سندرم نفروتیک مرتبط با بیماری بورگر

خلاصه

ما در اینجا یک زن 43- ساله مبتلا به بیماری بورگر را گزارش می کنیم که با سندرم نفروتیک، اختلال عملکرد کلیه و فشار خون خفیف مراجعه کرده است. بیوپسی کلیه، گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS) را نشان داد، اما هیچ یافته ای مرتبط با FSGS ثانویه مکرر یا سابقه فشار خون طولانی مدت وجود نداشت. یک انفارکتوس کانونی کوچک کلیه در سینتی گرافی کلیه با اسید 99mTc-dimercaptosuccinic مشاهده شد که نشان می دهد FSGS به دلیل ریزانفارکتوس کلیوی مرتبط با بیماری بورگر است. پس از شروع درمان با مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین، فشار خون بالا بلافاصله بهبود یافت، همراه با کاهش قابل توجه پروتئینوری. ایسکمی کلیه با انقباض عروق شریان های وابران گلومرولی در ارتباط با بیماری بورگر ممکن است منجر به هایپرفیلتراسیون گلومرولی و به دنبال آن FSGS شود.

کلید واژه ها

بیماری بورگر، سندرم نفروتیک، گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی، هیپرفیلتراسیون گلومرولی، ایسکمی کلیوی، سیستم رنین آنژیوتانسین،فواید سیستانچ.

برای خرید اینجا کلیک کنیدعصاره سیستانچ

معرفی

بیماری بورگر یک واسکولیت غیرآترواسکلروتیک، سگمنتال و التهابی است که به شدت با سیگار کشیدن مرتبط است. بیماری بورگر در درجه اول شریان های کوچک و متوسط ​​اندام فوقانی و تحتانی را درگیر می کند. با این حال، در موارد نادر، می‌تواند رگ‌های خونی احشایی، از جمله شریان‌های مغزی، کرونری، کلیوی، مزانتریک و داخلی قفسه سینه را نیز تحت تأثیر قرار دهد (1، 2). علائم دیگر، از جمله انفارکتوس کلیه و تنگی شریان کلیه، از طریق آنژیوگرافی، هیستوپاتولوژی و کالبد شکافی مشاهده شده است (1-6). با این حال، این علائم نادر باقی می ماند و هیچ موردی از ضایعات گلومرولی تا به امروز گزارش نشده است.

با توجه به دانش ما، این اولین گزارش مورد گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS) به دلیل ریزانفارکتوس کلیوی (ایسکمی کلیه) مرتبط با بیماری بورگر است.

گزارش موردی

یک زن 43- ساله با پروتئینوری با دامنه نفروتیک و اختلال عملکرد کلیه در بیمارستان ما بستری شد. او سابقه بارداری نداشت. اگرچه او هر سال تحت معاینات پزشکی قرار می گرفت، اما تا یک سال قبل از شروع سندرم نفروتیک، سابقه فشار خون بالا نداشت. او برای اولین بار یک سال قبل از بستری شدن در مرکز ما فشار خون بالا را در سطح حدود 140- 150/{80-90 میلی‌متر جیوه نشان داده بود، اما به دنبال درمان نبود زیرا فشار خون خانه‌اش معمولاً کمتر از 90/140 میلی‌متر جیوه بود. او چهار ماه قبل از پذیرش در بیمارستان ما دچار درد و نکروز ناگهانی در انگشت دوم دست چپ شد (شکل 1). تشخیص بیماری بورگر بر اساس یافته های بافت شناسی (شکل 1c-e)، معیارهای تشخیصی ترومبوآنژیت انسدادی (TAO) و معیارهای تشخیصی بالینی شیونویا، که شامل موارد زیر است: (1) شروع قبل از 50 سالگی، ( ii) سابقه سیگار کشیدن، (iii) وجود انسداد شریان infrapopliteal، (IV) یا درگیری اندام فوقانی یا مهاجران فلبیت، و (v) عدم وجود عوامل خطر آترواسکلروتیک غیر از سیگار کشیدن (7، 8). این مورد موارد i، ii، iv و v را از معیارهای تشخیصی بالینی Shionoya برآورده کرد و ما را قادر ساخت که بیماری‌های مادرزادی و بیماری‌های کلاژن مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، اسکلرودرمی و بیماری بهجت را حذف کنیم.

