علائم عصبی رمزگذاری حافظه در اسکیزوفرنی توسط درمان ضد روان پریشی تعدیل می شود

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

خلاصه

هیچ درمان دارویی برای اصلاح اختلالات شناختی در اسکیزوفرنی (SZ) وجود ندارد. مشخص کردن آسیب‌شناسی زمینه‌ای پردازش حافظه برای توسعه مؤثر درمان‌های جدید ضروری است.

در این مطالعه طولی، ما fMRI را در طول یک کار رمزگذاری حافظه با طیف‌سنجی پروتون MR برای اندازه‌گیری گلوتامات هیپوکامپ به اضافه گلوتامین (Glx) ترکیب کردیم. هفده SZ در حالی که بدون دارو و پس از 6 هفته درمان با ریسپریدون اسکن شدند و با گروهی از افراد سالم همسان (HC) که با فاصله 6 هفته اسکن شدند، مقایسه شدند.

روی مزایا و عوارض جانبی سیستانچ برای حافظه کلیک کنید

بیماران بدون دارو پاسخ وابسته به سطح اکسیژن خون (BOLD) را در چندین ناحیه از جمله هیپوکامپ، و پاسخ BOLD بیشتری را در مناطق شبکه حالت پیش‌فرض (DMN) در طول رمزگذاری صحیح حافظه نشان دادند. تضادهای بعد از تعاملات قابل توجه گروه به زمان نشان دهنده کاهش پاسخ BOLD هیپوکامپ در ابتدا با افزایش بعدی پس از درمان بود. Glx هیپوکامپ بین گروه ها در ابتدا تفاوتی نداشت، اما در هفته 6، Glx هیپوکامپ در SZ در مقایسه با HC به طور قابل توجهی کمتر بود. در نهایت، در SZ بدون دارو Glx هیپوکامپ بالاتر، غیرفعال شدن کمتر پاسخ BOLD را در مناطق DMN پیش‌بینی کرد.

استفاده از دو روش تصویربرداری مغز به ما امکان داد تا مکانیسم‌های مختلف دخیل در اختلال عملکرد کدگذاری حافظه در اسکیزوفرنی را به طور همزمان بررسی کنیم. آسیب شناسی هیپوکامپ در طول رمزگذاری حافظه ناشی از کاهش جذب هیپوکامپ و غیرفعال سازی معیوب DMN است، و استخدام هیپوکامپ در طول رمزگذاری می تواند با درمان ضد روان پریشی تعدیل شود. Glx بالا در بیماران بدون دارو پیش بینی غیرفعال کردن کمتر از DMN. این نتایج مکانیسمی را پیشنهاد می‌کند که توسط آن غیرفعال‌سازی معیوب DMN، یک مشخصه یافته‌های پاتولوژیک در SZ، به دست می‌آید.

دیمت گورلر1، دیوید متیو وایت1، نینا ونسا کراگولجاک1، لارنس ور هوف2،

کلینتون مارتین 1، بلیک تنانت 1، آدرین کارول لاهتی 1،*

1 گروه روانپزشکی و نوروبیولوژی رفتاری، دانشگاه آلاباما در بیرمنگام

2 بخش نورولوژی، دانشگاه آلاباما در بیرمنگام

کلید واژه ها:

رمزگذاری؛ بازیابی هیپوکامپ؛ شبکه حالت پیش فرض (DMN)؛ گلوتامات؛ درمان ضد روان پریشی؛ MRI عملکردی؛ طیف سنجی تشدید مغناطیسی (MRS)

مقدمه

تقریباً 75 تا 85 درصد از بیماران اسکیزوفرنی دارای اختلالات شناختی همراه با نقص انتخابی در یادگیری و حافظه هستند (1). نکته مهم این است که اختلالات در حافظه اپیزودیک منحصراً با اختلالات کلی در IQ یا عملکرد اجرایی توضیح داده نمی شود (2). اخیراً، ترکیبی از تکنیک‌های تصویربرداری مغز به یک روش رایج در تحقیقات برای استفاده از اطلاعات متقابل و بهبود شناسایی علائم پاتولوژیک بیماری‌ها تبدیل شده است (3). همبستگی های عصبی پردازش حافظه اپیزودیک در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (SZ) را می توان با استفاده از الگوهای رفتاری مناسب همراه با تصویربرداری تشدید مغناطیسی عملکردی (fMRI) مطالعه کرد (4، 5). طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی پروتون (1H-MRS) امکان اندازه‌گیری in vivo متابولیت‌های مغز مانند گلوتامات، اسید آمینه‌ای درگیر در انتقال عصبی تحریکی (6) و متابولیسم را فراهم می‌کند (7، 8). با توجه به نقش گلوتامات به عنوان انتقال دهنده عصبی تحریکی اصلی درگیر در شناخت (9) و نقش هیپوکامپ در فرآیندهای یادگیری و حافظه، اندازه گیری گلوتامات در هیپوکامپ می تواند بینشی در مورد آسیب شناسی اختلالات یادگیری و حافظه در SZ ارائه دهد. نکته مهم، اکنون چندین گروه افزایش سطح گلوتامات را در SZ ساده یا بدون دارو در مناطق مختلف مغز، از جمله در هیپوکامپ (12) گزارش کرده‌اند.

شواهد تجمعی نشان می دهد که کمبود حافظه در SZ ممکن است به اختلال در رمزگذاری عمدی مرتبط باشد (13، 14). مطالعات قبلی رابطه مثبتی را بین موفقیت رمزگذاری و پاسخ وابسته به سطح اکسیژن خون هیپوکامپ (BOLD) نشان داده‌اند که به نقش هیپوکامپ در ادغام اطلاعات از مناطق مختلف قشر مغز اشاره می‌کند (15-17). نشان داده شده است که فعال شدن شکنج هیپوکامپ و پاراهیپوکامپ در طول رمزگذاری، موفقیت بازیابی بعدی را پیش بینی می کند (18، 19). چندین مطالعه تصویربرداری عصبی، ناهنجاری های سیگنال BOLD را در هیپوکامپ و شکنج پاراهیپوکامپ در SZ (20) و در بستگان سالم (21-24) گزارش کردند. با این حال، این مطالعات یافته‌های متناقضی را ایجاد کرده‌اند که نشان‌دهنده افزایش و کاهش پاسخ BOLD در SZ در طول وظایف حافظه است (25).

