یافته های نوروپاتولوژیک و نشانگرهای زیستی در بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر: از تجمعات پروتئینی تا اختلال عملکرد سیناپسی

خلاصه.

شواهد فزاینده ای وجود دارد که نشان می دهد بیماری پارکینسون (PD) و بیماری آلزایمر (AD) علائم بارز آسیب شناسی عصبی مشترک دارند، در حالی که انواع مشابهی از نشانگرهای زیستی برای هر دو استفاده می شود. در این بررسی، هدف ما بررسی شباهت‌ها و تفاوت‌های بین PD و AD در هر دو سطح نوروپاتولوژی و نشانگرهای زیستی، به‌ویژه بر روی تجمعات پروتئینی و اختلال عملکرد سیناپس بود. بنابراین، ضایعات پپتید آمیلوئید (A) و تاو از نوع آلزایمر در PD شایع هستند و تجمعات نوع Lewy - سینوکلین یافته‌های مکرر در AD هستند. تکنیک‌های نوروپاتولوژیک مدرن که به ایمونوهیستوشیمی روتین اضافه می‌کنند، ممکن است دانش ما را در مورد این بیماری‌ها فراتر از تجمعات پروتئینی و تا پایانه‌های پیش‌سیناپسی و پس سیناپسی آن‌ها، با پیامدهای مکانیکی بالقوه و حتی درمانی آینده، افزایش دهند.

در سال های اخیر، دانشمندان رابطه قوی بین اختلال عملکرد سیناپسی و ایمنی را کشف کرده اند. اختلال عملکرد سیناپسی ضایعه‌ای است که در سیستم عصبی ایجاد می‌شود و تفکر، حافظه، احساس و سایر جنبه‌های بدن انسان را تحت تأثیر قرار می‌دهد و زندگی روزمره و کار افراد را به‌طور جدی تحت تأثیر قرار می‌دهد. ایمنی به توانایی دفاعی بدن در برابر تهاجم پاتوژن های مختلف اشاره دارد که می تواند از سلامت ما محافظت کند.

مطالعات نشان داده است که رابطه بین اختلال عملکرد سیناپسی و ایمنی به یکدیگر وابسته است و با یکدیگر تعامل دارند. از یک طرف، سیستم ایمنی می تواند عملکرد سیناپسی را تنظیم کرده و بروز اختلال عملکرد سیناپسی را کاهش دهد. از سوی دیگر، اختلال عملکرد سیناپسی می تواند بر ایمنی تأثیر بگذارد و خطر ابتلا به عفونت را در انسان افزایش دهد.

سیستم ایمنی از طریق یک سری مکانیسم های تنظیمی، بروز اختلال عملکرد سیناپسی را کاهش می دهد. در سیستم ایمنی سلول های ایمنی به نام ماکروفاژها وجود دارد که می توانند مواد زائد و مضر سیناپس ها را حذف کنند و عملکرد طبیعی سیناپس ها را حفظ کنند. علاوه بر این، مولکول های خاصی در سیستم ایمنی می توانند به مولکول های موجود در نورون ها متصل شوند تا فعالیت نورون ها را تنظیم کنند و از سلامت نورون ها محافظت کنند.

به نوبه خود، اختلال عملکرد سیناپسی نیز می تواند بر وضعیت ایمنی تأثیر بگذارد. چندین مطالعه نشان داده است که افراد مبتلا به اختلال عملکرد سیناپسی سیستم ایمنی ضعیفی دارند و مستعد ابتلا به عفونت‌های ناشی از میکروب‌ها و ویروس‌ها هستند. علاوه بر این، اختلال عملکرد سیناپسی منجر به بی ثباتی عاطفی و روانی در بیماران می شود که بر عملکرد طبیعی و عملکرد ایمنی تأثیر می گذارد.

بنابراین، ما باید به رابطه بین اختلال عملکرد سیناپسی و ایمنی توجه کنیم، به ویژه زمانی که در شرایط استرس و تنش هستیم، باید به سلامت جسمانی خود توجه ویژه ای داشته باشیم، نگرش خوبی داشته باشیم، فعالانه با مشکلات مقابله کنیم، حفظ کنیم. تعادل جسمی و روحی داشته باشد و از سلامتی خوبی برخوردار باشد. عادات غذایی و تناسب اندام باعث ارتقای سلامت آنها می شود، به طوری که آنها و خانواده هایشان ایمنی سالم، قوی و دور از بیماری داشته باشند. مشاهده می شود که باید حافظه را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک ماده دارویی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی گوشت چرخ کرده از انواع مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله کربوکسیلیک اسید، پلی ساکاریدها، فلاونوئیدها و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق کانال های مختلف ارتقا دهند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

ترجمه اکتشافات نوروپاتولوژیک به کلینیک همچنان چالش برانگیز است. مایع مغزی نخاعی (CSF) و توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) نشانگرهای A و tau برای تشخیص AD قابل اعتماد هستند. برعکس، نشانگرهای CSF -سینوکلئین آنقدر سازگار نبوده‌اند. از نظر نشانگرهای PET، هنوز هیچ پروب PET برای -synuclein موجود نیست، در حالی که نشانگرهای AD PET از شواهد ثابت ویژگی آنها (تصویربرداری آمیلوئید) تا عدم قطعیت بیشتر در مورد قابلیت اطمینان آنها به دلیل اتصال خارج از هدف (تصویربرداری tau) متغیر است. نشانگرهای سیناپسی CSF جذاب هستند اما هنوز به شواهد بیشتری نیاز دارند، که در حال حاضر نشان می دهد که این نشانگرها ممکن است نشانگرهای غیر اختصاصی پیشرفت بیماری باشند. می توان خلاصه کرد که شواهد نوروپاتولوژیک وجود دارد که تجمعات پروتئینی AD و PD هم در سوما و هم در سیناپس وجود دارد. بنابراین، چندین نشانگر زیستی CSF و PET فراتر از -synuclein، tau، و A ممکن است این چهره‌های مختلف تخریب عصبی مرتبط با پروتئین را به تصویر بکشند. باید دید که نتایج طولی و ارزش بالقوه به عنوان نشانگرهای جایگزین این بیومارکرها چیست.