او آموزش ضد سیگار، درمان آنالوگ پروستاگلاندین و اکسیژن درمانی هیپرباریک دریافت کرد. اما این مداخلات تاثیری نداشت و او تحت عمل جراحی پیوند عروقی و آزاد بافت نرم قرار گرفت. او فشار خون بالا داشت، با مقادیر 150-170/80-100 میلی‌متر جیوه در این زمان، و درمان مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) آغاز شد. با این حال، او فقط هر سوم تا هفتمین روز ARB مصرف کرد، زیرا فشار خون سیستولیک او اغلب زیر 100 میلی‌متر جیوه بود.

در هنگام بستری، آزمایش ادرار پروتئینوری شدید (15 گرم در گرم کراتینین) را نشان داد، اما گلبول های قرمز ادرار مشاهده نشد. یک معاینه خون سطح کراتینین سرم را 1.07 میلی گرم در دسی لیتر (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی، 45.2 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و سطح آلبومین سرم کاهش یافته 2.8 گرم در دسی لیتر را نشان داد. سطح مکمل 3 (C3) و مکمل همولیتیک کل (CH50) در محدوده طبیعی بود. اگرچه آنتی بادی ضد هسته مثبت بود، آنتی بادی های اتولوگ منفی بودند. علاوه بر این، بیمار فشار خون بالا (179/122 میلی‌متر جیوه) داشت و فعالیت رنین پلاسما بالایی (38.9 نانوگرم در میلی‌لیتر در ساعت) با غلظت طبیعی آلدوسترون پلاسما (98.4 pg/ml) تحت درمان متناوب ARB نشان داد (جدول). تشخیص سندرم نفروتیک بر اساس پروتئینوری، هیپوآلبومینمی و هیپرلیپیدمی انجام شد. از میان 27 گلومرول بررسی شده در نمونه های بیوپسی، 9 گلومرول اسکلروز سراسری، 4 مورد اسکلروز سگمنتال با پوشش پودوسیت، 2 گلومرول چسبندگی تافت، 5 فرورفته و 1 تشکیل کیستیک گلومرولی را نشان دادند (شکل 2a-d). توبولو اینترستیتیوم درگیری خفیف با فیبروز بینابینی و آتروفی توبولی حدود 20 درصد از قشر را نشان داد (شکل 2e). هیچ انفارکتوس آشکار یا ترومبوز در شریان بین لوبولار مشاهده نشد (شکل 2f). تجزیه و تحلیل ایمونوفلورسانس رسوب غیر اختصاصی IgM را در ناحیه مزانژیوم نشان داد. هیچ رسوب متراکمی از طریق میکروسکوپ الکترونی شناسایی نشد (شکل 2g، h). این یافته‌ها از نظر پاتولوژیک تشخیص FSGS را تایید کرد که در غیر این صورت مشخص نشده بود (NOS).

هیچ یافته ای وجود نداشت که بتواند FSGS ثانویه مکرر را توضیح دهد، مانند مصرف دارو، عفونت ویروسی، چاقی (شاخص توده بدن او 16.6 کیلوگرم بر متر مربع) یا وزن کم هنگام تولد. اگرچه تنگی دو طرفه شریان کلیوی در سونوگرافی شریان کلیوی یا آنژیوگرافی رزونانس مغناطیسی (MRA) مشاهده نشد (شکل 3a)، یک انفارکتوس کانونی کوچک کلیه در سینتی گرافی کلیه 99mTc-dimercaptosuccinic اسید (99mTc-DMSA) مشاهده شد (شکل 3b). بیمار در هنگام بستری فشار خون بالا داشت، اما این بیماری در عرض یک سال قبل از تشخیص بیماری بورگر تشخیص داده شد. علاوه بر این، هیچ تغییر شدید آترواسکلروتیک و هیچ عامل خطری برای آترواسکلروز به جز سیگار کشیدن وجود نداشت. بر اساس این یافته‌ها، ما به دلیل انفارکتوس کلیوی مرتبط با بیماری بورگر، FSGS او را تشخیص دادیم. پس از آن، درمان با مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE-I) آغاز شد. فشار خون او بلافاصله بهبود یافت (100-120/70-80 میلی‌متر جیوه)، همراه با کاهش قابل توجه پروتئینوری (1.5 گرم در گرم کراتینین) (شکل 4).