سرکوب مناطق شبکه حالت پیش فرض (DMN) در طول رمزگذاری حافظه نقش مهمی در دستیابی به عملکرد بهینه حافظه دارد (26). DMN در طول نیازهای شناختی سرکوب می شود اما در طول استراحت درگیر می شود (27). در SZ، بیش فعال سازی DMN در طول وظایف شناختی به طور گسترده گزارش شده است (28، 29). مطابق با نقش گلوتامات در نورونرژتیک ها (30)، Hu et al. (31) یک رابطه مثبت بین غلظت بالای گلوتامات در DMN خلفی و کاهش غیرفعال سازی DMN در طول یک کار حافظه کاری گزارش کردند. علاوه بر این، کاپوگیانیس و همکاران. رابطه بین گلوتامات DMN خلفی (قشر خلفی مدیال) و اتصال عملکردی ذاتی DMN را شناسایی کرد (32). دو مطالعه اکنون یک رابطه بین گلوتامات قشر سینگولیت قدامی (ACC) و پاسخ BOLD در DMN خلفی در افراد سالم را شناسایی کرده‌اند و این رابطه در SZ برعکس است (33، 34). نیاز به روشن شدن نوروشیمی بیش فعال سازی DMN در SZ وجود دارد.

اکثریت قریب به اتفاق مطالعات تصویربرداری عملکرد حافظه، SZ دارویی را ثبت کرده اند، با این حال، نشان داده شده است که داروهای ضد روان پریشی اثرات تعدیلی بر عملکرد مغز در طول استراحت (35، 36)، و در حین انجام وظایف شناختی دارند (37). بنابراین، مشخص نیست که این یافته‌ها تا چه حد به درمان ضد روان پریشی و نه ویژگی‌های درونی بیماری مرتبط هستند. علاوه بر این، اگرچه نقش حیاتی داروهای ضد روان پریشی برای تسکین علائم، مانند توهم یا هذیان، به خوبی ثابت شده است، مزایای آنها بر عملکردهای شناختی بحث برانگیزتر است (38). با این حال، مطالعاتی که شامل تعداد زیادی از افراد مانند CATIE (39) و EUFEST (40) بود، نشان داده‌اند که درمان با طیف گسترده‌ای از آنتی‌سایکوتیک‌های نسل اول و دوم با پیشرفت‌های متوسطی در آزمون‌های شناختی همراه است. مرتبط با اهداف ما، مطالعات اخیر گزارش داده اند که داروهای ضد روان پریشی سطح گلوتامات را کاهش می دهد (41-43).

هدف از مطالعه حاضر، بررسی پاسخ کدگذاری مرتبط با پاسخ BOLD و سطوح گلوتامات هیپوکامپ در حالت استراحت در SZ با استفاده از یک طرح طولی (قبل، بدون دارو، و پس از 6 هفته درمان ضد روان پریشی) برای مقایسه افراد سالم و پاسخ SZ بدون تأثیر. استفاده از دارو به عنوان یک عامل مخدوش کننده و بررسی اثر دارو بر پاسخ های مغز در SZ. ما فرض کردیم که در SZ یافته‌های کاهش پاسخ BOLD را در مناطقی که قبلاً با پردازش حافظه مرتبط بودند، و افزایش پاسخ BOLD در مناطق DMN، و همچنین تغییرات در نتیجه درمان را تکرار می‌کنیم. بر اساس یافته‌های قبلی، ما فرض کردیم که سطح گلوتامات هیپوکامپ قبل از درمان بالا و پس از درمان کاهش می‌یابد. علاوه بر این، ما رابطه بین گلوتامات هیپوکامپ و پاسخ BOLD را در DMN قبل و بعد از درمان بررسی کردیم.

مواد و روش ها

شركت كنندگان

افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال اسکیزوافکتیو (SZ) از کلینیک های روانپزشکی سرپایی و اتاق اورژانس در دانشگاه آلاباما در بیرمنگام انتخاب شدند تا در این مطالعه شرکت کنند که براساس آن حداقل 10 روز از داروهای ضد روان پریشی استفاده نکردند (دارو برای برآورده کردن این مورد قطع نشد. معیار). در میان آنها، 17 بیمار هر دو جلسه رمزگذاری و بازیابی پارادایم حافظه را در دو نقطه (پایه / بدون دارو و هفته 6) تکمیل کردند. هفده آزمودنی کنترل سالم (HC)، بدون سابقه شخصی یا خانوادگی در یکی از بستگان درجه اول اختلالات مهم محور I DSM-IV-TR، با استفاده از تبلیغات در آگهی‌ها و روزنامه دانشگاه انتخاب شدند. معیارهای خروج شامل شرایط پزشکی عمده، سوء مصرف یا وابستگی به مواد (به استثنای نیکوتین) طی شش ماه پس از تصویربرداری، آسیب قبلی به سر، اختلال عصبی، از دست دادن هوشیاری برای بیش از دو دقیقه و بارداری بود. هیئت بازبینی سازمانی دانشگاه آلاباما در بیرمنگام تأییدیه این مطالعه را ارائه کرد و همه افراد قبل از شرکت رضایت آگاهانه کتبی دادند. تشخیص ها با استفاده از سوابق پزشکی افراد و مصاحبه تشخیصی برای مطالعات ژنتیکی (DIGS) (44) ایجاد شد. عملکرد شناختی عمومی برای هر آزمودنی با باتری قابل تکرار برای ارزیابی وضعیت عصبی روانشناختی (RBANS) مشخص شد (45).

بیماران در حالی که دارو نداشتند اسکن شدند و سپس وارد یک کارآزمایی 6-هفته‌ای با ریسپریدون (رژیم دوز انعطاف‌پذیر) شدند که در پایان آن اسکن دوم را دریافت کردند. شدت علائم با مقیاس مختصر رتبه بندی روانپزشکی (BPRS) (46) و خرده مقیاس های مثبت و منفی آن ارزیابی شد. انطباق دارو با شمارش قرص ها کنترل شد. HC دو بار در فواصل 6-هفته ای اسکن شد. قبل از هر جلسه اسکن، همه افراد تحت غربالگری داروی ادرار قرار گرفتند.

طراحی کار و تحلیل رفتار

تکلیف حافظه اپیزودیک (برای جزئیات به (4، 47) مراجعه کنید) شامل یک مرحله رمزگذاری عمدی بود که پس از یک 15-دقیقه تأخیر، یک مرحله حافظه شناسایی به دنبال داشت. برای به حداکثر رساندن عملکرد بازیابی، یک پارادایم رمزگذاری عمیق با استفاده از یک تصمیم انیمیشن استفاده شد. در طول کار رمزگذاری، شرکت‌کنندگان مجموعه‌ای از 60 کلمه را دیدند که هر بار یک‌بار به مدت 300 میلی‌ثانیه ارائه شد و پس از آن یک صفحه ثابت ارائه شد. یک علامت 2-دوم پیش انگیزه ("زنده؟") نشان می دهد که شرکت کننده باید با فشار دادن دکمه پاسخ دهد که آیا کلمه آینده زنده است یا نه. پس از یک فاصله زمانی 15 دقیقه ای، شرکت کنندگان وظیفه بازیابی را انجام دادند، جایی که آنها 60 کلمه، از جمله 30 کلمه قبلا دیده شده (کلمات قدیمی) و 30 کلمه جدید را مشاهده کردند که هر بار به مدت 300 میلی ثانیه ارائه شدند. یک 2-محرک هشدار دوم ("آماده هستید؟") نشان می داد که شرکت کننده باید با فشار دادن دکمه پاسخ دهد که آیا کلمه آینده "قدیمی" یا "جدید" است. بسته به پاسخ شرکت کنندگان، این موارد به عنوان ضربه، از دست دادن، رد صحیح، و هشدار نادرست طبقه بندی شدند. یک سیستم IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) که نرم افزار E-Prime (نسخه 1.2؛ Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) را اجرا می کند تحویل محرک را کنترل می کند و پاسخ ها و زمان واکنش را ثبت می کند.

