سمیت کلیوی بازدارنده‌های ایمن‌پوینت: یک تحلیل عدم تناسب از 2013 تا 2020

نتایج

تحلیل توصیفی

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) بزرگتر از افراد غیر مسن بود (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofسمیت کلیوی مرتبط با ICI.

جدول 2 مشخصات بالینی بیماران مبتلا بهسمیت کلیهاستفاده از ICI و هر داروی دیگری. تعداد و درصد نشان داده شده است. *مقدار گمشده در پایگاه داده FAERS. AEs، عوارض جانبی؛ IC025، انتهای پایینی فاصله اطمینان 95% IC. ROR025، حد پایین بازه اطمینان 95٪ ROR. سلول های خالی؛ داده های کافی برای محاسبه وجود ندارد

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عملکرد کلیه اینجا را کلیک کنید

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

با این حال، تفاوت در AE های مختلف نفروتوکسیک در تمام رژیم های ICI مشاهده شد. در میان تمام گزارش‌های AE از سمیت کلیوی، آسیب حاد کلیه (2404، 33.37%)، نارسایی کلیوی (1128، 15.66%)، نارسایی کلیوی (778، 10.8%)، نفریت توبولو بینابینی (617، 8.56، 50.50%)، نفریت 4.86٪، و اختلال کلیوی (299، 4.15٪) شایع ترین گزارش شد (جدول 5). این گزارش ها 77.47 درصد از کل گزارش ها را تشکیل می دهند. سایر گزارش‌های AE از سمیت کلیوی نادر در نظر گرفته می‌شوند.

طیف AE های سمیت کلیوی در رژیم های ایمونوتراپی متفاوت است به طور کلی، ICI ها به سختی با AE های کلیوی مرتبط بودند.

وقتی تجزیه و تحلیل بیشتر انجام شد، تفاوت معنی‌داری بین AEهای مربوط به سمیت کلیوی و آتزولیزوماب در کل وجود داشت (IC{1}}25: 0.05؛ ROR025: 1.04)، اما نه سایر ICI ها (جدول 6). یازده اصطلاح ترجیحی (PTs) به طور قابل توجهی با درمان آتزولیزوماب همراه بود، از فونفرنیت (ROR{7}}.20، IC025=0.07) تا گلومرولونفریت مزمن (ROR{11}}}.95، IC{ {13}}.17). Nivolumab با گسترده‌ترین طیف AEهای کلیوی با 26 PTs شناسایی شده به عنوان سیگنال، از آنوری (ROR{16}}.02، IC{18}} -0.03) تا نفریت خود ایمنی (ROR025=29.03) بود. , IC025=3.46). بیست و یک PT به طور قابل توجهی با درمان پمبرولیزوماب همراه بود، از نکروز توبولار کلیوی (ROR{26}}.06، IC025=0.04) تا اختلال کلیه با واسطه ایمنی (ROR025=185}). , IC025=1.69). نه PT به طور قابل توجهی با درمان ipilimumab مرتبط بود، از سندرم نفروتیک (ROR{35}}.08، IC{37}} -0.04) تا نفریت خود ایمنی (ROR{40}}.67، IC{42} }.77). برای دوروالوماب، 7 سیگنال عدم تناسب شناسایی شد، از میکروآنژیوپاتی زیستی (ROR{45}}.97، IC025=0.77) تا نفریت خود ایمنی (ROR{49}}}.27، IC{51} }.72). تعداد کمی از سیگنال های دیگر گزارش شده است. اما چند سیگنال بسیار قوی پیدا شد. Avelumab با پیلونفریت بسیار قوی‌تر بود (ROR{53}}.27, IC025=1.17). Cemiplimab با نفریت خودایمنی (ROR{57}}.35، IC025=0.83) و رد پیوند کلیه (ROR025=13}.22، IC025=0.20.22، IC025=0.20) بسیار قوی‌تر بود. . ترملیموماب با نفریت (ROR{65}}.90، IC{{025=2.83) و غیره بسیار قوی‌تر بود (شکل‌های 1 و 2).

