سمیت کلیوی بازدارنده‌های ایمن‌پوینت: یک تحلیل عدم تناسب از 2013 تا 2020

سمیت کلیویگاهی در طول درمان بامهارکننده های ایست بازرسی ایمنی(ICI). مطالعات مرتبط کمی تفاوت بین این داروها را مقایسه می کند. این مطالعه با هدف تعیین خصوصیاتسمیت کلیویپس از شروع ICI به طور سیستماتیک. داده ها از پایگاه داده سیستم گزارش رویدادهای نامطلوب FDA ایالات متحده (FAERS) استخراج شد. تجزیه و تحلیل عدم تناسب، از جمله اجزای اطلاعات (ICs) و نسبت شانس گزارش (RORs)، برای تعیین سمیت کلیوی بالقوه ICIs انجام شد. در مجموع 7204 گزارش از عوارض جانبی کلیوی (AEs) در پایگاه داده FAERS شناسایی شد. بیشتر برای nivolumab (46.84٪) گزارش شده است. سیگنال های قوی در بیماران مرد همراه با ICI شناسایی شد. در کاربرد بالینی ICI ها باید به بیماران به ویژه بیماران مرد باآسیب حاد کلیه, نفریت, نفریت خود ایمنیو سایر AEهای نفروتوکسیک. استفاده از ICI ها احتمالاً وضعیت آنها را تشدید می کند.

کلید واژه ها:عوارض جانبی؛ سیستم گزارش رویدادهای نامطلوب؛ تجزیه و تحلیل عدم تناسب؛مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی; سمیت کلیوی

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عملکرد کلیه اینجا را کلیک کنید

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

معرفی

مهارکننده های ایمن بازرسی (ICIs) دسته جدیدی از داروها در درمان سرطان هستند. آنها به دلیل موفقیت خود در بهبود نتایج بالینی در بسیاری از انواع سرطان به سرعت محبوبیت پیدا کردند (Wrangle et al. 2018). نقاط بازرسی ایمنی مسیر پروتئین مرگ سلولی 1 (PD{2}}/PD-L1) و پروتئین سیتوتوکسیک مرتبط با لنفوسیت T 4 (CTLA-4) ​​را برنامه ریزی کردند به عنوان یک نقش "ترمز" در عملکرد ایمنی عمل کردند و پیشنهاد کردند. که مهار ایست بازرسی ایمنی ممکن است سلول های T را دوباره فعال کند و سلول های سرطانی را به طور موثر از بین ببرد (Ljunggren et al. 2018).

شواهد انباشته نشان می دهد که مهار PD{0}} یک پاسخ ایمنی موثر در برابر سلول های سرطانی را ارتقا می دهد (مسنهایمر و همکاران 2017). علاوه بر این، توسعه مهارکننده‌های ایست بازرسی PD-L1 چشم انداز درمان سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) را با 2 تأییدیه از سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) از مهارکننده‌های PD-1 تغییر داده است. درمان خط دوم (ساچر و گاندی 2016). درباره تظاهرات بالینی CTLA{10}}، درمان خط اول با نیولوماب به همراه ایپیلیموماب منجر به طولانی‌تر شدن بقای کلی نسبت به شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به NSCLC، مستقل از سطح بیان PD-L1 شد (Hellmann et al. 2019). ).

با این حال، خطر عوارض جانبی (AEs) ICIs توجه را در عمل بالینی به خود جلب کرده است.سمیت کلیوییک AE در همه جا حاضر است. اگر پزشکان به موقع آن را تشخیص ندهند و درمان نکنند، ممکن است باعث بروز حوادث جدی و کشنده شود. عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی کلیوی نادر است، با بروز تخمینی 2٪ با anti-PD-1/PD-L1 و 5٪ با درمان ترکیبی در مرور کارآزمایی های منتشر شده فاز 2 و 3، اما مطالعات جدیدتر پیشنهاد کرده اند که بروزآسیب حاد کلیهبالاتر از گزارش اولیه است (لی و همکاران 2021).