اگر کلمه ای با موفقیت در جلسه بازیابی بعدی بازیابی شود، به درستی رمزگذاری شده در نظر گرفته می شود. درگیری وظیفه با استفاده از فشار دکمه در طول آزمایشات رمزگذاری محاسبه شد. ما از d-prime (d')، محاسبه شده بر اساس اطلاعات در طول جلسات بازیابی، به عنوان معیار اولیه عملکرد حافظه استفاده کردیم. d' اندازه گیری حساسیت با محاسبه فاصله بین سیگنال و نویز در واحدهای انحراف استاندارد است (d'=z(HITS) − z(FALSE ALARMS)) (48)

پارامترهای تصویربرداری

تمام داده های تصویربرداری در دو جلسه بر روی یک اسکنر 3T فقط سر (زیمنس آلگرا، ارلانگن، آلمان)، مجهز به یک سیم پیچ سر ارسال/دریافت قطبی شده گردآوری شد. داده‌های fMRI با استفاده از توالی تصویربرداری اکوی مسطح فراخوانی گرادیان (EPI) (زمان تکرار/زمان اکو [TR/TE]=2100/ 30 میلی‌ثانیه، زاویه چرخش=70 درجه، میدان دید {{6}) به دست آمد. }} × 24 سانتی متر مربع، ماتریس 64 × 64، ضخامت برش 4 میلی متر، شکاف 1 میلی متر، 26 برش محوری). یک اسکن ساختاری با وضوح بالا با استفاده از مغناطیسی وزنی T{15}به‌دست آمد که توالی اکتساب سریع گرادیان پژواک (MPRAGE) (TR/TE/زمان وارونگی [TI]= 2300/ 3.93/ 1100 میلی‌ثانیه، زاویه چرخش=12 درجه، ماتریس 256 × 256، وکسل های همسانگرد 1 میلی متر). مجموعه‌ای از اسکن‌های آناتومیک ساژیتال، کرونال، و محوری T{25}} که به‌عنوان مکان‌ساز MRS برای قرار دادن وکسل طیف‌سنجی به‌دست آمدند. برش ها در خط وسط تشریحی برای کنترل شیب سر قرار گرفتند. برای تسهیل قرار دادن وکسل، تصاویر محوری در امتداد محور طولانی هیپوکامپ، همانطور که از تصاویر ساژیتال مشاهده می‌شود، به دست آمد. وکسل در هیپوکامپ سمت چپ قرار داده شد به طوری که مقدار ماده خاکستری به حداکثر برسد (اندازه وکسل 2.7 × 1.5 × 1cm3). شیمینگ دستی برای بهینه‌سازی همگنی میدان در سراسر وکسل انجام شد و پالس‌های انتخابی شیفت شیمیایی (CHESS) برای سرکوب سیگنال آب استفاده شد. طیف‌ها با استفاده از توالی طیف‌سنجی حل‌شده نقطه‌ای (PRESS؛ TR/TE=2000/80ms برای بهینه‌سازی سیگنال گلوتامات (49) و به حداقل رساندن سهم ماکرومولکول؛ پهنای باند طیفی 1200 هرتز؛ 1024 نقطه؛ میانگین 640) به دست آمد.

تجزیه و تحلیل آماری

رفتار و جمعیت شناسی.-تحلیل ها با استفاده از SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL) انجام شد. مقایسه گروهی با استفاده از مجذور کای یا آنالیز واریانس، در صورت لزوم انجام شد. تجزیه و تحلیل پاسخ در کارآزمایی‌های رمزگذاری، زمان واکنش (RT) برای کارآزمایی‌های صحیح، درصد کلمات رمزگذاری شده صحیح، و مقادیر d' با استفاده از مدل‌های خطی مختلط که اثرات ثابت گروه (HC در مقابل SZ)، زمان (غیر دارویی در برابر هفته 6) را مقایسه می‌کند، تجزیه و تحلیل شد. ) و تعاملات. تجزیه و تحلیل Post hoc در صورت لزوم با اصلاح Bonferroni انجام شد.

تجزیه و تحلیل MRS. - پس از حذف پیک آب باقیمانده، داده های MRS در حوزه زمان با استفاده از الگوریتم AMARES (5{2}}) در jMRUI (نسخه 3.0) کمی سازی شدند. دانش قبلی به دست آمده از طیف متابولیت های in vitro و in vivo در مدل (51) گنجانده شد که شامل پیک های N-استیل آسپارتات (NAA)، کولین (Cho)، کراتین (Cr) و سه قله برای گلوتامات پلاس بود. گلوتامین (Glx). دامنه، عرض خط و شیفت شیمیایی برای هر پیک بهینه شد. کرانهای پایین Cramer-Rao (CRLB) (52) برای هر قله محاسبه شد. معیارهای خروج از مطالعه CRLB بیشتر از 25 درصد بود. هیچ داده ای بر اساس این معیارها حذف نشد. Glx در مورد کروم اندازه گیری شد. داده‌های MRS برای 1 SZ، هر دو در ابتدا و هفته 6، و برای 2 HC در ابتدا و 3 HC در هفته 6 وجود نداشت. تفاوت بین گروه‌ها با استفاده از آزمون t نمونه مستقل در ابتدا و هفته 6 مورد آزمایش قرار گرفت. سطح آلفا تنظیم شده در 0.05.

تجزیه و تحلیل fMRI. تجزیه و تحلیل داده ها در SPM12 در حال اجرا در MATLAB (نسخه R2013b) اجرا شد. پیش پردازش داده‌های fMRI شامل تصحیح زمان‌بندی برش، هم‌ترازی مجدد، و برش دادن به میانگین حجم عملکردی، تصحیح مصنوع/حرکت (حرکت > 1 میلی‌متر) با استفاده از ArtRepair، ثبت همزمان در اسکن ساختاری، و عادی‌سازی در فضای MNI با استفاده از DARTEL (53) با { {4}}میلی متر هموارسازی هسته گاوسی FWHM. اگر 33 درصد یا بیشتر از داده‌های آنها در طول تصحیح آرتیفکت و حرکت تعمیر شده بود، شرکت‌کنندگان از تحلیل‌های بیشتر حذف شدند.