بحث

تجزیه و تحلیل های آماری ابزار مفیدی هستند

جدول 6 اطلاعات مربوط به تعداد کل و اختصاصی ICI را در جداول احتمالی 2*2 و نتایج محاسبات با تحلیل عدم تناسب نشان می دهد. اگر ROR{6}}25 بالاتر از 1 یا IC025 بالاتر از 0 باشد، فونت پررنگ خواهد بود. (الف) تعداد رکوردهای دارای AEهای کلیه گزارش شده برای ICI. (ب) تعداد رکوردها با سایر AEهای گزارش شده برای ICI. (ج) تعداد سوابق با هر AE کلیه برای سایر داروها. (د) تعداد سوابق گزارش شده سایر AEها برای سایر داروها. ROR، نسبت شانس گزارش. ROR025، انتهای پایینی فاصله اطمینان 95٪ ROR. آی سی، جزء اطلاعاتی؛ IC025، انتهای پایینی فاصله اطمینان 95٪ IC.

در کمک به تشخیص سیگنال در سیستم های گزارش خود به خودی. در مطالعه قبلی، ROR به عنوان الگوریتم تحلیل ملیت نامناسب برای مشخص کردن طیف، فراوانی و ویژگی‌های بالینی عوارض جانبی مرتبط با ICI انتخاب شد (راشی و همکاران 2019). با این حال، هیچ رویکرد فردی برای تشخیص سیگنال ها کافی نیست و استفاده همزمان از روش های دیگر ضروری است (ون پویجنبروک و همکاران 2002). بنابراین در این مطالعه از دو روش ROR و BCPNN استفاده شده است. انتخاب بازه های زمانی باید به آن توجه شود. در مطالعه قبلی، عدم تناسب و تجزیه و تحلیل بیزی در داده کاوی برای غربالگری عوارض جانبی مشکوک کلیه پس از تجویز ICI های مختلف، بر اساس FAERS از ژانویه 2004 تا سپتامبر 2019 استفاده شد (چن و همکاران 2020). با این حال، بازار نسبتاً بزرگ‌تر ICI، ipilimumab، در سال 2011 فهرست شد. داده‌های اضافی نتایج تجزیه و تحلیل را در خطاهای احتمالی افزایش می‌دهد. مطالعه ما یک مطالعه فارمکووژیلانس بر روی سمیت‌های نفرین مرتبط با ICI بر اساس بیش از 50 میلیون رکورد در دوره مناسب است. این نتیجه گیری ما را در مقایسه با سایر مطالعات پایدارتر می کند.

اکثر کارآزمایی‌های بالینی ICIs اثرات بالینی غیر از AEs را ارزیابی کرده‌اند و فقط شرح مختصری از این AEهای شدید یا حتی کشنده ارائه شده است. تا آنجا که ما می دانیم، این مطالعه سیستماتیک ترین و جامع ترین مجموعه تا همین اواخر برای مقایسه ارتباط عوارض جانبی کلیوی پس از ICI های مختلف در عمل در دنیای واقعی بر اساس پایگاه داده نظارت دارویی FAERS است. تحقیقات قبلی نشان می‌دهد که ICI می‌تواند خطر سمیت‌های سیستم ارگانی مانند سمیت غدد درون ریز، هماتولوژیک، گوش و سمیت هزارتویی را افزایش دهد (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). سمیت کلیوی نادر است. 2.47٪ در بین تمام رکوردهای ICI با آخرین داده ها از 1 ژانویه 2013 تا 30 ژوئن 2020.

سمیت کلیوی بر اساس جنسیت

قابل ذکر است، در مقایسه با بیماران مرد، AEهای نفروتوکسیک بیشتر از موارد گزارش شده در بین بیماران زن گزارش شده است (63.66٪ در مقابل 29.96٪). نتیجه نشان می دهد که مردان پس از درمان با داروهای ICI جمعیت پرخطری برای AE های نفروتوکسیک هستند. تحقیقات قبلی نیز این موضوع را تایید کرده است (چن و همکاران 2020). دلیل تفاوت در فراوانی سمیت کلیوی بین مردان و زنان ممکن است به سطح هورمون های جنسی مربوط باشد. هورمون‌های مردانه از نظر افزایش استرس اکسیداتیو، فعال کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین، و تشدید فیبروز در کلیه آسیب‌دیده، اثر مضری دارند، اما هورمون‌های زنانه یک اثر محافظتی مجدد اعمال می‌کنند (Valdivielso et al. 2019). بنابراین، کاربرد بالینی داروهای ICI باید بر روی وقوع سمیت کلیوی در بیماران مرد متمرکز شود.