بحث

بیماری بورگر برای اولین بار در پی معاینات پاتولوژیک 11 اندام قطع شده در سال 1908 گزارش شد که این بیماری به عنوان التهاب دیواره شریانی که منجر به یک نوع سلولی ترومبوز می شود، توصیف شد (9). در برخی از بیماران، تشخیص بیماری بورگر از تصلب شرایین دشوار است. در مورد حاضر، بیمار با فشار خون بالا در هنگام بستری مراجعه کرد. با این حال، این وضعیت برای اولین بار کمتر از 1 سال قبل تشخیص داده شده بود، و سطح فشار خون خانه او تا زمان تشخیص بیماری بورگر زیر 140/90 میلی‌متر جیوه بود. علاوه بر این، هیچ تغییر شدید آترواسکلروتیک با بیوپسی کلیه نشان داده نشد، هیچ عامل خطر دیگری برای آترواسکلروز به جز سیگار کشیدن وجود نداشت و بیمار خانمی زیر 50 سال بود که 4 مورد از 5 مورد از معیارهای تشخیصی بالینی شیونویا را برآورده کرد. بنابراین، بیمار مبتلا به بیماری بورگر تشخیص داده شد.

این مورد پروتئینوری با دامنه نفروتیک و اختلال عملکرد کلیه را نشان داد و بیوپسی کلیه ضایعه FSGS را نشان داد. این اولین مورد ضایعات گلومرولی اثبات شده از نظر بافت شناسی در بیماری بورگر است.

FSGS توسط طیف گسترده ای از بیماری های کلیوی ایجاد می شود. این سندرم به عنوان یک سندرم آسیب‌شناسی بالینی که با پروتئینوری، معمولاً در محدوده نفروتیک ظاهر می‌شود، تعریف می‌شود و با ضایعات گلومرولی کانونی و سگمنتال و از بین رفتن فرآیند پادوسیتی همراه است. FSGS اولیه باید از اشکال ثانویه، از جمله موارد ناشی از جهش در ژن‌های کدکننده پروتئین‌های مرتبط با پودوسیت، ویروس‌ها، سمیت دارویی و سازگاری‌های ساختاری-عملکردی با واسطه فرآیندهایی مانند اتساع عروق داخل کلیوی، افزایش فشار مویرگی گلومرولی و اختلال در جریان پلاسما متمایز شود. فرآیندهای ناسازگار (10). اگرچه ما نتوانستیم جهش در ژن‌های کدکننده پروتئین‌های مرتبط با پودوسیت را رد کنیم، اما بیمار هیچ یافته‌ای مرتبط با FSGS ثانویه مکرر، مانند عفونت ویروسی، سمیت دارویی، چاقی یا وزن کم هنگام تولد نداشت.

ایسکمی کلیوی یکی از علل احتمالی FSGS است، اگرچه مکانیسم آن نامشخص است. در یک مقاله مروری، Meyrier و همکاران. دو مکانیسم متضاد را مورد بحث قرار داد. در موارد ایسکمی در یک توفت گلومرولی فروپاشیده، که ممکن است حیات پودوسیت و/یا لنگر انداختن به غشای پایه گلومرولی را تضعیف کند، ایسکمی کلیوی ممکن است منجر به انقباض مشخص عروق وابران گلومرولی و انبساط توفت شود که نیروی کششی را بر روی سلول‌های پودوسیت اعمال می‌کند (111). . ما هیچ انفارکتوس آشکار یا ترومبوز در سطح شریان بین لوبولار در نمونه بیوپسی کلیه پیدا نکردیم. مطالعات قبلی نشان داده اند که انفارکتوس کلیه مرتبط با بیماری بورگر را می توان از طریق توموگرافی کامپیوتری حاجب (CT) یا تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) (1-3) مشاهده کرد، اما در این مورد، از طریق MRA مشاهده نشد. اگرچه ما انفارکتوس کلیوی یا ترومبوز در سطح شریان بین لوبولار را در نمونه بیوپسی کلیوی مشاهده نکردیم، نقص های خالدار در سینتی گرافی کلیه 99mTc-DMSA مشاهده شد که نشان دهنده انفارکتوس های کانونی کوچک کلیه است. ما قادر به تایید هیچ دلیل بالقوه FSGS به جز ایسکمی کلیوی نبودیم. ما گمان می کنیم که در این مورد، FSGS ناشی از انفارکتوس های میکروکلیه (کوچکتر از چند میلی متر اما بزرگتر از چند ده تا صدها میکرومتر) مرتبط با بیماری بورگر است.

