدی منجر به تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS) می شود که تصور می شود مسئول خواص روشن کنندگی پوست است، با عوارض جانبی احتمالی از جمله لوکودرما و اکرونوز اگزوژن. (82،83). بنابراین، HQ در اتحادیه اروپا، ایالات متحده آمریکا و چندین کشور آفریقایی و آسیایی ممنوع شده است (5). در مقابل، آربوتین یک عامل موثر برای درمان هایپرپیگمانتاسیون در صنعت لوازم آرایشی است که معمولاً به عنوان یک کنترل مثبت برای مطالعات ملانوژنز نیز استفاده می شود.
ترکیبات فلاونوئیدی، از جمله اپی گالوکاتچین گالات (84)، کورستین (85)، آلوئزین ({2}}،87)، مشتقات هیدروکسی تولوئن، و عصاره شیرین بیان به دلیل توانایی حذف یونهای ROS و کلات فلزات در محل فعال برای هیپرپیگمانتاسیون استفاده میشوند. سایت های متالوآنزیم ها (88). خانواده ترکیبات هیدروکسی تولوئن، که شامل رسوراترول به عنوان یک مثال شناخته شده است، در مقایسه با سایر خانوادههای ترکیبات فلاونوئیدی، در کاهش هیپرپیگمانتاسیون مؤثرتر است. رسوراترول، که در طیف گسترده ای از گیاهان مانند انگور یافت می شود، اثرات مهاری قوی نسبت به TYR نشان می دهد (89،90). با توجه به سایر ترکیبات فلاونوئیدی، شیرین بیان-گرامیسیدین (91)، جزء اصلی موجود در بخش آبگریز عصاره شیرین بیان (92)، قبلاً نشان داده شده بود که فعالیت مهاری علیه TYR در سلول های ملانوم موش B16 نشان می دهد (93،94). فهرستی از سایر فلاونوئیدهای اخیراً کشف شده که گزارش شده است فعالیت TYR را مهار می کنند در جدول II ({14}}) نشان داده شده است.
فنیل پروپانوئیدها و ترکیبات غیراشباع الفینیک، که شامل اسید فرولیک، بنزآلدئید (105)، آستاگزانتین، کورکومین و استرهای اسید سینامیک (106) هستند، نشان داده شده اند که اثرات مهاری بر TYR دارند. طبق مطالعه پارک و همکاران (107)، فرولیک اسید، یکی از اجزای اصلی فنلی موجود در Tetragonia tetragonioides، سنتز ملانین را با کاهش بیان TYR و MITF در سلولهای B16-F10 در غلظتهای بین 5 تا 20 میکرومولار سرکوب کرد. . علاوه بر این، رائو و همکاران (108)، نیوانو و همکاران (109)، و تو و همکاران (110) نشان دادند که آستاگزانتین و کورکومین خواص سرکوبکنندگی بر سنتز ملانین و فعالیت TYR سلولی از خود نشان میدهند. سایر عوامل معمولی با فعالیت های بازدارنده گزارش شده بر روی TYR عبارتند از: کوجیک اسید (111112)، متیل جنتیزات (113114)، گانودرمانوندیول (71115)، 10-هیدروکسی-2-دسنوئیک اسید (116)، استیکوپوس ژاپنیکوس (69) و عصاره ها (69) هیدروکسی بنزیل) سولفید (117). اطلاعات مربوط به مکانیسم های خاص عمل مربوطه آنها در جدول II نشان داده شده است.
مقررات پس از ترجمه TYR. موادی که می توانند سنتز ملانین را با تأثیر بر سطح پروتئین آنزیم های ملانوژن بدون هیچ تغییری در سطوح mRNA تنظیم کنند، احتمالاً فعالیت آنزیم های ملانوژن را در سطوح پس از ترجمه تنظیم می کنند. اصلاح پس از ترجمه اجزا در این مسیر در درجه اول منجر به مهار سنتز ملانین می شود. در حال حاضر، دو مسیر اصلی برای تخریب TYR، یعنی تخریب پروتئازومی و لیزوزومی شناخته شده است (118119). اسیدهای چرب غیراشباع، از جمله اسید اولئیک (C18:1)، اسید لینولئیک (C18:2) و اسید -لینولنیک (C18:3)، نشان داده شده است که با فعال کردن یکی از این دو مسیر، تخریب پروتئین TYR را تسریع میکنند و منجر به فعالیت ضد ملانوژنز (120). این عوامل با ترویج تخریب وابسته به یوبیکوئیتین، مهار سنتز ملانین و سرکوب هایپرپیگمانتاسیون، سطح پروتئین TYR داخل سلولی را کاهش می دهند. طبق مطالعات قبلی پارک و همکاران (121) و لی و همکاران (122)، زمین، یک متابولیت قارچی جدید، بیان TYR را با کاهش MITF به شیوهای که وابسته به فعالسازی ERK است، کاهش میدهد و اثرات بازدارنده آن بر سنتز ملانین طولانیتر میشود. تخریب پروتئازومی با واسطه یوبیکوئیتین در مقابل، لیزوزوم ها همچنین می توانند TYR را برای تخریب هدف قرار دهند. ژئودیتین A، یک ترکیب تری ترپن ایزومالاباریکان مشتق شده از اسفنج دریای چین جنوبی Geodia japonica، قبلاً مشخص شده بود که ملانوژنز را با تنظیم پس از ترجمه در شبکه آندوپلاسمی و تخریب TYR در لیزوزوم سرکوب می کند (123). رسوراترول، یک فلاونوئید روشن کننده رنگدانه امیدوارکننده موجود در شراب قرمز، اخیراً مشخص شد که بیان TYR را نه از طریق مهار بیان MITF، بلکه با مهار مستقیم فعالیت TYR توسط یک اصلاح پس از ترجمه که سطح پروتئین TYR کاملا بالغ را کاهش می دهد، سرکوب می کند. 119). حفظ پروتئین های TYR اشتباه تا شده در شبکه آندوپلاسمی منجر به از بین رفتن رنگدانه می شود، که همچنین پیشنهاد شده است که یکی از مکانیسم های اصلی پس از ترجمه مسئول اثرات رسوراترول است.