تجزیه و تحلیل آماری در سطح موضوع شامل یک GLM مربوط به رویداد با رگرسیون‌های زیر بود: رمزگذاری اثر اصلی، کدگذاری صحیح و کدگذاری آزمایش‌های نادرست. اگر کلمه ای با موفقیت در جلسه بازیابی بعدی بازیابی شود، به درستی رمزگذاری شده در نظر گرفته می شود. همه رویدادها با استفاده از یک تابع پاسخ همودینامیک متعارف مدل‌سازی شدند و داده‌ها فیلتر بالا گذر (برش{3}} ثانیه) شدند. در سطح گروه، نقشه های پارامتری آماری سیگنال BOLD در طول رمزگذاری تولید شد و مقایسه بین گروه ها با استفاده از آزمون t دو نمونه ای انجام شد. برای اصلاحات مقایسه چندگانه، آستانه اندازه خوشه در SPM12، بر اساس نظریه میدان تصادفی گاوسی، به عنوان تعداد وکسل های به هم پیوسته با p تعریف شد.< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

برای شناسایی تفاوت‌های بین گروه‌های خاص DMN، یک ناحیه ترکیبی مورد علاقه (ROI)، شامل شکنج فرونتال داخلی، سینگولیت خلفی، پرکونوئوس، هیپوکامپی و شکنج جداری تحتانی، با استفاده از اطلس AAL در اطلس انتخاب دانشگاه ویک فارست ساختیم. نسخه 2.4 (55). همبستگی های تشریحی ماسک شبکه پیش فرض بر اساس باکنر و همکاران (56) بود. تصحیح حجم کوچک (SVC) ص< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

برای ارزیابی اثر دارو، ما یک تجزیه و تحلیل فاکتوریل کامل انجام دادیم و مناطق مغز حساس به تعامل گروه × زمان را در طول آزمایش‌های کدگذاری صحیح شناسایی کردیم. برآوردهای موضوع و پارامترهای کدگذاری آزمایشات صحیح با استفاده از "مدل فاکتوریل کامل" SPM وارد یک تحلیل اثر تصادفی شدند. عوامل زمان (پایه / بدون دارو، هفته 6) و گروه (HC، SZ) بودند. برای این تحلیل کل مغز، آستانه اندازه خوشه برای مقایسه‌های چندگانه با شبیه‌سازی مونت کارلو با استفاده از آستانه سطح وکسل در p{4}} 0.05 با 1000 شبیه‌سازی تعریف شد. برای اهداف تصویری، سیگنال از مناطق مهم با استفاده از REX (CIBSR Stanford University, CA) با ROI 6 میلی متر استخراج شد و سپس اولین سیگنال متغیر ویژه استخراج شده در هر نقطه زمانی و برای هر گروه ترسیم شد. علاوه بر این، برای کشف رابطه بین مناطقی که تعاملات گروه × زمان قابل توجهی شناسایی شد و عملکرد حافظه، اولین متغیر ویژه استخراج‌شده در برابر مقدار اول مرتبط با هر شرکت‌کننده ترسیم شد.

برای بررسی رابطه بین DMN BOLD و Glx هیپوکامپ، اولین متغیر ویژه کنتراست «کدسازی صحیح» در DMN ROI با استفاده از REX استخراج شد و ما یک همبستگی دو متغیره بین داده‌های استخراج‌شده و اندازه‌های Glx هیپوکامپ را با استفاده از SPSS انجام دادیم. روابط بین Glx و BOLD با استفاده از همبستگی پیرسون تجزیه و تحلیل شد و با استفاده از تبدیل فیشر r به Z مقایسه شد.

نتایج

رفتار و گلوتامات هیپوکامپ

گروه ها از نظر سن، جنس، وضعیت اجتماعی-اقتصادی والدین و مصرف سیگار به خوبی همسان بودند (جدول 1).

هر دو HC و SZ در اکثر آزمایش‌های رمزگذاری بدون تفاوت معنی‌دار بین گروه‌ها پاسخ دادند (F1,{1}}.778; p{3}} 0.105)، زمان (F1,32= 0.001; p{{{32= 2 8}} 0.98) یا تعامل گروه به زمان (F1,32= 0.001; p= 0.98). میانگین زمان‌های واکنش برای SZ در مقایسه با HC طولانی‌تر بود (HC، 1100 میلی‌ثانیه؛ SZ، 1459 میلی‌ثانیه؛ F1، {20}}.141؛ p{22}} 0.002) اما تأثیر قابل‌توجهی زمان، یا گروه به- تعامل زمانی (خط پایه HC، 1103 میلی‌ثانیه، هفته 6، 1096 میلی‌ثانیه؛ خط پایه SZ، 1530 میلی‌ثانیه، هفته 6، 1389 میلی‌ثانیه؛ F1، 29=2.294؛ p{35}} 0.141) مشاهده نشد. تفاوت معنی داری بین گروه ها در درصد کلمات رمزگذاری شده به درستی وجود داشت (HC, 85 درصد؛ SZ, 67 درصد؛ F1,{40}}.141؛ p{42}} 0.002). ، یا تعامل گروه به زمان (HC پایه، 86 درصد، هفته 6، 84 درصد، خط پایه SZ، 66 درصد، هفته 6، 67 درصد، F1،32= 0.306، p{{ 55}}. اما نه زمان، یا تعامل گروه به زمان (HC baseline, 2.14, week 6, 2.07; SZ baseline, 1.43, week 6, 1.44; F1,32=0.152; p= 0.699. ).

سطح Glx هیپوکامپ در ابتدا بین گروه ها تفاوت معنی داری نداشت، اما در هفته 6، سطوح Glx HC هیپوکامپ به طور قابل توجهی بالاتر از SZ بود (پایه، t= 0.425، nHC= 15، nSZ{{4} }، p= 0.675؛ week6، z= 2.46، nHC{10}}، nSZ= 16، p= 0.02).

نتایج fMRI

مقایسه پایه و اثرات دارو

تجزیه و تحلیل کل مغز نشان داد که هر دو HC و SZ پاسخ BOLD قابل توجهی را به صورت دو طرفه در اینسولا، قشر جلوی پیشانی و جداری پشتی و شکمی، قشر تمپورال فوقانی و میانی، تالاموس و پوتامن در طول آزمایش‌های صحیح کدگذاری نشان دادند. در مقایسه با HC، SZ بدون دارو پاسخ BOLD کاهش یافته را در اینسولای راست، هیپوکامپ، فرونتال تحتانی و قشر تمپورال نشان داد (جدول 2، شکل 1، پانل بالایی). با استفاده از یک ماسک DMN، پاسخ‌های BOLD بیشتر (شکل 1، پانل پایین) در پرکونوئوس (مختصات MNI در سطح وکسل اوج: x= 0، y= -63، z= 27، z=3.07) و سینگولیت خلفی (مختصات MNI اوج سطح وکسل x{12}} −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) در SZ در مقایسه با HC مشاهده شد.