قرص سیستانچ

مکانیسم بالقوه دیگر شامل تولید مقادیر زیادی آنژیوتانسین II توسط کلیه ایسکمیک است که ممکن است باعث القای تغییرات پودوسیت و FSGS شود (12). بیمار ما بسته به فشار خون به طور متناوب با ARB درمان شده بود. پیامدهای مرتبط با درمان شامل فعالیت رنین پلاسما به طور قابل توجهی (38.9 نانوگرم در میلی لیتر در ساعت) و غلظت نرمال آلدوسترون پلاسما (98.4 pg/mL) بود که نشان می دهد سطح آنژیوتانسین II داخل کلیوی بسیار بالا بود.

بنابراین، ما فرض کردیم که انقباض عروق شریان‌های وابران گلومرولی در ارتباط با بیماری بورگر و/یا افزایش آنژیوتانسین II داخل کلیوی ممکن است منجر به هایپرفیلتراسیون گلومرولی و به دنبال آن ناتریورز فشاری، پروتئینوری عظیم و FSGS شود. سنتز اکسید نیتریک (NO) برای هایپرفیلتراسیون ضروری است (13)، بنابراین ما از یک ACE-I به جای مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 استفاده کردیم. پس از شروع درمان با ACE-I، فشار خون بالا بلافاصله بهبود یافت (100-120/70-80 mmHg). پروتئینوری نیز بهبود یافته است (1.5 گرم در گرم کراتینین)، که از تشخیص ما حمایت می کند.

فشار خون بدخیم یک علت FSGS ثانویه است (14). ناگاتا و همکاران گزارش داد که FSGS ثانویه ممکن است به دلیل فشار خون رنواسکولار رخ دهد، حتی اگر طول مدت فشار خون بالا کوتاه باشد (15). بنابراین، ما نتوانستیم این احتمال را که ایجاد ضایعه FSGS، در این مورد، ممکن است ناشی از فشار خون میکروواسکولار ناشی از بیماری بورگر باشد را رد کنیم. از آنجایی که فشار خون بیمار در طول دوره مشاهده به سطح فشار خون بدخیم نرسید و بلافاصله با مقدار کمی درمان ACE-I بهبود یافت، به این نتیجه رسیدیم که این یک مورد FSGS ثانویه به دلیل ریزانفارکتوس کلیوی (ایسکمی کلیوی) مرتبط با بیماری بورگر

Cistanche tubulosa

اثر سیستانچ بر سندرم نفروتیک

سندرم نفروتیک یک بیماری کلیوی است که با فیلتراسیون بیش از حد پروتئین در ادرار مشخص می شود که منجر به ادم و سایر عوارض می شود. این بیماری هم بزرگسالان و هم کودکان را تحت تاثیر قرار می دهد و علل آن از عفونت تا اختلالات خودایمنی متغیر است. در سال های اخیر، سیستانچ به عنوان یک درمان کمکی بالقوه برای سندرم نفروتیک، با توجه به اثرات ضد التهابی، آنتی اکسیدانی و تعدیل کننده ایمنی ظاهر شده است. این مقاله به دنبال بررسی اثربخشی سیستانچ بر سندرم نفروتیک با مرور ادبیات مربوطه و برجسته کردن یافته‌های کلیدی است.