کلید واژه ها:

-سینوکلئین، بیماری آلزایمر، آمیلوئید، بیومارکرها، مایع مغزی نخاعی، آسیب شناسی نوع لوی، تصویربرداری مولکولی، بیماری پارکینسون، اختلال عملکرد سیناپسی، تاو.

معرفی
تا حدودی ناشی از این واقعیت است که زوال عقل در بیماری پارکینسون (PD) بسیار شایع است [1]، شواهد نوروپاتولوژیک فزاینده ای وجود دارد که PD و بیماری آلزایمر (AD) دارای چندین ویژگی مشترک هستند [2، 3]. مطالعات مرسوم نوروپاتولوژیک پس از مرگ، امروزه با مطالعات نشانگرهای زیستی تکمیل می‌شوند که ظاهراً آسیب‌شناسی زمینه‌ای را در داخل بدن منعکس می‌کنند، از مطالعات بیوشیمیایی در مایع مغزی نخاعی (CSF) تا تصویربرداری مولکولی از رسوب پروتئین مانند آمیلوئید (A) یا تاو. هر دو نوع مطالعه در سال‌های اخیر از این ایده حمایت کرده‌اند که ضایعات نوروفیبریلری متشکل از تاو هیپرفسفریله شده و به‌ویژه توده‌های حاوی A در PD رایج هستند و با وجود و خطر و همچنین زمان‌بندی دمانس مرتبط هستند [2، 3]. ]. همه اینها نوعی تغییر پارادایم را فرض می کند، که از تصور عمومی در پایان قرن بیستم و اوایل قرن بیست و یکم که آسیب شناسی لوی قشر به تنهایی عامل زوال عقل در PD بود، فاصله گرفت و به این نتیجه رسید که هر دو آسیب شناسی لوی و آلزایمر در زوال عقل PD مرتبط هستند. . علاوه بر این، همچنین داده‌های ثابتی در مورد حضور همزمان دانه‌های نوع لوی حاوی سینوکلئین در بخش قابل توجهی از بیماری‌های پراکنده و خانوادگی، به ویژه در آمیگدال وجود دارد [4، 5].

با این حال، ناشناخته باقی مانده است که نقش مکانیکی دقیق آسیب شناسی های لوی و آلزایمر که در مطالعات پس از مرگ مشاهده شده است چیست، با انتقاد رایج این است که این موارد اغلب منعکس کننده یافته های موارد مرحله پایانی هستند (مگر اینکه کالبد شکافی در بیمارانی که زودرس می میرند انجام شود. از یک بیماری نامربوط) و اینکه اینها ممکن است لزوماً منعکس کننده چیزی نباشند که در ابتدا علائم را ایجاد کرده است (در این مورد مهمتر، اما نه منحصراً، زوال عقل).
در مورد شواهد به دست آمده از مطالعات نشانگر زیستی in vivo مبنی بر همزیستی هر دو آسیب شناسی لوی و آلزایمر، هنوز بحث برانگیز است زیرا هنوز مشخص نیست که آیا نشانگرهای زیستی استفاده شده منعکس کننده آسیب شناسی اساسی هستند یا بهتر بگوییم پیامد برخی فرآیندهای مولکولی دیگر هستند. بنابراین، در مطالعاتی که نشانگرهای زیستی CSF را ارزیابی می‌کنند، نگرانی اصلی این است که اینها ممکن است منعکس‌کننده تغییرات غیر اختصاصی (بیشتر از دست دادن آکسون یا دژنراسیون عصبی، در مورد تاو [6]) یا فرآیندهای ذاتی مرتبط با گونه‌های محلول پروتئین درگیر باشند. (مانند اختلال عملکرد سیناپسی در مورد A [7] و -synuclein [8])، به جای تجمع پروتئین بیماری مربوطه.

در اینجا ما شواهد نوروپاتولوژیک و نشانگرهای زیستی از سال‌های اخیر را که بر آسیب‌شناسی و اختلال عملکرد سیناپسی مربوط به PD و پروتئین‌های بیماری مرتبط با AD (-synuclein، A و tau) متمرکز شده‌اند، مرور می‌کنیم تا اینها را در چشم‌انداز قرار دهیم و جهت‌های آینده را پیشنهاد کنیم.