ارتباط سمیت کلیوی در کل استفاده از ICI

کلیه یک اندام حیاتی برای تولید ادرار، تنظیم الکترولیت ها و آب، و هموستاز مواد مغذی و متابولیت ها در بدن است (Liu et al. 2019). داروها یک علت نسبتاً شایع آسیب کلیه هستند (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste alet 2011). سمیت کلیوی ناشی از دارو در بیماران بستری، به ویژه بیماران بخش مراقبت های ویژه، شایع تر است (مهتا و همکاران 2004؛ اوچینو و همکاران 2007؛ موفت و گلدشتاین 2011؛ ​​هاست و همکاران 2015)، و تحت تأثیر پتانسیل نفروتوکسیک ذاتی است. دارو، ویژگی‌های اساسی بیمار که خطر آسیب کلیوی را افزایش می‌دهد و متابولیسم و ​​دفع عامل بالقوه آزاردهنده توسط کلیه‌ها (Perazella 2003، 2005، 2009؛ Markowitz and Perazella 2005). گروه کنترل ممکن است نسبت بیشتری از سمیت کلیوی را بیان کند. همچنین، سوابق ICI ممکن است بسیاری از سمیت‌های سیستم اندام دیگر را بیان کند، که ممکن است منجر به بیان عدم ارتباط معنی‌دار بین AEs کلیوی و ICI شود.

سمیت کلیوی و آتزولیزوماب

کلیه از گلومرول ها و لوله ها تشکیل شده است. هیچ تمایلی به سمیت هر قسمت در گروه آتزولیزوماب آشکار نیست (جدول 7)، که ممکن است به مکانیسم این دارو نسبت داده شود. Atezolizumab یک آنتی بادی مونوکلونال IgG1 انسانی مهندسی شده است که به طور انتخابی به PD-L1 متصل می شود و از تعامل آن با PD-1 و B7.1 جلوگیری می کند در حالی که از تعامل بین PD-L2 و PD-1 جلوگیری می کند. تا حدی، آتزولیزوماب ممکن است اشتها بیشتری نسبت به گیرنده های PD-L1 داشته باشد که روی کلیه پراکنده شده اند، که باید توسط مطالعات تجربی بیشتر تایید شود.

سمیت کلیوی و ICIs اثبات شده

نتایج نشان می دهد که آسیب حاد کلیه، نفروپاتی IgA و نفریت تفاوت معنی داری با ICI های جزئی نشان می دهند و برخی از این سیگنال ها قوی تر از سایرین بودند (شکل 2). این ممکن است به مکانیسم ICI ها مرتبط باشد. CTLA{1}} بخشی از خانواده ایمونوگلوبولین های B7:CD28 است که در سطح سلول های T یافت می شود و سیگنال مهاری را به سلول T منتقل می کند. PD{6}} بر روی سلول های T بیان می شود و به لیگاندهای آن PD-L1 و PD-L2 که در سلول های سرطانی و سایر سلول های ایمنی بیان می شوند، متصل می شود. آنتی‌بادی‌های ضد PD، مانند نیولوماب، پمبرولیزوماب، و پالیویزوماب، یا PD-L1، مانند MEDI4736 و MPDL3280A با مسدود کردن تعامل PD1 و PD-L1 برای جلوگیری از T، پاسخ سلول‌های T ضد توموری را افزایش می‌دهند. -غیرفعال سازی سلولی (Curran et al. 2010). آسیب حاد کلیه، نفروپاتی IgA و نفریت بیماری‌های پیچیده‌ای هستند که زیرگروه‌های زیادی دارند و علل زیادی برای این بیماری وجود دارد (کورتازار و همکاران 2016؛ مملوک و همکاران 2019). تحقیقات قبلی قادر به توضیح بیشتر در مورد مکانیسم پاتولوژیک نبوده است. اما آنچه مسلم است این است که تغییرات در سیستم ایمنی بر سایر بافت ها تاثیر می گذارد که با ویژگی های بدن انسان همخوانی دارد.

نفریت خود ایمنی و ICIs

نتایج نشان می‌دهد که نفریت خودایمنی و انواعی از داروها از جمله آتزولیزوماب (ROR{0}}.97، IC{025=1.11)، ceiplimab (ROR025=375.35، IC{{) مرتبط هستند. 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) و pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). در مطالعات قبلی ذکر نشده است. بیماری نفریت خودایمنی یک بیماری ناشی از اختلال در سیستم خود ایمنی است. مکانیسم دارویی فوق الذکر ICIs بسیار مرتبط با نفریت خود ایمنی است. بنابراین کادر پزشکی باید در استفاده بالینی به وضعیت جسمانی اینگونه بیماران توجه کنند.