تجزیه و تحلیل فاکتوریل کامل نشان داد تعامل گروه × زمان در نیمکره چپ در قشر تمپورال فوقانی و میانی، شکنج هشل و اینسولا معنی‌دار است. در نیمکره راست، در شکنج پاراهیپوکامپ، هیپوکامپ، آمیگدال و قشر تمپورال میانی (جدول 3، شکل 2). در آن مناطق، تضادهای post hoc کاهش پاسخ BOLD را در ابتدا نشان داد، و پس از آن در هفته 6 در SZ افزایش یافت (شکل 3 A).

برای بررسی اینکه آیا این الگوها بر عملکرد تأثیر می‌گذارند، ما رابطه بین مناطقی را که تعاملات گروه × زمان قابل‌توجهی شناسایی شد و عملکرد حافظه بررسی کردیم. در HC، اما نه در SZ، فعال سازی بیشتر در این مناطق با عملکرد بهتر مرتبط بود. تجزیه و تحلیل همبستگی بین فعال سازی در این مناطق و d' بین HC و SZ در ابتدا تفاوت معنی داری داشت اما در هفته 6 در آمیگدال تفاوت معنی داری نداشت (خط پایه، z= 1.75، nHC= 17، nSZ{{{{{ 4}}، p= 0.04؛ week6، z= −1.36، nHC= 17، nSZ= 17، p{13}}. 1)، و در سطح روند، در شکنج پاراهیپوکامپ (خط پایه، z{15}}.54، nHC= 17، nSZ= 17، p=0.06؛ هفته 6، z= -0.43، nHC= 17، nSZ= 17، p=0.33؛ شکل 3B).

رابطه بین گلوتامات و سیگنال BOLD

برای بررسی رابطه بین Glx هیپوکامپ و پاسخ DMN BOLD، ما یک تحلیل همبستگی بین این متغیرها انجام دادیم. در ابتدا، در SZ اما نه در HC، ارتباط معنی‌داری بین Glx هیپوکامپ و پاسخ BOLD اندازه‌گیری شده در ناحیه DMN خلفی وجود داشت که در آن SZ افزایش فعال‌سازی را نشان داد (r{{0}}} 0.49, n{ {2}}، p= 0.03). رابطه بین سیگنال BOLD در مناطق DMN (با استفاده از ماسک کامل DMN) و Glx هیپوکامپ بین گروه‌ها تفاوت معنی‌داری داشت (z{5}} 1.62-، nHC{8}}، nSZ= 16 ، p{10}}.05) در ابتدا (شکل 4). بنابراین در این مناطق، سطوح بالاتر گلوتامات با افزایش فعال‌سازی DMN در SZ مرتبط بود. در هفته 6، همبستگی بین سطوح Glx هیپوکامپ و شبکه حالت پیش‌فرض معنی‌دار نبود و تفاوت معنی‌داری با HC نداشت (z{14}} -0.19، nHC{17}}، nSZ{18}}، p{ {19}}.42) (شکل 4).

بحث

طبق دانش ما، این اولین مطالعه ای است که از یک طرح طولی همراه با یک گروه کنترل برای ارزیابی پاسخ BOLD در طول رمزگذاری حافظه و روابط آن با گلوتامات هیپوکامپ در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی قبل (بدون دارویی) و بعد از یک دوره 6- هفته ای استفاده می کند. درمان با ریسپریدون یافته های ما عبارتند از 1) در بیماران بدون دارو، وجود کاهش پاسخ BOLD در چندین ناحیه، از جمله در هیپوکامپ، و پاسخ BOLD بیشتر در مناطق DMN در طول رمزگذاری صحیح حافظه. 2) گروه پاسخ BOLD قابل توجه با تعامل زمانی در قشر تمپورال، به صورت دوطرفه، از جمله در هیپوکامپ راست. اما نه در مناطق DMN. 3) مدولاسیون غیر طبیعی BOLD هیپوکامپ در ابتدا که به نظر می رسد در هفته 6 عادی می شود. علاوه بر این، تفاوت گروهی معنی‌دار در رابطه بین BOLD هیپوکامپ و عملکرد در ابتدا، اما نه در هفته 6. به HC; 4) در ابتدا، Glx هیپوکامپ بالاتر، فعال سازی بیشتر (یا غیرفعال شدن کمتر) پاسخ BOLD را در مناطق DMN در SZ پیش بینی کرد، اما در HC نه. هیچ تفاوت گروهی در این رابطه در هفته 6 وجود نداشت.

الگوهای بدون دارو و تأثیر داروها بر BOLD

عملکرد هیپوکامپ در SZ با استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری مختلف، مانند PET، SPECT، برچسب‌گذاری اسپین شریانی و fMRI مورد بررسی قرار گرفته است. ناهنجاری در جریان خون مغزی منطقه ای (rCBF) (57-59)، حجم (60-63)، و سیگنال BOLD (64، 65) به طور مداوم گزارش شده است. با توجه به اینکه اکثر مطالعات در مورد بیماران دارویی ثبت نام کرده بودند، ارزیابی افراد بدون دارو بسیار مهم بود. در اینجا گروهی از بیماران بدون دارو وجود دارد، ما کم‌فعال شدن هیپوکامپ را در طول رمزگذاری صحیح حافظه و همبستگی بین BOLD هیپوکامپ و عملکرد مشاهده می‌کنیم که به طور قابل‌توجهی با افراد سالم متفاوت بود. این نتایج با اکثر مطالعاتی که کاهش استخدام هیپوکامپ را در طول عملکرد حافظه در اسکیزوفرنی (65-67)، از جمله در سایکوز قسمت اول (68) گزارش می‌کنند، مطابقت دارد. این اختلال در خواهر و برادرهای سالم نیز شناسایی شده است (23، 24)، که نشان می دهد یک صفت ارثی و کاندید خوبی برای یک فنوتیپ متوسط ​​است. نتایج ما در HC همچنین با مطالعات دیگر مطابقت دارد که نشان می‌دهد فعال شدن هیپوکامپ و پاراهیپوکامپ در طول رمزگذاری، پیش‌بینی‌کننده موفقیت بازیابی بعدی است (18، 19). در گروهی از بیماران بدون دارو که با گروه حاضر همپوشانی داشتند، اختلال عملکردی قابل توجهی بین هیپوکامپ و سایر نواحی قشر مغز در طول حالت استراحت (69)، و همچنین اتصال موثر غیرطبیعی، که با استفاده از روش‌های علیت گرنجر اندازه‌گیری شد، بین هیپوکامپی دو طرفه و پری فرونتال گزارش کردیم. مناطق در طول یک کار بازیابی حافظه (4).