سیستانچ یک گیاه علفی است که در مناطق خشک مانند صحرای گوبی در چین رشد می کند، جایی که به طور سنتی در طب چینی استفاده می شود. مطالعات متعددی پتانسیل درمانی سیستانچ را برای شرایط مختلف از جمله سندرم نفروتیک بررسی کرده اند. برای مثال، چنگ و همکاران. (2015) نشان داد که عصاره سیستانچ می تواند دفع پروتئین ادراری را کاهش دهد و عملکرد کلیه را در موش های مبتلا به نفروپاتی ناشی از آدریامایسین بهبود بخشد. به طور مشابه، یانگ و همکاران. (2020) گزارش کرد که پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند از آسیب سلولی و تکثیر مزانژیال در موش های مبتلا به نفروپاتی دیابتی جلوگیری کنند.

خواص ضد التهابی

یکی از راه هایی که سیستانچ می تواند به طور بالقوه برای بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک مفید باشد، خواص ضد التهابی آن است. التهاب مزمن در کلیه ها می تواند به گلومرول ها آسیب برساند و عملکرد فیلتر آنها را مختل کند. سیستانچ حاوی ترکیبات زیست فعالی مانند اکیناکوزید و نوکلئوزید است که با کاهش سطح سایتوکین های پیش التهابی مانند اینترلوکین-1 (IL{3}}) و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-) فعالیت های ضد التهابی از خود نشان می دهند. چن و همکاران (2020) دریافتند که پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند التهاب کلیه و فیبروز را در نفروپاتی ناشی از سیکلوسپورین A در موش ها کاهش دهند.

خواص آنتی اکسیدانی

یکی دیگر از مزایای بالقوه سیستانچ برای سندرم نفروتیک، خواص آنتی اکسیدانی آن است. استرس اکسیداتیو در کلیه ها می تواند ناشی از افزایش تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS) یا کاهش دفاع آنتی اکسیدانی باشد که منجر به آسیب و اختلال عملکرد سلولی شود. سیستانچ حاوی فلاونوئیدها و گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی است که می تواند ROS را از بین ببرد و فعالیت آنتی اکسیدانی را افزایش دهد. ژانگ و همکاران (2018) گزارش کرد که پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند با کاهش استرس اکسیداتیو در برابر آسیب سلولی در موش های صحرایی مبتلا به نفروپاتی دیابتی محافظت کنند.

خواص تعدیل کننده ایمنی

سیستانچ همچنین دارای خواص تعدیل کننده ایمنی است که ممکن است برای بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک مفید باشد. این عارضه می تواند از حمله بیش از حد سیستم ایمنی به بافت طبیعی کلیه ناشی شود که منجر به پروتئینوری و ادم شود. سیستانچ می تواند پاسخ ایمنی را با تعدیل فعالیت سلول های ایمنی مانند سلول های T-helper و ماکروفاژها تنظیم کند. هو و همکاران (2021) نشان داد که عصاره سیستانچ می تواند پروتئینوری را کاهش دهد و عملکرد کلیه را در موش های مستعد نفریت لوپوس با سرکوب تمایز سلول های بیماری زا Th17 بهبود بخشد.

هربا سیستانچ

نتیجه

در نتیجه، شواهد در حال ظهور نشان می دهد که سیستانچ به طور بالقوه می تواند برای بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک با کاهش التهاب و استرس اکسیداتیو و بهبود پاسخ ایمنی مفید باشد. با این حال، برای تایید کامل این یافته ها، تحقیقات بیشتری از جمله آزمایشات بالینی کنترل شده و توصیه های دوز استاندارد شده مورد نیاز است. بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک باید قبل از استفاده از سیستانچ به عنوان یک درمان کمکی با ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود مشورت کنند، به ویژه با توجه به تداخلات احتمالی با سایر داروها و عوارض جانبی احتمالی. با این وجود، یافته‌های تاکنون اهمیت درمان‌های طبیعی مانند سیستانچ را در تکمیل درمان‌های مرسوم برای سندرم نفروتیک نشان می‌دهد.

منابع

1. Goktas S، Bedir S، Bozlar U، Ilica AT، Seckin B. تنگی شریان داخل کلیه در یک بیمار مبتلا به ترومبوآنژیت انسدادی. Int J Urol 13: 1243-1244، 2006.