مهار پراکندگی ملانین پس از سنتز ملانین، یکی از مراحل مهم ملانوژنز در پوست، انتقال ملانوزوم های بالغ به کراتینوسیت ها است، که سپس به اپیدرم منتقل می شوند، جایی که ملانین پراکنده می شود. بنابراین، عواملی که می توانند از انتقال ملانوزوم ها جلوگیری کنند و/یا چرخش اپیدرم را تسریع کنند، می توانند منجر به سفید شدن پوست شوند.
مهار انتقال ملانوزوم چندین مطالعه قبلاً مکانیسمهای تنظیمی حرکت ملانوزوم در دندریتها و تعامل بین کراتینوسیتها و ملانوسیتها در طول فرآیند انتقال را پیشنهاد کردهاند (124,125). در این راستا، ترکیبات اولیه سفیدکننده پوست، از جمله نیاسینامید و عصاره سویا، گزارش شده است که در این فرآیند تداخل دارند. نشان داده شده است که نیاسینامید با مهار انتقال ملانوزوم با استفاده از مدل کشت همزمان پوست، رنگدانه را کاهش می دهد (126)، در حالی که قبلاً عصاره های شیر سویا و سویا برای مهار فعال شدن گیرنده 2 فعال شده با پروتئاز در پوست پیشنهاد شده بود، که ممکن است انتقال رنگدانه را افزایش دهد. منجر به سفید شدن پوست می شود (127128). علاوه بر این، اخیراً گزارش شده است که جین سنوزید F1 با ایجاد اختلال در انتقال ملانین از لایه پایه ملانوسیت ها به لایه بالایی کراتینوسیت، اثرات روشن کنندگی پوست را نشان می دهد (129). تحقیقات میکروسکوپی بیشتر نشان داد که انتقال ملانوزوم بین سلولها نیازمند چندین مرحله است، از جمله انتقال دوربرد دو طرفه به سطح آپیکال روی میکروتوبولها، انتقال به رشتههای اکتین، و انتقال غیرقابل برگشت برد کوتاه توسط دینامیک اکتین و به دنبال آن اتصال به غشای سلولی (130). . چندین مولکول مهم، از جمله Rab27A، ملانوفیلین (MLPH) / SLP همولوگ فاقد دامنه C2-A، پروتئین شبه سیناپتوتاگمین (SLP) 2A/synaptotagmin 2، و میوزین Va در تنظیم انتقال ملانوزوم نقش دارند (130,131). Kudo و همکاران (132) گزارش کردند که فلاون های O-متیله استخراج شده از Scutellaria baicalensis Georgi، مانند ووگونین، می توانند انتقال ملانوزوم های داخل سلولی را با تجزیه ملانوفیلین (MLPH)، یک پروتئین حامل مرتبط با انتقال ملانوزوم روی رشته های اکتین، مهار کنند. علاوه بر این، گوگن D، یک دی ترپنوئید بسیار اکسیژن دار از اسفنج دریایی Phorbas sp.، همچنین مشخص شد که با کاهش بیان پروتئین های مرتبط با انتقال ملانوزوم، از جمله Rab27A، MLPH و میوزین Va، خواص ضد ملانوژنی از خود نشان می دهد (133). بنابراین، این مشاهدات نشان میدهد که کاهش بیان و فعالیت پروتئینهای ذکر شده مرتبط با انتقال ملانوزوم ممکن است برای معکوس کردن روند هیپرپیگمانتاسیون پوست مفید باشد.
مهار پراکندگی ملانین و تسریع گردش اپیدرم. چندین ترکیب ثابت شده است که توانایی مهار پراکندگی گرانول های ملانین و تسریع چرخش پوست را دارند که می تواند منجر به رنگ پوست روشن تر شود. استفاده موضعی از این ترکیبات روی پوست نشان داده است که به طور موثری دید لکه های پوستی را بدون تأثیر بر اندازه یا کمیت آنها کاهش می دهد، که می تواند برای درمان ملاسما استفاده شود. نمونه هایی از این ترکیبات عبارتند از هیدروکسی اسیدها، اسید سالیسیلیک، اسید لینولئیک و اسیدهای رتینوئیک، که می توانند بازسازی سلولی را تقویت کرده و حذف کراتینوسیت های ملانیزه شده را تسهیل کنند و منجر به از بین رفتن رنگدانه ملانین شوند (134,135). با این حال، استفاده از آن اسیدها با عوارض جانبی از جمله اریتم، پوسته پوسته شدن و افزایش خطر آفتاب سوختگی همراه است (136-138). بنابراین، تلاشهای تحقیقاتی کنونی عمدتاً بر کشف اجزای جدید ترکیبات طبیعی با حداقل اثرات خارج از هدف متمرکز است. لیکویریتین، یک گلیکوزید فلاونوئید شیرین بیان، قبلاً نشان داده شده بود که به طور قابل توجهی هیپرپیگمانتاسیون را در 20 زن با تشخیص بالینی ملاسما کاهش می دهد. این مکانیسم با پراکندگی ملانین به واسطه حلقه پیران ساختار شیمیایی فلاونوئید و تسریع گردش اپیدرمی مرتبط است (139). این نشان می دهد که فلاونوئیدها کاندیدهای امیدوارکننده ای برای توسعه مداخلات ایمن و موثر برای هایپرپیگمانتاسیون هستند.