شواهد نوروپاتولوژیک ارتباط پاتولوژی نوع آلزایمر با پاتولوژی لوی در بیماری پارکینسون

در دوره پیش سینوکلئین، زمانی که ارزیابی اجسام لوی قشری ممکن بود، اما دشوارتر و کمتر قابل اعتماد بود، برخی از مطالعات ضایعات نوع آلزایمر را به عنوان همبستگی دمانس در PD پیدا کردند [9-12]. با کشف -سینوکلئین به عنوان یک جزء کلیدی از اجسام لویی، نوریت های لوی و سایر انواع ضایعات [13] و معرفی متعاقب آن ایمونوهیستوشیمی سینوکلئین، جزر و مد تغییر کرد و چندین مطالعه آسیب شناسی لوی قشر مغز را به عنوان اصلی ترین (و تقریباً تقریباً) مورد تایید قرار دادند. تنها) ارتباط عصبی آسیب شناختی اختلال عملکرد شناختی در PD. با این حال، در دهه گذشته، چندین مطالعه بالینی آسیب شناسی به طور مداوم نشان داد که همزیستی پاتولوژی آلزایمر به طور قابل توجهی با اختلال عملکرد شناختی در PD مرتبط است، هم از نظر افزایش خطر و هم از نظر فاصله زمانی کوتاه‌تر از شروع بیماری تا ایجاد زوال عقل. همه این مطالعات به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته اند [2، 3] و در جدول 1 [9-32] خلاصه شده اند. به طور خلاصه، مطالعات بزرگ مشخص کرده اند که علاوه بر آسیب شناسی نوع لووی قشر مغز، آسیب شناسی پلاک عامل تعیین کننده اختلال شناختی در PD است زیرا رسوب با خطر و زمان ابتلا به زوال عقل [22، 28، 29] و با طول مدت بیماری مرتبط است. [30]. برخی دیگر آسیب شناسی تاو را به عنوان عامل تعیین کننده پیشرفت به زوال عقل معرفی کرده اند [32]. این اختلافات در مورد نقش غالب A یا tau به احتمال زیاد نتیجه تفاوت های روش شناختی است (به عنوان مثال، شامل تمام اشکال پلاک A، مانند پلاک های منتشر و بالغ [25، 27]، در مقابل فقط حسابداری پلاک های عصبی به عنوان یک آسیب شناسی. [31]).

شواهد نوروپاتولوژیک وجود ضایعات نوع لوی همزمان در بیماری آلزایمر

مشابه آسیب شناسی نوع AD در PD، آسیب شناسی نوع Lewy نیز به طور گسترده در AD مورد مطالعه قرار گرفته است. جالب توجه است که رابطه بین پاتولوژی لوی و AD قبل از یافتن واقعی آسیب شناسی لوی خاص در AD توجه محققین را به خود جلب کرد، زیرا تحقیقات بر روی به اصطلاح جزء غیرآمیلوئیدی پلاک ها (NACP) [33] مدت ها قبل از شناسایی آلفا- شروع شد. سینوکلئین به عنوان ترکیب اصلی اجسام لویی [13]. متعاقباً، چندین مطالعه به طور مداوم نشان داده اند که هم در AD پراکنده و هم در AD تعیین شده ژنتیکی (مانند AD خانوادگی PSEN1 و سندرم داون) آسیب شناسی لوی، به ویژه در آمیگدال، بلکه در پیاز بویایی، همانطور که در جدول 2 خلاصه شده است، شایع است. 34-38].

خلاصه ای از هم پاتولوژی در بیماری پارکینسون و آلزایمر

همزمانی پاتولوژی های آلزایمر و لوی در ساختارهایی مانند آمیگدال و پیاز بویایی که معمولاً در هر دو وضعیت (یعنی PD و AD) تحت تأثیر قرار می گیرند، از نظر علمی جالب است، و به عنوان وجود همزیستی آلزایمر و لوی در بالا، مطابق با شواهد تجربی حمایت کننده از هم افزایی پاتولوژیک است. بنابراین، این پروتئین ها قادر به بذر دادن متقابل و ترویج تجمع یکدیگر [39] هستند، به احتمال زیاد نه در همه موارد، اما به طور خاص زمانی که برخی از سویه های پروتئینی وجود دارند [40]. در حالی که این آثار تجربی خالی از انتقاد نیستند (بیشتر در مورد اینکه تا چه حد می توانند به آنچه در انسان و بیماری رخ می دهد ترجمه کنند)، آنها مبنایی را برای مطالعات بیشتر برای درک اینکه چگونه این پروتئین ها تجمعات مرتبط با بیماری را تشکیل می دهند و در نهایت ضد خاصی را آزمایش می کنند، فراهم می کنند. -عوامل تجمع پروتئین بحث در مورد چنین مطالعات تجربی خارج از محدوده این بررسی است و ما به بررسی های منتشر شده در جاهای دیگر اشاره می کنیم [3].

شواهد نوروپاتولوژیک اختلال سیناپتیک در PD و AD

اختلال عملکرد سیناپسی یک بازیگر نسبتاً جدید در این زمینه است زیرا به آسانی به اندازه تجمع پروتئین قابل ارزیابی نیست، که ایمونوهیستوشیمی ابزاری قوی برای آن فراهم می کند، البته بدون محدودیت.