در این مطالعه، یک تجزیه و تحلیل عدم تناسب برای توصیف و ارزیابی سمیت کلیوی مرتبط با رژیم‌های ICI با استفاده از داده‌های AE در پایگاه داده سیستم گزارش رویدادهای نامطلوب FDA (FAERS) انجام شد. اگرچه داده‌های موجود در پایگاه داده FAERS ممکن است فاقد اطلاعات بالینی دقیق باشند، این رویکرد ممکن است به کشف ارتباط بالقوه سمیت دارویی کمک کند.

مواد و روش ها

طراحی مطالعه و منابع داده

این مطالعه گذشته نگر، فارمکووژیلانس، یک تجزیه و تحلیل عدم تناسب بر اساس پایگاه داده FAERS، مجموعه ای از گزارش های AE توسط مصرف کنندگان، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی، تولید کنندگان دارو و دیگران است. این امکان تشخیص سیگنال و تعیین کمیت ارتباط بین داروها و گزارش‌های AE را فراهم می‌کند (Min et al. 2018). داده های ورودی برای این مطالعه از انتشار عمومی پایگاه داده FAERS گرفته شده است که دوره از سه ماهه اول 2013 تا سه ماهه دوم 2020 را پوشش می دهد.

روش

داروهای مورد مطالعه شاملآنتی بادی هاهدف قرار دادن PD-1 (nivolumab و pembrolizumab)، PD-L1 (atezolizumab، nivolumab و durvalumab)، و CTLA-4 (ipilimumab و tremelimumab). از نام‌های ژنریک و نام‌های تجاری برای شناسایی سوابق مرتبط با ICI استفاده شد، زیرا هیچ سیستم کدگذاری یکنواختی برای داروها وجود ندارد.

این مطالعه شامل تمام اختلالات کلیوی (به استثنای نفروپاتی ها) (فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت های تنظیمی (MedDRA) کد 10038430) و همه نفروپاتی ها (کد MedDRA 10029149) مطابق با نسخه 23.0 MedDRA بود. در پایگاه داده FAERS، هر گزارش با استفاده از اصطلاحات ترجیحی (PTs) از MedDRA، اصطلاحات پزشکی بین المللی که توسط شورای بین المللی هماهنگ سازی الزامات فنی برای ثبت داروها برای استفاده انسانی ایجاد شده است، کدگذاری می شود.

تحلیل آماری

عدم تناسب زمانی ظاهر می شود که یک دارو با یک AE خاص در مطالعات فارمکووژیلانس همراه باشد. جداول احتمالی دو به دو برای شمارش گزارش های AE از داروهای مشکوک و سایر داروها استفاده شد (جدول 1). برای محاسبه عدم تناسب از دو روش داده کاوی، نسبت شانس (ROR) و شبکه‌های عصبی انتشار اطمینان بیزی (BCPNN) از اجزای اطلاعات (ICs) استفاده شد.

ROR را می توان به صورت (Stricker and Tijssen 1992) بیان کرد.

خطای استاندارد ln (ROR) و فاصله اطمینان 95% را می توان با استفاده از

BCPNN و واریانس آن را می توان به صورت محاسبه کرد (Weinstein et al. 2009)

و ij {{0}}، i=1،=2، j=1 و=2; C تعداد کل گزارش‌ها در پایگاه داده، Cij تعداد ترکیبات بین داروهای ICI (i) و واکنش سمیت کلیوی (j)، Ci تعداد کل گزارش‌های مربوط به داروهای ICI (i) در پایگاه داده است و Cj تعداد کل گزارش ها در مورد واکنش سمیت کلیوی (j) در پایگاه داده است. اگر حد پایین بازه اطمینان 95 درصد (ROR025) بالاتر از 1 بود، یا اگر انتهای پایینی فاصله اطمینان 95 درصد مؤلفه اطلاعاتی (IC025) بیشتر از 0 بود، سیگنال معنی دار در نظر گرفته شد. همه تجزیه و تحلیل ها انجام شد. با نسخه SAS 9.4 و R نسخه 3.6.3. تایید اخلاقی و رضایت برای شرکت قابل اجرا نیست.