نتیجه

این مطالعه به طور جامع ارتباط ICIs و سمیت‌های کلیوی بالقوه را از عمل دنیای واقعی ارزیابی کرد. به طور کلی، هیچ ارتباط معنی‌داری بین ICIs و AEs کلیه مشاهده نشد، در حالی که تفاوت معنی‌داری بین AEهای مربوط به سمیت کلیوی و آتزولیزوماب در کل وجود داشت. و سمیت کلیوی کلاس خاص در چندین استراتژی ایمونوتراپی ICI شناسایی شد. نتایج جزئی با ادبیات قبلی سازگار بود. نتایج نشان می دهد که آسیب حاد کلیه، نفروپاتی IgA و نفریت تفاوت معنی داری با ICI های جزئی نشان می دهند. در همان زمان، اکتشافاتی نیز ظاهر شده است. نفریت خودایمنی و انواعی از داروها از جمله آتزولیزوماب، سمیپلیماب، ایپیلیموماب، نیولوماب و پمبرولیزوماب مرتبط هستند. در کاربرد بالینی ICI ها باید به بیماران به ویژه بیماران مرد و بیماران مسن توجه شودآسیب حاد کلیه, نفریت, نفریت خود ایمنی، وسایر نفروتوکسیک هاAEs. AE های مرتبط با سمیت کلیوی باید توسط پزشکان یادآوری شوند.

قدردانیاین مطالعه توسط بنیاد ملی علوم طبیعی چین (81303315) و بنیاد علوم طبیعی استان لیائونینگ (20180550342) تامین شده است.

تضاد منافعنویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند

منابع

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) اثرات نامطلوب کلیه به دنبال استفاده از رژیم های بازدارنده ایست بازرسی ایمنی مختلف: یک فارماکوپیدمیولوژی در دنیای واقعی مطالعه داده های نظارتی پس از بازاریابی

پزشکی سرطان،9، 6576-6585. Cortazar، FB، Marrone، KA، Troxell، ML، Ralto، KM، Hoenig، MP، Brahmer، JR،

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) ویژگی های بالینی آسیب شناختی آسیب حاد کلیوی مرتبط با مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی.کلیه های داخلی, 90، 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) مسدود کردن ترکیبی PD-1 و CTLA-4 سلول های T نفوذی را گسترش می دهد و سلول های T و میلوئید تنظیمی را در تومورهای ملانوما B16 کاهش می دهد. .Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا, 107، 4275- 4280. هلمن، دکتر، پاز آرس، ال.، برناب کارو، آر.، زوراوسکی، بی، کیم، سوئد، کارسرنی کاستا، ای.، پارک، کی، الکساندرو، آ.، لوپیناچی، ال.، د لا مورا خیمنز، ای.، ساکای، اچ.، آلبرت، آی.، ورگنه گره، ا.،

پیترز، اس.، سیریگوس، ک.، و همکاران. (2019) Nivolumab به علاوه ipilimumab در سرطان پیشرفته ریه سلول غیر کوچک.N. Engl. جی. مد., 381، 2020-2031. Hoste، EAJ، Bagshaw، SM، Bellomo، R.، Cely، CM، Colman، R.، Cruz، DN، Edipidis، K.، Forni، LG، Gomersall، CD، Govil، D.، Honoré،

PM، Joannes-Boyau، O.، Joannidis، M.، Korhonen، A.-M.، Lavrentieva، A.، و همکاران. (2015) اپیدمیولوژی آسیب حاد کلیه در بیماران بدحال: مطالعه چندملیتی AKI-EPI.

مراقبت های ویژه پزشکی., 41، 1411-1423. هو، اف.، ی، ایکس، ژای، ی.، ژو، جی.، گوئو، ایکس.، گوو، زی.، ژو، ایکس.، روآن، ی.، ژوانگ، ی و او، جی. 2020) سمیت های گوش و لابیرنت ناشی از مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی: تجزیه و تحلیل عدم تناسب از 2014 تا 2019.ایمونوتراپی, 12, 531-540.