پاسخ های غیر طبیعی BOLD در نواحی فرونتال و سایر نواحی زمانی در SZ در مقایسه با HC نیز گزارش شده است (64، 65). در ابتدا، پاسخ DMN BOLD بیشتر در SZ در مقایسه با HC در قشر سینگولیت خلفی و پرکونوئوس مشاهده شد. نتایج ما با یافته های قبلی بیش فعال سازی DMN در SZ در انواع وظایف شناختی (70-73) سازگار است.

ما یک گروه پاسخ BOLD قابل توجهی را با تعامل زمانی در منطقه ای شامل هیپوکامپ، پاراهیپوکامپ و آمیگدال شناسایی کردیم. در آن مناطق، تضادهای post hoc کاهش پاسخ BOLD را در ابتدا با افزایش بعدی در هفته 6 نشان می دهد، که نشان دهنده یک الگوی نرمال شده با درمان است. علاوه بر این، ارتباط بین پاسخ BOLD و عملکرد دیگر تفاوت معنی‌داری با افراد سالم نداشت، مانند آنچه در ابتدا بود. این نتایج با نتایج مطالعه قبلی PET مطابقت دارد که در آن ما مدولاسیون قابل توجهی از rCBF هیپوکامپ را با درمان ضد روان پریشی در طول حالت استراحت و عملکرد وظیفه نشان دادیم (58). علاوه بر این، پس از یک هفته درمان آنتی سایکوتیک، ما یک عادی سازی اتصال موثر غیرطبیعی بین هیپوکامپی و نواحی پری فرونتال را گزارش کردیم که در زمانی که بیماران دارویی نداشتند مشاهده شد (4).

علیرغم مشاهده تعدیل پاسخ BOLD در هیپوکامپ، ما بهبود قابل توجهی در نمرات حافظه در طول زمان در بیماران مشاهده نکردیم. برخی دیگر بهبود پاسخ BOLD و شناخت را با داروهای ضد روان پریشی گزارش کرده اند. در طی یک کار کنترل شناختی، بیماران تحت دارو در مقایسه با بیماران بدون دارو، فعال شدن قشر جلوی پیشانی پشتی جانبی بالاتر و همچنین عملکرد رفتاری بهتری را نشان دادند (74). اگرچه در مطالعه ما، تعامل زمان به گروه تأثیر دارو را در مناطق DMN نشان نداد، در یک مطالعه طولی، 8 هفته درمان ضد روان پریشی برای بهبود عملکرد رفتاری و تعدیل اتصال عملکردی DMN در SZ در طی یک مطالعه مشخص شد. وظیفه حافظه کاری (75). تعیین اینکه آیا تغییرات مشاهده شده در این مطالعه با بهبود فرآیندهای حافظه مرتبط است یا خیر، مهم است، زیرا می توانند نشانگرهای زیستی را به طور بالقوه منجر به شناسایی عوامل جدید برای درمان اختلالات حافظه در اسکیزوفرنی کنند.

چگونه داروهای ضد روان پریشی می توانند عملکرد هیپوکامپ را بهبود بخشند؟ مشخص شده است که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول سطوح پروتئین های سیناپسی را افزایش داده و رشد دندریتیک را تقویت می کنند (76). یکی از این پروتئین ها، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) که توسط نورون های گلوتاماترژیک ذخیره و آزاد می شود، تنظیم کننده مهم انتقال سیناپسی است. BDNF همچنین برای انعطاف پذیری سیناپسی ضروری است و به محافظت در برابر آپوپتوز کمک می کند (77، 78). شواهد بیشتر نشان می دهد که BDNF با افزایش سطح تراکم ستون فقرات مرتبط است (79). یک متاآنالیز بزرگ که شامل بیش از 7000 موضوع توسط فرناندس و همکاران بود. نشان می دهد که SZ با سطوح پایین تر BDNF مرتبط است و این سطوح با درمان آنتی سایکوتیک افزایش می یابد (80). تقدم وجود دارد که آنتی‌سایکوتیک‌های غیر معمول به معکوس کردن یا حداقل کاهش آپوپتوز دندریتیک لایه‌های بیرونی قشر مغز کمک می‌کنند (81).

گلوتامات

در ابتدا، تفاوت گروهی معنی‌داری در سطوح Glx وجود نداشت. ما قبلاً سطوح Glx هیپوکامپ را در گروهی متشکل از 27 بیمار بدون دارو در مقایسه با گروه همسان کنترل سالم نشان دادیم (12). بنابراین ممکن است که مطالعه ما برای نشان دادن تفاوت گروهی ضعیف بود. پس از 6 هفته درمان، ما Glx هیپوکامپ را به طور قابل توجهی در مقایسه با HC کمتر مشاهده کردیم، اما در مقایسه با سطح پایه بدون دارویی آنها مشاهده نشد. تعداد محدودی از مطالعات طولی برای ارزیابی اثر درمان کوتاه مدت آنتی سایکوتیک بر متابولیت های گلوتاماترژیک وجود دارد. در بیماران مزمنی که از داروها خارج شده بودند، Szulc کاهش Glx لوب تمپورال را پس از چهار هفته درمان با انواع داروهای ضد روان پریشی گزارش کرد (43). اگرتون در بیماران سایکوز اپیزود اول بدون دارو یا حداقل درمان، کاهش گلوتامات قشر سینگولیت قدامی را پس از چهار هفته درمان با آمی سوپراید گزارش کرد (41). در افراد سایکوز اپیزود اول بدون دارو در مقایسه با افراد سالم، de la Fuente-Sandoval گلوتامات جسم مخطط پایه بالاتر و کاهش قابل توجهی در گلوتامات مخطط را پس از چهار هفته درمان با ریسپریدون مشاهده کرد (42). بنابراین نشانه های قوی وجود دارد که سطح گلوتامات توسط داروهای ضد روان پریشی تعدیل می شود. ما اذعان داریم که حجم نمونه ما محدود بود و نیاز به پاسخگویی به این سوالات با حجم نمونه بزرگتر وجود دارد.

