پتانسیل محافظت عصبی کریسین: بینش مکانیکی و پتانسیل درمانی برای اختلالات عصبی

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

سیستانچ اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

1 گروه فارماکولوژی و سم شناسی، موسسه ملی آموزش داروسازی و

تحقیق (NIPER) - Guwahati، Changsari، Kamrup 781101، Assam، هند

2 گروه فارماکولوژی، دانشکده علوم دارویی، دانشگاه حرفه ای دوست داشتنی، فاگورا 144411، پنجاب، هند. ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 گروه پزشکی هسته ای، موسسه تحصیلات تکمیلی علوم پزشکی سانجی گاندی (SGPGIMS)،

Lucknow 226014، اوتار پرادش، هند؛ pragya.mishra640@gmail.com

4 گروه شیمی بیولوژیکی، دانشکده پزشکی، دانشگاه ملی و کاپودیستری آتن،

1152 آتن، یونان; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

نیروی تحقیقاتی نوروفارماکولوژی، دانشکده پزشکی و علوم بهداشتی جفری چی،

دانشگاه موناش مالزی، بندر سان وی 47500، سلانگور، مالزی؛ yam.paudel@monash.edu مکاتبه: awanish1985@gmail.com; تلفن: پلاس 91-972-155-4158 یا پلاس 91-829-976-4600

چکیده: کرایسین، یک مولکول فعال زیستی گیاهی، دارای اثرات فارماکولوژیک فراوانی از جمله آنتی اکسیدان، ضد التهاب،محافظ عصبی، و ضد سرطان است. تعداد فزاینده ای از شواهد نقش در حال ظهور کریزین را در انواع مختلف برجسته کرده استعصبیاختلالاتی، از جمله بیماری آلزایمر و پارکینسون، صرع، مولتیپل اسکلروزیس، سکته مغزی ایسکمیک، آسیب تروماتیک مغزی و تومورهای مغزی. بر اساس نتایج مطالعات پیش بالینی اخیر و شواهد حاصل از مطالعات بر روی انسان، این مرور بر مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی تمرکز دارد.محافظ عصبیاثرات کریزین در انواع مختلفعصبیبیماری ها علاوه بر این، چالش‌های بالقوه و فرصت‌های گنجاندن کرایسین در مجموعه نوروتراپی به طور انتقادی مورد بحث قرار می‌گیرند.

کلمات کلیدی: کریزین; آنتی اکسیدان؛محافظ عصبیعوامل؛عصبیاختلالات؛ صرع؛ بیماری های عصبی

1. مقدمه

مطالعه بار جهانی بیماری (GBD) و منابع سازمان بهداشت جهانی (WHO) گزارش می دهند که اثرات کلی سلامتیعصبیاختلالات کمتر برآورد شده است. با افزایش مداوم سن جهانی جمعیت، بار جهانی افزایش یافته استعصبیاختلالات یک چالش مهم برای حفظ سیستم های مراقبت های بهداشتی در کشورهای در حال توسعه و توسعه یافته است. اطلاعات محدودی در مورد شیوع، بروز و بار بیماری مربوط به آن موجود استعصبیاختلالات در هند [1]. در طول دهه گذشته، میزان بروز افزایش یافته استعصبیاین اختلالات کیفیت زندگی را تحت تاثیر قرار داده است و پیامدهای اجتماعی-اقتصادی شدیدی به همراه دارد. با توجه به سهم بالا مربوط به آسیب و غیرواگیرعصبیاختلالات، تحقیقات بر توسعه راهبردهای مدیریتی مناسب متمرکز شده است. رایج ترینعصبیاختلالات شامل سکته مغزی، صرع، بیماری آلزایمر (AD)، بیماری پارکینسون (PD)، مولتیپل اسکلروزیس (MS)، فلج مغزی، تومور مغزی، و آسیب مغزی تروماتیک (TBI) هستند که مسئول ناتوانی‌های عمده در سراسر جهان هستند [1-5 . اکثر رویکردهای دارویی موجود در حال حاضر صرفاً تسکین علائم را ارائه می دهند. علاوه بر این، عوارض جانبی مرتبط با دارو اغلب مدیریت را پیچیده می کند و کیفیت زندگی این بیماران را بدتر می کند. بنابراین، در دهه گذشته، بیشتر کارهای تحقیقاتی بر روی یافتن جایگزین های مناسب با پروفایل های ایمنی بهتر متمرکز شده است. در این راستا، غذاهای کاربردی مشتق شده از گیاه با طیف گسترده ای از خواص درمانی و ایمنی توجه فزاینده ای را در میان محققان به خود جلب کرده است. به طور کلی،