اختلالات بدن لوی را می توان به عنوان یک طیف بالینی آسیب شناسی شامل PD، PD-زوال عقل (PDD) و زوال عقل با اجسام لوی (DLB) به جای گروهی از شرایط واقعاً متمایز در نظر گرفت. در سراسر این طیف، استفاده از تکنیک‌های میکروسکوپ نوری غیر متعارف امکان تشخیص حساس و انتخابی توده‌های پیش‌سیناپسی-سینوکلین و تجسم و نیمه کمی‌سازی خارهای دندریتیک پس سیناپسی را فراهم کرده است. به عنوان مثال، در یک مطالعه با استفاده از لکه بافت پارافین (PET) و روش فیلتراسیون دانه پروتئین (PAF)، کرامر و شولز-شفر با PET بلات مقدار زیادی از دانه‌های سینوکلئین بسیار کوچک را مشاهده کردند که با استفاده از سنجش PAF، اغلب در پایانه های پیش سیناپسی یافت شد. این یافته با از دست دادن تقریباً کامل خارهای دندریتیک پس سیناپسی منعکس شد، برخلاف مقدار نسبتاً کمی اجسام لوی قشر مغز، به ویژه در مقایسه با شدت اختلال شناختی که در PDD و DLB مشاهده می شود [41]. بر این اساس، این نویسندگان تجمعات پیش سیناپسی-سینوکلئین و از دست دادن خارهای دندریتیک را به عنوان رویدادهای حیاتی برای تخریب عصبی در اختلالات مرتبط با Lewy پیشنهاد کردند [41، 42].

همچنین با تمرکز بر نمونه‌هایی از موارد DLB، ColomCadena و همکارانش یک تکنیک میکروسکوپی به نام توموگرافی آرایه‌ای (که بخش‌های بافت فوق‌العاده نازک را با ایمونوفلورسانس ترکیب می‌کند تا ساختارهای کوچکی مانند سیناپس‌ها را تجسم و کمیت کند) را برای ارزیابی {{1}سینوکلین فسفریله پیش سیناپسی استفاده کردند. قشر کمربندی و مخطط از 5 مورد DLB و مقایسه آنها با 5 مورد پس از میلاد و 5 مورد شاهد. این نویسندگان دریافتند که 19% تا 25% از توده‌های فسفریله سینوکلئین در پایانه‌های پیش سیناپسی با پایانه‌های سیناپسی که کلوکالیزه می‌شوند با این سنگدانه‌های کوچک بزرگتر از پایانه‌های بدون چنین تجمعی بودند. همچنین یک گرادیان در حضور توده‌های سیناپسی-سینوکلین فسفریله‌شده وجود داشت که حضور بیشتر آن‌ها از نظر پیش‌سیناپسی نقش اصلی را برای بخش پیش‌سیناپسی نشان می‌دهد [43].

هدف نویسندگان دیگر ارزیابی سایر تغییرات سیناپسی مانند متابولیسم انرژی کمتر از حد مطلوب، و آسیب اکسیداتیو و استرس شبکه آندوپلاسمی در PD پیش بالینی با استفاده از مطالعه اجسام لوی تصادفی است [44]. در نهایت، این موضوع که لوودوپا تا چه حد بر اختلال عملکرد سیناپسی در PD تأثیر می‌گذارد، مورد بحث باقی می‌ماند، زیرا برای دهه‌ها، بسیاری مشاهدات را تأیید می‌کنند که لوودوپا مضر است [45]، در حالی که دیگران چنین نکرده‌اند [46].

اختلال عملکرد سیناپسی نیز در پاتوفیزیولوژی AD مورد توجه قرار می گیرد. در این رگ، از دست دادن خارهای دندریتیک با از دست دادن عملکرد سیناپسی مرتبط است [47-49]. به طور جالب توجهی، A، هم در شکل نامحلول (توده‌های بزرگتر، رشته‌ها) و هم در اشکال محلول (الیگومرها)، پیشنهاد شده است که در مطالعات تجربی و پاتولوژیک با مکانیسم‌های مختلفی از کاهش تشکیل ستون فقرات، پایداری، پیشی گرفته و منجر به اختلال در عملکرد خارهای دندریتیک شود. و انعطاف پذیری (ممانعت از تقویت طولانی مدت و افزایش افسردگی طولانی مدت)، به ناهنجاری در پروتئین های داربست سیناپسی و اختلال در حمل و نقل اندامک [50-56]. هیپرفسفوریلاسیون تاو و فعال شدن میکروگلیا، که طبق فرضیه آبشار آمیلوئید، رویدادهای ثانویه به آسیب شناسی A هستند، به نظر می رسد که در نارسایی ستون فقرات در AD نیز نقش دارند [57]. اخیراً پروتئین پس سیناپسی نوروگرانین در بافت مغز در AD کاهش یافته است [58].

بنابراین، به نظر می‌رسد اختلال عملکرد سیناپسی در PD، DLB و AD یک هدف جذاب هم برای بهبود دانش مکانیسم‌های بیماری و هم برای توسعه درمان‌های جدید باشد، زیرا خارهای سیناپسی حفظ شده به نوبه خود با انعطاف‌پذیری در برابر تخریب عصبی مرتبط هستند [59]. اگر فرضیه شکست سیناپسی برقرار باشد، از نظر تئوری امکان بازگرداندن اختلال عملکرد سیناپسی وجود دارد. با این حال، بر خلاف آسیب شناسی A و tau، ارزیابی آن از نظر آسیب شناسی عصبی ساده نیست، زیرا این نیاز به روش های پیچیده فوق الذکر دارد. از نظر بیومارکرها (به بخش های بعدی مراجعه کنید) بحث برانگیز است که آیا نشانگرهای زیستی موجود (مانند A، tau و -synuclein) می توانند به عنوان شاخص های غیرمستقیم اختلال عملکرد سیناپسی مورد استفاده قرار گیرند یا از نشانگرهای خاص تر (به عنوان پروتئین های سیناپسی مناسب) استفاده شود. بنابراین، اختلال عملکرد سیناپسی تا به امروز همچنان مورد بررسی است و در انتظار مطالعات بیشتر، هم از نظر آسیب شناسی عصبی و هم با نشانگرهای زیستی، به ویژه از نظر شباهت هایی که اختلال عملکرد سیناپسی ممکن است بین PD و AD داشته باشد.