سیگنال گلوتامات/BOLD

در ابتدا، Glx بالاتر غیرفعال‌سازی کمتر پاسخ BOLD را در مناطق DMN در SZ پیش‌بینی کرد، اما نه در HC. این رابطه در هفته 6 وجود نداشت. در افراد سالم، هو و همکاران. یک رابطه مثبت بین غلظت بالای گلوتامات در DMN خلفی و کاهش غیرفعال سازی DMN در طول یک کار حافظه کاری گزارش کرد (31). همچنین در افراد سالم، Kapogiannis رابطه ای بین گلوتامات DMN خلفی (قشر خلفی میانی) و اتصال عملکردی ذاتی DMN پیدا کرد (32). در اینجا ما یک همبستگی بین Glx هیپوکامپ و پاسخ BOLD در ناحیه DMN پیدا کردیم، منطقه ای خارج از ناحیه ای که Glx اندازه گیری می شود. در حالی که غلظت‌های عصبی شیمیایی موضعی بر فعالیت عصبی موضعی تأثیر می‌گذارند، می‌توان ادعا کرد که احتمالاً به فعالیت مناطق پیش‌بینی دوردست کمک می‌کنند. این احتمالاً شامل انتقال سیناپسی پیچیده است. در حال حاضر چندین مطالعه وجود دارد که ارتباط بین گلوتامات و سیگنال BOLD را در مناطق دور از جایی که گلوتامات اندازه‌گیری شده است نشان می‌دهد (33، 47، 82-84).

از آنجا که سطوح بالاتر گلوتامات به طور مداوم در SZ بدون دارو یا بدون دارو یافت می شود (10-12)، می توان حدس زد که سطوح بالاتر Glx در بیماران بدون دارو نشان دهنده وضعیتی پاتولوژیک است که نسبت موضعی تحریک بر مهار و تنظیم برآمدگی های عصبی را با یک تغییر می دهد. تأثیر قابل توجهی بر سیگنال BOLD در مناطق طرح ریزی. به طرز جالبی، مشابه مطالعات قبلی (82، 85)، ارتباط غیرعادی بین پاسخ BOLD و Glx در SZ در DMN خلفی مشاهده شد. DMN خلفی به طور مداوم با یادآوری موفقیت آمیز همراه بوده است (وینسنت و همکاران، 2006). علاوه بر این، این یک منطقه مرکزی اصلی است که به طور متراکم با سایر مناطق هاب در ارتباط است و با هم یک باشگاه غنی را تشکیل می دهد (86). در هفته 6، در مواجهه با سطوح پایین تر Glx در SZ، این ارتباط دیگر معنی دار نبود.

نتیجه گیری

شناخت در اسکیزوفرنی مختل شده است و تا به امروز هیچ درمان دارویی برای بهبود آن وجود ندارد. مشخص کردن آسیب‌شناسی زمینه‌ای خاص پردازش حافظه در این بیماری برای توسعه مؤثر یک درمان جدید ضروری است. استفاده از دو روش تصویربرداری مغز به ما امکان داد تا مکانیسم‌های احتمالی مختلفی را که در اختلال عملکرد کدگذاری حافظه در اسکیزوفرنی دخیل هستند، بررسی کنیم. ما تأیید کردیم که آسیب‌شناسی هیپوکامپ در طول رمزگذاری حافظه ناشی از کاهش استخدام هیپوکامپ و غیرفعال‌سازی معیوب DMN است و استخدام هیپوکامپ در طول رمزگذاری حافظه با درمان آنتی‌سایکوتیک با عادی‌سازی بعدی رابطه بین BOLD و عملکرد وظیفه تعدیل می‌شود. در نهایت، ما نشان دادیم که Glx بالا در بیماران بدون دارو، غیرفعال شدن کمتر DMN را پیش‌بینی می‌کند. این نتایج که باید با گروه‌های بزرگ‌تر تکرار شوند، مکانیسمی را پیشنهاد می‌کنند که به وسیله آن غیرفعال‌سازی معیوب DMN، نشانه‌ای از یافته‌های پاتولوژیک در SZ، به دست می‌آید.

ارجاع

1. Saykin AJ، Gur RC، Gur RE، Mozley PD، Mozley LH، Resnick SM، و همکاران. عملکرد عصبی روانشناختی در اسکیزوفرنی اختلال انتخابی در حافظه و یادگیری. ارچ ژنرال روانپزشکی. 1991؛ 48 (7): 618-24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE، Mirra KM، Egan MF، Weinberger DR، Goldberg TE. میزان تأثیر عملکرد اجرایی و بهره هوشی بر حافظه اپیزودیک در اسکیزوفرنی. روانپزشکی بیول. 2012؛ 71 (6): 545-51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J، Yu Q، He H، Pearlson GD، Calhoun VD. بررسی انتخابی روش های همجوشی چندوجهی در اسکیزوفرنی اعصاب هوم جلو. 2012؛ 6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL، Sreenivasan KR، Deshpande G، Reid MA، Hadley J، White DM، و همکاران. ارتباط موثر در طول بازیابی حافظه اپیزودیک در شرکت کنندگان اسکیزوفرنی قبل و بعد از داروهای ضد روان پریشی. Hum Brain Map. 2015؛ 36 (4): 1442-57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD، Gur RC، Valdez J، Turetsky BI، Elliott M، Kohler C، و همکاران. fMRI مربوط به رویداد فعالیت فرونتومپورال در هنگام رمزگذاری و تشخیص کلمه در اسکیزوفرنی. Am J روانپزشکی. 2004؛ 161 (6): 1004-15. [PubMed: 15169688]

6. پتروف OA. گابا و گلوتامات در مغز انسان عصب شناس. 2002؛ 8 (6): 562-73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ، Pellerin L. مکانیسم های سلولی متابولیسم انرژی مغز. ارتباط با تصویربرداری عملکردی مغز و اختلالات عصبی. ان NY Acad Sci. 1996؛ 777:380-7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR، Ross B، Arun P، Madavarao CN، Namboodiri AM. N-Acetylaspartate در CNS: از تشخیص عصبی تا نوروبیولوژی پروگ نوروبیول. 2007؛ 81 (2): 89-131. [PubMed: 17275978]

9. رابینز تی دبلیو، مورفی ای آر. فارماکولوژی رفتاری: بیش از 40 سال پیشرفت، با تمرکز بر گیرنده های گلوتامات و شناخت. Trends Pharmacol Sci. 2006؛ 27 (3): 141-8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C، Leon-Ortiz P، Favila R، Stephano S، Mamo D، Ramirez-Bermudez J، و همکاران. سطوح بالاتر گلوتامات در جسم مخطط افراد مبتلا به علائم پرودرومال اسکیزوفرنی و بیماران مبتلا به سایکوز اپیزود اول. نوروسیکوفارماکولوژی. 2011؛ ​​36 (9): 1781-91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS، Mao X، Stanford AD، Girgis R، Ojeil N، Xu X، و همکاران. افزایش سطوح قشر جلوی مغز گاما آمینو بوتیریک و گلوتامات گلوتامین در اسکیزوفرنی در داخل بدن با طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی پروتون اندازه‌گیری شد. ارچ ژنرال روانپزشکی. 2012؛ 69 (5): 449-59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV، White DM، Reid MA، Lahti AC. افزایش گلوتامات هیپوکامپ و کمبود حجمی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی بدون دارو. روانپزشکی جاما. 2013؛ 70 (12): 1294-302. [PubMed: 24108440]