متابولیت های ثانویه گیاهان، از جمله آلکالوئیدها، فلاونوئیدها، ساپونین ها، ترپن ها و غیره دارای پتانسیل درمانی هستند. فلاونوئیدها مولکول های فعال زیستی هستند که از منابع مختلف گیاهی و حیوانی به دست می آیند. گزارش شده است که هزاران فلاونوئید دارای طیف وسیعی از مزایای سلامتی هستند [3،4،6].

در رژیم غذایی انسان، فلاونوئیدها بزرگترین گروه از مواد پلی فنلی مشتق شده از گیاهان را نشان می دهند. به طور متوسط، مصرف فلاونوئید در رژیم غذایی حدود 50 تا 800 میلی گرم در روز است. همانطور که قبلاً به طور گسترده در جاهای دیگر مورد بررسی قرار گرفته است، فلاونوئیدها به دلیل خواص آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، ضد ویروسی و ضد سرطانی آن از طریق چندین مسیر سیگنالینگ سلولی، نقش مفیدی بر سلامتی دارند [7]. غذاهای غنی از فلاونوئید، مانند چای سبز، کاکائو و زغال اخته، از طریق فعل و انفعالات فلاونوئیدها با چندین هدف مولکولی، اثرات مفیدی دارند. به عنوان مثال، اپی گالوکاتچین گالات (EGCG)، جدا شده در شراب قرمز، شکلات و چای سبز، نشان داده شده است که آپوپتوز عصبی و فعالیت کاسپاز ناشی از A را مهار می کند و باعث بقای نورون ها در هیپوکامپ می شود [8]. علاوه بر این، یک رژیم غذایی مکمل توت سیاه، که غنی از پلی فنول ها است، با بهبود عملکرد حرکتی و شناختی در مدل های موش های مسن مرتبط است [9]. در میان اعضای خانواده، کریزین به عنوان یک فلاونوئید طبیعی امیدوارکننده ظاهر می شود که مجموعه ای از اثرات محافظت کننده عصبی را با کاهش استرس اکسیداتیو، التهاب عصبی و آپوپتوز نشان می دهد [3،6،7]. کریزین که به نام کریسینیک اسید نیز شناخته می شود، متعلق به کلاس فلاون ها است. این ماده عمدتاً از عسل، بره موم، میوه ها و سبزیجات، عمدتاً از گیاه Yerba Santa، Pelargonium crispum، Passiflora incarnate، جمجمه مردابی و Oroxylem indicum به دست می آید. دارای خواص دارویی مختلف از جمله ضد التهاب، ضد تومور، ضد آسم، ضد چربی خون، محافظت از قلب،محافظت کننده عصبی،و محافظ مجدد [3،8].

اگرچه بررسی های متعددی در مورد نقش فلاونوئیدها در سلامت و بیماری وجود دارد، در اینجا، ما عمدتاً بهمحافظ عصبیاثرات کریزین، به ویژه درعصبیاختلالات، بر اساس شواهد پیش بالینی انباشته، و بحث در مورد پتانسیل درمانی در حال ظهور آن و همچنین محدودیت هایی که برای استفاده موثر بالینی آن باید برطرف شوند.