شواهد بیومارکر پروتیینوپاتی زمینه ای و اختلال عملکرد سیناپتیک در PD

یکی از اهداف اصلی تحقیق در نشانگرهای زیستی در اختلالات نورودژنراتیو مانند PD و AD، به دست آوردن اطلاعات در مورد آسیب شناسی عصبی زمینه ای در داخل بدن در مراحل اولیه بیماری است، برخلاف ارزیابی های مرسوم آسیب شناسی عصبی پس از مرگ، که اغلب اطلاعاتی در مورد پایان مرحله بیماری چندین نوع و منبع مختلف از نشانگرهای زیستی برای هر دو PD و AD وجود دارد، اما آنهایی که مستقیماً منعکس کننده آسیب شناسی اساسی هستند (یا حداقل هدفشان بازتاب آن) نشانگرهای زیستی CSF و توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) است.

در PD، انتخاب آشکار به عنوان نشانگر CSF یا PET، -synuclein است. در طول دهه گذشته، تعداد مطالعات بر روی سطوح گونه‌های مختلف سینوکلئین در CSF (عمدتاً کل و الیگومریک) به سرعت افزایش یافته است، البته با تناقض‌های قابل‌توجهی که به احتمال زیاد مربوط به چندین عامل پیش تحلیلی و تحلیلی است. با این حال، روند کلی این است که سطح سینوکلئین کل CSF در PD و سایر سینوکلینوپاتی ها در مقابل کنترل ها و سایر شرایط تخریب کننده عصبی کاهش می یابد [60، 61]، با سطوح الیگومریک سینوکلئین CSF [62] برعکس.

با وجود این، به نظر می رسد تفسیر نشانگرهای CSF از نظر اختلال شناختی مرتبط با PD دشوارتر باشد. بنابراین، مطالعات کمی نشان داده اند که سطوح CSF الیگومریک-سینوکلئین همچنین تمایل به افزایش در PDD و DLB دارد [63، 64] (یعنی مطابق با روند آن به عنوان یک نشانگر تشخیصی)، اما توتال سینوکلئین CSF نتایج متناقضی را نشان داده است. با چندین مطالعه مقطعی و طولی حتی پیشنهاد شده است که سینوکلئین کل CSF بالا (به جای کم) ممکن است مرتبط با اختلال شناختی باشد [64-66]. همه این یافته‌ها به گمانه‌زنی‌هایی منجر شده‌اند که سینوکلین تام CSF پایین ممکن است یک نشانگر تشخیصی در زمینه جداسازی -سینوکلئین در توده‌های داخل عصبی، یا بازجذب جبرانی پروتئین برای حفظ هموستاز سیناپسی باشد. برعکس، با پیشرفت بیماری و آسیب عصبی بیشتر و مرگ سلولی، سطوح به دلیل نشت پروتئین ها از فضای داخل سلولی به CSF افزایش می یابد.

اینکه چگونه این با سطوح CSF پروتئین های مرتبط با AD (tau و A) در PD ارتباط دارد، ساده نیست. گزارش شده است که توتال سینوکلئین CSF با هر دو سطح تاو CSF A و CSF همبستگی مثبت دارد [63، 66]، اما پایین بودن CSF A به طور مداوم با پیامد شناختی ضعیف مرتبط است [67-69]، در حالی که CSF tau گزارش شده است. در مراحل اولیه بیماری، نرمال یا کم [63]، اما در نسبتی از موارد PDD در مراحل پایانی افزایش یافته است [70، 71]. بنابراین، در PD، سطوح پایین CSF A، مانند AD، ممکن است منعکس کننده جداسازی A در رسوبات A پارانشیم خارج سلولی (پلاک های پیری) باشد، در حالی که سطوح سینوکلئین کل CSF از کم تا افزایش می تواند به موازات آن چیزی که با CSF tau اتفاق می افتد و منعکس کننده افزایش نورون است، متغیر باشد. ضرر - زیان.

از طرف دیگر، همه این روندها و همبستگی ها ممکن است به تجمع و رسوب این پروتئین ها و قاچاق آنها از فضای داخل یا خارج سلولی به CSF بی ارتباط باشند، و در عوض منعکس کننده فرآیندهای دیگر، به عنوان مثال، اختلال عملکرد سیناپسی، همانطور که قبلا ذکر شد، هستند. با این حال، این دیدگاه توسط مطالعات نشانگر PET، که برای A [72] و tau [73] در دسترس و قابل اعتماد هستند، اما برای -synuclein هنوز قابل اعتماد نیستند، به چالش کشیده می شود. از این رو، تا به امروز داده های منتشر شده از مطالعات مربوط به تصویربرداری A در PD و DLB از جذب ناچیز در PD و افزایش نسبتاً اتصال در DLB [74، 75] تا نشان دادن همبستگی بیشتر تصویربرداری A و سطوح CSF A به صورت طولی با پیامد شناختی متغیر بوده است. در PD [76، 77]. اخیراً، داده‌های مشابهی برای تاو در PD و DLB در دو مطالعه مستقل ظاهر شد، اگرچه جذب تاو PET تنها در یکی از مطالعات با تصویربرداری آمیلوئید مرتبط بود و در دیگری نه [78، 79]. بنابراین، اگر تصویربرداری مولکولی A و tau از نظر تشریحی نشان دهد که ضایعات A و tau در مغز بیماران PD و DLB وجود دارد و یافته‌های PET و CSF به طور قابل توجهی همبستگی دارند، منطقی است فرض کنیم که نشانگرهای CSF و PET A و تاو منعکس می‌شوند. حداقل تا حدی، آسیب شناسی زمینه ای. گزارش‌های کمی از یافته‌های کالبد شکافی در بیمارانی که قبلاً تحت مطالعات CSF یا PET قرار گرفته‌اند نیز از این مفهوم حمایت می‌کند [68، 80، 81]، اما همچنان در تصویربرداری تاو احتیاط لازم است، زیرا گزارش کالبد شکافی اخیر وجود خاموش را نشان داده است. اتصال هدف (نوروملانین، شبکه مشیمیه، خونریزی ها) برای ردیاب tau PET 18F-AV{15}} [82].