13. قاهره TA، وودوارد تی اس، نگان ای تی. کاهش کارایی رمزگذاری در اسکیزوفرنی. روانپزشکی بیول. 2006؛ 59 (8): 740-6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA، سیدمن LJ. اختلال عملکرد حافظه اظهاری کلامی در اسکیزوفرنی: از ارزیابی بالینی تا ژنتیک و مکانیسم‌های مغزی Neuropsychol Rev. 2003؛ 13 (2): 43-77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR، Eichenbaum H. تداخل هیپوکامپ و قشر جلوی مغز در حافظه. Curr Biol. 2013؛ 23 (17): R764-73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR، Shohamy D، Tamminga CA، Wagner AD. عملکرد هیپوکامپ، حافظه اعلامی و اسکیزوفرنی: ملاحظات تصویربرداری عصبی آناتومیک و عملکردی Curr Neurol Neurosci Rep. 2005؛ 5 (4): 249-56. [PubMed: 15987607]

17. شوهامی دی، واگنر م. ادغام خاطرات در مغز انسان: رمزگذاری هیپوکامپ-مغز میانی رویدادهای همپوشانی. نورون. 2008؛ 60 (2): 378-89. [PubMed: 18957228]

18. برویر جی بی، ژائو زی، دزموند جی، گلوور جی اچ، گابریلی جی دی. ایجاد خاطرات: فعالیت مغزی که پیش‌بینی می‌کند تجربه بصری چقدر خوب به خاطر سپرده می‌شود. علوم پایه. 1998؛ 281 (5380): 1185-7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3rd, Schacter DL. فعالیت رمزگذاری در لوب تمپورال میانی قدامی از تشخیص انجمنی بعدی پشتیبانی می کند. تصویر عصبی. 2004؛ 21 (1): 456-62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. کاهش فعال شدن هیپوکامپ در هنگام رمزگذاری و تشخیص کلمات در بیماران اسکیزوفرنی. Am J روانپزشکی. 2003؛ 160 (7): 1305-12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM، برتراند MC، Sutton H، Montoya A، Czechowska Y، Malla AK، و همکاران. تعدیل غیر طبیعی انتخابی فعالیت هیپوکامپ در طول تشکیل حافظه در سایکوز اپیزود اول. ارچ ژنرال روانپزشکی. 2007؛ 64 (9): 999-1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE، Torrey EF، Gold JM، Bigelow LB، Ragland RD، Taylor E، و همکاران. خطر ژنتیکی اختلال عصبی روانشناختی در اسکیزوفرنی: مطالعه دوقلوهای تک تخمکی ناسازگار و همخوان برای این اختلال. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. پیرنیا تی، وودز RP، همیلتون LS، لیدن اچ، جوشی SH، آسارنو RF، و همکاران. اختلال عملکرد هیپوکامپ در حین رمزگذاری حافظه اعلامی در اسکیزوفرنی و اثرات مسئولیت ژنتیکی. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R، Mattay VS، White MG، Sambataro F، Podell JE، Zoltick B، و همکاران. تغییر عملکرد پاراهیپوکامپ هیپوکامپ در طول رمزگذاری محرک: یک شاخص بالقوه مسئولیت ژنتیکی برای اسکیزوفرنی. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV، Srivastava A، Lahti AC. نقص حافظه در اسکیزوفرنی: بررسی انتخابی مطالعات تصویربرداری تشدید مغناطیسی عملکردی (FMRI).Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A, Repovs G, Shulman GL, Barch DM.When کمتر بیشتر است: TPJ و غیرفعال کردن شبکه پیش فرض در طول رمزگذاری عملکرد حافظه کاری را پیش بینی می کند. تصویر عصبی. 2010؛ 49 (3): 2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. شبکه حالت پیش فرض مغز. Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. حافظه کاری کدگذاری و حفظ نقص در اسکیزوفرنی: شواهد عصبی برای ناهنجاری های فعال سازی و غیرفعال سازی. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. مک کارلی آر دبلیو و همکاران بیش فعالی و ارتباط بیش از حد شبکه پیش فرض در اسکیزوفرنی و بستگان درجه اول افراد مبتلا به اسکیزوفرنی. Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG، Rothman DL، Behar KL، Hyder F. اساس انرژی فعالیت مغز: مفاهیم برای تصویربرداری عصبی. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y، Chen X، Gu H، Yang Y. غلظت گلوتامات در حالت استراحت و GABA غیرفعال سازی ناشی از کار را در شبکه حالت پیش فرض پیش بینی می کند. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D، Reiter DA، Wiltte AA، Mattson MP. گلوتامات قشر خلفی میانی و GABA اتصال عملکردی ذاتی شبکه حالت پیش‌فرض را پیش‌بینی می‌کنند. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33. Falkenberg LE، Westerhausen R، Craven AR، Johnsen E، Kroken RA.EM LB، و همکاران. تأثیر سطوح گلوتامات بر پاسخ عصبی و توانایی های شناختی در اسکیزوفرنی. کلین نورو ایمیج. 2014؛ 4: 576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G رابطه بین گلوتامات و اثر BOLD Stroop در اسکیزوفرنی اپیزود اول. نسخه ارسالی 2018.

35. Lahti AC، Weiler MA.Holcomb HH، Tamminga CA، Cropsey KL. تعدیل مدار لیمبیک پاسخ درمانی به داروهای ضد روان پریشی را پیش بینی می کند. یک مطالعه تصویربرداری عملکردی در اسکیزوفرنی نوروسیکوفارماکولوژی. 2009؛ 34 (13): 2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV، White DM، Hadley JA، Visscher K، Knight D، ver Hoef L، و همکاران. اختلالات در شبکه های عملکردی مقیاس بزرگ در بیماران بدون دارو مبتلا به اسکیزوفرنی و اثرات ریسپریدون. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD، Bullmore ET، Soni W، Varatheesan M، Williams SC، Sharma T. تفاوت‌ها در فعال‌سازی قشر پیشانی توسط یک کار حافظه فعال پس از جایگزینی ریسپریدون به جای داروهای آنتی‌سایکوتیک معمولی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. مینزنبرگ ام جی. کارتر سی اس. توسعه درمان برای اختلال شناختی در اسکیزوفرنی. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. اثرات عصبی شناختی داروهای ضد روان پریشی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی مزمن در CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. اثرات شناختی داروهای ضد روان پریشی در اسکیزوفرنی اپیزود اول و اختلال اسکیزوفرنیفرم: الف