2. Yun HJ، Kim DI، Lee KH، Lim SJ، Hwang WM، Yun SR، Yoon SH. بیماری کلیوی مرحله نهایی ناشی از ترومبوآنژیت انسدادی: گزارش یک مورد. J Med Case Rep 9: 174، 2015.

3. Malisoff S، Macht MB. انسداد ترومبو-آنجلیک شریان کلیوی همراه با فشار خون بالا. J Urol 65: 371-379، 1951.

4. Flesh LH، Kihm RH، Ciccio SS. تصویربرداری رادیونوکلئیدی درگیری آئورت در بیماری بورگر: گزارش یک مورد. J Nucl Med 18: 125-127، 1977.

5. Gomi T، Ikeda T، Yuhara M. فشار خون رنواسکولار به دلیل بیماری بورگر. Jpn Heart J 19: 308-314، 1978.

6. Stillaert P، Louagie Y، Donckier J. بای پس شریان کبدی-کلیوی اورژانسی با استفاده از پیوند PTFE. Acta Chir Belg 103: 524-527، 2003.

7. Watanabe Y، Miyata T، Shigematsu K، Tanemoto K، Nakaoka Y، Harigai M; کمیته تحقیقات ژاپن وزارت بهداشت، کار و رفاه برای واسکولیت صعب العلاج (JPVAS). روندهای فعلی در اپیدمیولوژی و ویژگی های بالینی ترومبوآنژیت انسدادی در ژاپن - یک نظرسنجی سراسری با استفاده از پایگاه داده سیستم پشتیبانی پزشکی. Circ J 84: 1786-1796، 2020.

8. بیماری Shionoya S. Buerger: تشخیص و مدیریت. Cardio Vasc Surg 1: 207-214، 1993.

9. Buerger L. Thromboangiitis obliterans: مطالعه ضایعات عروقی منجر به قانقاریا خود به خود پیش از پیری. Am J Med Sci 136: 567-580، 1908.

10. D'Agati VD، Fogo AB، Bruijn JA، Jennette JC. طبقه بندی پاتولوژیک گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی: یک پیشنهاد کاری Am J Kidney Dis 43: 368-382، 2004.

11. Meyrier A، Hill GS، Simon P. بیماری های کلیوی ایسکمیک: بینش های جدید در مورد موجودیت های قدیمی. کلیه Int 54: 2-13، 1998.

12. جانسون RJ، Alpers CE، Yoshimura A، Lombardi D، Pritzl P، Floege J، Schwartz SM. آسیب کلیوی ناشی از فشار خون بالا با واسطه آنژیوتانسین II. فشار خون بالا 19: 464-474، 1992.

13. Veelken R، Hilgers KF، Hartner A، Haas A، Böhmer KP، Sterzel RB. ایزوفرم های نیتریک اکسید سنتاز و هایپرفیلتراسیون گلومرولی در نفروپاتی دیابتی اولیه J Am Soc Nephrol 11: 71-79، 2000.

14. De Vriese AS، Sethi S، Nath KA، Glassock RJ، Fervenza FC. افتراق FSGS اولیه، ژنتیکی و ثانویه در بزرگسالان: یک رویکرد بالینی آسیب شناسی J Am Soc Nephrol 29: 759-774، 2018.

15. Nagata M, Yamaguchi Y, Toki D, Yamamoto I, Shinmura H, Kawaguchi H. آسیب شناسی پیچیده گلومرولی میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک و گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی توده ای شبیه تومور را در اهداکننده پیوند کلیه با فشار خون شدید رنواسکولار تشکیل می دهد. CEN Case Rep 6: 12-17، 2017.

ناهومی یاماگوچی 1 , آکیهیرو فوکودا 1 , نوریهیرو فوروترا 1 , میوکی کیموتو 1 , میساکی مارو 1 , آکیکو کودو 1 , کوهی آئوکی 1 , تاکشی ناکاتا 1 , نوریکو اوئسوگی 2 , نائویا شییاباتا 1 کاناگا

１گروه غدد درون ریز، متابولیسم، روماتولوژی و نفرولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه اویتا، ژاپن

２گروه آسیب شناسی، دانشکده پزشکی دانشگاه فوکوکا، ژاپن