به طور خلاصه، تا به امروز، مطالعات منتشر شده CSF و PET به طور کلی با مطالعات آسیب شناسی عصبی فوق الذکر مطابقت دارد، زیرا بخش قابل توجهی از بیماران PD دارای آسیب شناسی های لوی و آلزایمر هستند و این از نظر بالینی با اختلالات شناختی مرتبط است.

این مسئله نشانگرهای خاص اختلال عملکرد سیناپسی در PD را باز می گذارد. در این زمینه، شواهد بسیار محدود است، با اطلاعات موجود تا به امروز از رویکردهای پروتئومی و مطالعات فرضیه محور [83-86]. در یک مطالعه پروتئومیک CSF، نشانگرهای سیناپسی، در میان پروتئین‌های دیگر، بین اشکال مختلف پارکینسونیسم غیر معمول، PD، و گروه کنترل تفاوت دارند [83]. متاآنالیز بعدی از 27 مطالعه پروتئومی، که در مجموع 500 پروتئین بیان شده متفاوت را یافت، به این نتیجه رسید که پروتئین های پیش سیناپسی درگیر در همجوشی غشای وزیکول مانند SNAP25 به طور بالقوه می توانند به عنوان نشانگرهای زیستی برای PD استفاده شوند [84]. در این راستا، یک مطالعه پس از مرگ، ارتباط کاهش شناختی در DLB و AD را با سطوح Rab3A در لوب جداری تحتانی و SNAP25 در قشر جلوی مغز به ترتیب نشان داد [85]. همین گروه تحقیقاتی اخیراً مطالعه‌ای روی این پروتئین‌ها در CSF منتشر کرد و متوجه افزایش سطح CSF SNAP25 و نوروگرانین شد که با شدت علائم شناختی و حرکتی مرتبط بود [{14}}].

خلاصه ای از حساسیت ها و ویژگی های منتشر شده نشانگرهای -سینوکلئین در جدول تکمیلی 1 ارائه شده است.

شواهد بیومارکر پروتیینوپاتی زمینه ای و اختلال عملکرد سیناپتیک در AD

در AD و در PD، شواهد انباشته شده از نشانگرهای زیستی پاتولوژی -سینوکلئین در واقع محدود به مطالعات CSF است، زیرا همانطور که قبلاً بحث شد هنوز هیچ پروب PET معتبر خاصی برای -synuclein وجود ندارد. مطالعات موجود تا به امروز نیز اختلافاتی را در مورد توتال سینوکلئین CSF نشان داده است. بنابراین، برخی از مطالعات هیچ تفاوتی در CSF توتال سینوکلئین بین سینوکلئینوپاتی (PD و DLB) و AD [87-89] پیدا نکرده‌اند، در حالی که برخی دیگر ارتباط بین سطوح پایین سینوکلئین کل CSF در AD و نمرات تست‌های شناختی جهانی را نشان داده‌اند. به عنوان آزمون معاینه وضعیت ذهنی کوچک، نشان می دهد که نشانگر کلی از دست دادن سیناپس است [8]. با این حال، چندین گزارش منتشر شده به افزایش سطوح --سینوکلین کل CSF در پس از میلاد [90-93] اشاره کرده‌اند، که آن را به تخریب عصبی تهاجمی در این بیماری مرتبط می‌کند، به روشی مشابه سطوح بالای تاو CSF و {{12 }} پروتئین در زمینه مرگ عصبی تهاجمی همانطور که در بیماری کروتزفلد-جاکوب یا خود AD دیده می شود.

با توجه به شاخص‌های CSF اختلال عملکرد سیناپسی در AD، پروتئین‌های سیناپسی که تا حدی با آنهایی که در بالا در مورد PD ذکر شد همپوشانی دارند، قبل از اینکه در PD بررسی شوند، به طور گسترده در AD ارزیابی شده بودند. بر این اساس، چندین مطالعه افزایش سطح CSF نوروگرانین [94-96]، ​​سیناپتوتاگمین [97] و کنتاکتین [98] را در AD هم در مرحله آشکار بالینی و هم در مرحله پیش‌درومال آن گزارش کردند که توسط اختلال شناختی خفیف با شواهد بیولوژیکی AD زمینه‌ای منعکس می‌شود. (یعنی ناهنجاری های CSF tau و A)، نشان می دهد که اینها ممکن است نشانگرهای زیستی مستقل و مکمل AD باشند [99-101] بر این اساس، یک متاآنالیز اخیر گنجاندن نوروگرانین را در پانل بیومارکرهای AD توصیه می کند [102]. با این وجود، مسائل برجسته ای در مورد ویژگی وجود دارد، زیرا همانطور که در مورد پروتئین هایی مانند تاو اتفاق می افتد، افزایش سطح CSF نوروگرانین ممکن است صرفاً منعکس کننده آسیب عصبی در شرایط تهاجمی مانند بیماری کروتسفلد-جاکوب باشد [103].