نتایج

تحلیل توصیفی

در مجموع 52583692 رکورد از پایگاه داده FAERS در این مطالعه شرکت داشتند و 7204 گزارش AEهای سمیت کلیوی پس از درمان با ICIs بودند. مشخصات بالینی بیماران مبتلا بهسمیت کلیه using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) بزرگتر از افراد غیر مسن بود (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

جدول 2 مشخصات بالینی بیماران مبتلا به سمیت کلیوی را با استفاده از ICI و هر داروی دیگری نشان می دهد. تعداد و درصد نشان داده شده است. *مقدار گمشده در پایگاه داده FAERS. AEs، عوارض جانبی؛ IC025، انتهای پایینی فاصله اطمینان 95% IC. ROR025، حد پایین بازه اطمینان 95٪ ROR. سلول های خالی؛ داده های کافی برای محاسبه وجود ندارد

با این حال، تفاوت در AE های مختلف نفروتوکسیک در تمام رژیم های ICI مشاهده شد. در میان تمام گزارش‌های AE از سمیت کلیوی، آسیب حاد کلیه (2404، 33.37%)، نارسایی کلیوی (1128، 15.66%)، نارسایی کلیوی (778، 10.8%)، نفریت توبولو بینابینی (617، 8.56، 50.50%)، نفریت 4.86٪، و اختلال کلیوی (299، 4.15٪) شایع ترین گزارش شد (جدول 5). این گزارش ها 77.47 درصد از کل گزارش ها را تشکیل می دهند. سایر گزارش‌های AE از سمیت کلیوی نادر در نظر گرفته می‌شوند.

طیف AE های سمیت کلیوی در رژیم های ایمونوتراپی متفاوت است

به طور کلی، ICI ها به سختی با AE های کلیوی مرتبط بودند. وقتی تجزیه و تحلیل بیشتر انجام شد، تفاوت معنی‌داری بین AEهای مربوط به سمیت کلیوی و آتزولیزوماب در کل وجود داشت (IC{1}}25: 0.05؛ ROR025: 1.04)، اما نه سایر ICI ها (جدول 6). یازده اصطلاح ترجیحی (PTs) به طور قابل توجهی با درمان آتزولیزوماب همراه بود، از پیلونفریت (ROR{7}}.20، IC025=0.07) تا گلومرولونفریت مزمن (ROR{11}}.95، IC{ {13}}.17). Nivolumab با گسترده‌ترین طیف AEهای کلیوی با 26 PTs شناسایی شده به عنوان سیگنال، از آنوری (ROR{16}}.02، IC{18}} -0.03) تا نفریت خود ایمنی (ROR025=29.03) بود. , IC025=3.46). بیست و یک PT به طور قابل توجهی با درمان پمبرولیزوماب همراه بود، از نکروز توبولار کلیوی (ROR{26}}.06، IC025=0.04) تا اختلال کلیه با واسطه ایمنی (ROR025=185}). , IC025=1.69). نه PT به طور قابل توجهی با درمان ipilimumab مرتبط بود، از سندرم نفروتیک (ROR{35}}.08، IC{37}} -0.04) تا نفریت خود ایمنی (ROR{40}}.67، IC{42} }.77). برای دوروالوماب، 7 سیگنال عدم تناسب شناسایی شد، از میکروآنژیوپاتی زیستی (ROR{45}}.97، IC{47}}.77) تا نفریت خود ایمنی (ROR{49}}}.27، IC{51). }}.72). تعداد کمی از سیگنال های دیگر گزارش شده است. اما چند سیگنال بسیار قوی پیدا شد. Avelumab با پیلونفریت بسیار قوی‌تر بود (ROR{53}}.27, IC025=1.17). Cemiplimab با نفریت خودایمنی (ROR{57}}.35، IC025=0.83) و رد پیوند کلیه (ROR025=13}.22، IC025=0.20.22، IC025=0.20) بسیار قوی‌تر بود. . ترملیموماب با نفریت (ROR{65}}.90، IC{{025=2.83) و غیره بسیار قوی‌تر بود (شکل‌های 1 و 2).