همانطور که برای سازندگان CSF سیناپسی در PD، اخیراً سطوح CSF neurogranin در اختلالات پارکینسونی ارزیابی شده است، با این یافته که این میزان در PD، PDD، MSA و PSP نسبت به AD و گروه کنترل کاهش یافته است، و با معیارهای حرکتی یا شناختی مرتبط نیست. اگرچه [104]. در مقابل، در مطالعه دیگری افزایش سطح CSF نوروگرانین منعکس کننده کاهش PD CSF Ain بود و در این مورد، ارتباط معنی داری با شناخت (که توسط MMSE اندازه گیری شد) گزارش شد [105]. از این رو مطالعات بیشتری برای روشن کردن ارتباط واقعی این نشانگرهای سیناپسی در اختلالات پارکینسونی دژنراتیو مورد نیاز است.

در حال حاضر، این نشانگرها نه تنها در CSF، بلکه در اگزوزوم‌های خون نیز مورد بررسی قرار می‌گیرند، که منبع در دسترس‌تری نسبت به CSF فراهم می‌کند [106].

مروری بر حساسیت ها و ویژگی های منتشر شده نشانگر τ و A در جدول تکمیلی 1 خلاصه شده است.

سایر نشانگرهای زیستی در تحقیقات AD و PD

اگرچه در محدوده این بررسی نیست، علاقه فزاینده به نوروفیلامنت ها و نشانگرهای التهاب عصبی به عنوان نشانگرهای زیستی در هر دو بیماری AD و PD نیز باید ذکر شود. نوروفیلامنت به عنوان یک نشانگر پیشرفت بیماری یا نشانگر پیش آگهی در چندین بیماری عصبی از مولتیپل اسکلروزیس [107] تا اسکلروز جانبی آمیوتروفیک [108] و مهمتر از همه در AD [109] و PD [110] شناسایی شده است. یک پیشرفت در تحقیقات این نشانگر زیستی نشان داد که سطوح آن در پلاسما به طور قابل توجهی با سطوح CSF [111] همبستگی دارد و آن را به یک نشانگر زیستی بسیار در دسترس تر تبدیل می کند. در مورد نشانگرهای التهاب عصبی، تحقیقاتی در مورد نشانگرهای اختصاصی عصبی (YKL{6}} [112]) و نشانگرهای غیر اختصاصی (سیتوکین ها [113]) به عنوان نشانگرهای زیستی تشخیصی و پیشرفت در AD و PD وجود دارد.

نتیجه گیری

شواهد قانع‌کننده‌ای وجود دارد که نشان می‌دهد PD و AD علائم بارز آسیب‌شناسی عصبی مشترک دارند، زیرا ضایعات A و tau از نوع آلزایمر در PD شایع هستند و برعکس، تجمع‌های نوع Lewy-synuclein یافته‌های مکرر در AD هستند. تکنیک‌های غیر متعارف مدرن برای غلبه بر محدودیت‌های تکنیک‌های معمول ایمونوهیستوشیمی، امیدوارکننده هستند تا دانش ما را در مورد تأثیر این توده‌های پروتئینی مرتبط با بیماری فراتر از سومای نورون‌ها، به پایانه‌های پیش‌سیناپسی و پس سیناپسی آن‌ها، با پیامدهای مکانیکی و حتی درمانی بالقوه آینده، بیشتر کنند.

چالش بزرگ تر، ترجمه این دانش به کلینیک است. نشانگرهای CSF و PET A و tau به خوبی در زمینه AD کار می کنند، اما همتایان آنها در PD به همان اندازه قابل اعتماد نیستند، با رویکردهای نویدبخش تکنیک های تجمع سنجی مانند تبدیل القای لرزش در زمان واقعی (RT-QuIC). ) [114]. از نظر نشانگرهای PET، علاوه بر این واقعیت که هنوز هیچ کاوشگر PET برای -synuclein در دسترس نیست، نشانگرهای AD PET از شواهد ثابت اختصاصی بودن آنها (تصویربرداری آمیلوئید) تا عدم قطعیت بیشتر در قابلیت اطمینان آنها به دلیل اتصال خارج از هدف (tau) متغیر است. تصویربرداری). نشانگرهای سیناپسی CSF جذاب هستند، اما شواهد هنوز کمیاب است و به احتمال زیاد اینها نشانگرهای غیر اختصاصی پیشرفت بیماری خواهند بود. برای همه این نشانگرهای CSF و PET، باید به خاطر داشت که "نشانگرها همیشه سازنده نیستند" و بنابراین هنگام تفسیر ارتباط به عنوان عامل احتیاط لازم است.

به طور خلاصه و بازگشت به سوال مطرح شده در عنوان این بررسی (شباهت های مربوطه بین PD و AD چیست؟ تجمعات پروتئینی؟ اختلال عملکرد سیناپسی؟ یا هر دو؟)، از نقطه نظر آسیب شناسی عصبی، تجمعات پروتئینی در هر دو وجود دارد. سوما و سیناپس بنابراین، چندین نشانگر زیستی CSF و PET ممکن است این جنبه‌های مختلف تخریب عصبی مرتبط با پروتئین را به تصویر بکشند. به طور خاص تر، سطوح CSF-synuclein، tau و A ممکن است در کنار توده های پروتئینی زیرین و همچنین بخش های محلول این پروتئین ها در سطح سیناپس منعکس شود (جدول 3).

قدردانی

مؤسسه YC از برنامه CERCA Generalitat de Catalunya (بارسلون، کاتالونیا) پشتیبانی دریافت می کند. TR توسط یک کمک هزینه تحقیقاتی از Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (کد کمک هزینه: 512385) پشتیبانی می شود. این تحقیق تا حدی توسط مؤسسه ملی تحقیقات سلامت (NIHR) واحد تحقیقات زیست پزشکی Queen Square در زوال عقل مستقر در بیمارستان‌های دانشگاه کالج لندن (UCLH)، دانشگاه کالج لندن (UCL) پشتیبانی شد. نظرات بیان شده نظرات نویسندگان است و لزوماً نظرات NHS، NIHR یا وزارت بهداشت نیست.

تضاد منافع

نویسندگان هیچ تضاد منافعی برای گزارش ندارند.

مواد تکمیلی

مطالب تکمیلی در نسخه الکترونیکی این مقاله موجود است: https://dx.doi.org/ 10.3233/JPD-202323.

منابع

[1] Aarsland D، Andersen K، Larsen JP، Lolk A، KraghSørensen P (2003) شیوع و ویژگی های دمانس در بیماری پارکینسون: یک مطالعه آینده نگر 8- ساله. Arch Neurol 60, 387-392.

[2] Irwin DJ، Lee VM، Trojanowski JQ (2013) زوال عقل بیماری پارکینسون: همگرایی آسیب شناسی های a-synuclein، tau، و amyloid-ß. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.

[3] Compta Y، Parkkinen L، Kempster P، Selikhova M، Lashley T، Holton JL، Lees AJ، Revesz T (2014) اهمیت پاتولوژی های a-synuclein، amyloid- و tau در پیشرفت بیماری پارکینسون و زوال عقل مرتبط. Neurodegener Dis 13, 154-156.

[4] لیپا سی اف، فوجی‌وارا اچ، مان دی‌ام، گیاسون بی، بابا ام، اشمیت ام‌ال، نی‌لی، اوکانل بی، پولن دی‌آی، سنت جورج هیسلوپ پی، گتی بی، نوچلین دی، پرنده تی‌دی، کرنز نیوجرسی، Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) اجسام لوی حاوی آلفا سینوکلئین تغییر یافته در مغز بسیاری از بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر خانوادگی با جهش در ژن‌های پروتئین پیش‌ساز پرسنیلین و آمیلوئید هستند. Am J Pathol 153, 1365-1370.

[5] همیلتون RL (2000) اجسام لوی در بیماری آلزایمر: بررسی نوروپاتولوژیک 145 مورد با استفاده از ایمونوهیستوشیمی آلفا سینوکلئین. Brain Pathol 10, 378-384.

[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) سطوح بالای پروتئین تاو در مایع مغزی نخاعی بیماران مبتلا به بیماری کروتسفلد-جاکوب. Neurosci Lett 225، 210-212.

[7] Zahs KR، Ashe KH (2013) -الیگومرهای آمیلوئید در پیری و بیماری آلزایمر. اعصاب پیری جلویی 5، 28.

[8] Ohrfelt A، Grognet P، Andreasen N، Wallin A، Vanmechelen E، Blennow K، Zetterberg H (2009) آلفا سینوکلئین مایع مغزی نخاعی در اختلالات نورودژنراتیو - نشانگر از دست دادن سیناپس؟ Neurosci Lett 450، 332-335.

[9] Hakim AM، Mathieson G (1979) دمانس در بیماری پارکینسون: یک مطالعه نوروپاتولوژیک. نورولوژی 29، 1209- 1214.

[10] Boller F، Mitzutani T، Roessman U، Gambetti P (1980) بیماری پارکینسون، زوال عقل و بیماری آلزایمر: همبستگی های آسیب شناختی بالینی. Ann Neurol 7, 329-335.

[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996) آمیلوئید بتا پپتید و زوال عقل بیماری پارکینسون. Mov Disord 11, 647-53.

[12] Mattila PM، Roytt ¨ M، Torikka H، Dickson DW، Rinne JO ¨ (1998) اجسام لویی قشری و تغییرات نوع آلزایمر در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون. Acta Neuropathol 95، 576-582.

[13] Spillantini MG، Crowther RA، Jakes R، Hasegawa M، Goedert M (1998) آلفا سینوکلئین در اجزاء رشته ای اجسام لوی از بیماری پارکینسون و زوال عقل با اجسام لوی. Proc Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.

[14] Mattila PM، Rinne JO، Helenius H، Dickson DW، Roytta M (2000) اجسام لوی قشر آلفا سینوکلئین-ایمونوراکتیو با اختلال شناختی در بیماری پارکینسون مرتبط هستند. Acta Neuropathol 100، 285-290.

[15] Hurtig HI، Trojanowski JQ، Galvin J، Ewbank D، Schmidt ML، Lee VM، Clark CM، Glosser G، Stern MB، Gollomp SM، ​​Arnold SE (2000) اجسام لوی قشر آلفا سینوکلئین با بیماری زوال عقل در پارکینسون مرتبط هستند. . Neurology 54, 1916-1921.

For more information:1950477648nn@gmail.com