سیستانچبه زبان هندی درمحافظ عصبی

2. شیمی و فارماکوکینتیک Chrysin

کرایزین شامل دو حلقه ذوب شده (A و C) است که با یک حلقه فنیل (B) در موقعیت دوم حلقه C متصل شده اند. علاوه بر این، در موقعیت های 5 و 7 حلقه A، یک گروه هیدروکسیل متصل می شود (شکل 1) [3]. پلی فنل ها به راحتی جذب نمی شوند، مخصوصاً به شکل استرها، گلیکوزیدها و پلیمرها. به دلیل جذب کم و سرعت متابولیسم و ​​دفع زیاد، فعالیت ذاتی ضعیفی دارند. پلی فنل ها پس از هیدرولیز شدن توسط آنزیم های روده به آگلیکون ها و اسیدهای معطر مختلف تجزیه می شوند. آگلیکون ها گلیکوزیدهای قلبی هستند که قوی ترین گلیکوزیدها محسوب می شوند. فلاونوئیدهای طبیعی بوسیله واکنشهای فاز I و فاز II متابولیزه شده و از بدن خارج می شوند.

برای پرداختن به مزایای فارماکولوژیک و فراهمی زیستی کریزین، لازم است نقش انتقال دهنده های جریان و سرنوشت متابولیت های آن را درک کنیم. سه ناقل اصلی برای کونژوگه‌های کریزین وجود دارد: (الف) پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP2)، (ب) پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP)، و (ج) کاست اتصال ATP (ABC). MRP2 که با نام ABCC2 نیز شناخته می‌شود، یک انتقال‌دهنده جریان خروج است که آنیون‌ها، از جمله کونژوگه‌های دارویی و بیلی روبین کونژوگه را تحویل می‌دهد. عمدتاً در کبد، کلیه و جفت بیان می شود. متابولیت‌های کریزین در سلول‌های کاکو از طریق MRP2 [10] منتقل می‌شوند. این کونژوگه ها ممکن است توسط سولفاتازها و گلوکورونیدها پس از تراوش آنها به روده کوچک به کریزین هیدرولیز شوند. مطالعات با استفاده از رده های سلولی Caco{7}} نشان داده است که کریزین دارای خواص انتقال غشایی مطلوب است [10]. با این حال، مقدار زیادی کریزین بدون تغییر در نمونه های مدفوع نشان دهنده جذب ضعیف روده ای آن است. BCRP (همچنین به عنوان ABCG2 شناخته می‌شود)، یک انتقال‌دهنده جریان مهم خانواده پروتئین‌های ABC برای متابولیت‌های فاز 2 (کونژوگه‌های کریزین)، در غشای آپیکال انتروسیت‌ها و سلول‌های کبدی قرار دارد.

گزارش شده است که مهارکننده آنیون، MK-571، حذف متابولیت‌های کریزین (مجموعه‌های گلوکورونید و سولفات) را در سلول‌های کاکو کاهش می‌دهد، که نشان می‌دهد MRP2 ممکن است جریان کریزین گلوکورونید و کونژوگه‌های سولفات را تا 71 درصد مهار کند. [11]. دوز کشنده کریزین از راه خوراکی 4350 میلی گرم بر کیلوگرم است [12].

شکل 1. ساختار شیمیایی کریزین و فارماکوفورهای مهم برای فعالیت ضد التهابی و آنتی اکسیدانی.

محدودیت اصلی کریزین فراهمی زیستی ضعیف آن است که عمدتاً به دلیل متابولیسم بالای آن است. به طور گسترده توسط روده، کبد و چندین سلول هدف، از طریق کونژوگاسیون، تبدیل زیستی، و تولید گلوکورونیدها و مشتقات سولفات متابولیزه می شود. Chrysin حجم توزیع بسیار کمی را نشان می دهد و فراهمی زیستی خوراکی آن حدود {0}}.003-0.02 درصد است. سطح ادرار و پلاسما متابولیت های کریزین - سولفونات و گلوکورونید - بسیار پایین است، در حالی که صفرا دارای بالاترین غلظت است [13]. با این حال، در حال حاضر تلاش های قابل توجهی برای غلبه بر این محدودیت در حال انجام است و در زیر مورد بحث قرار می گیرد.

3. مکانیسم های محافظت عصبی بالقوه Chrysin

Chrysin گزارش شده است که اعمال می کندمحافظ عصبیاثرات از طریق مکانیسم های مختلف، از جمله عملکردهای آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد آپوپتوز، مهار MAO، و خواص تقلیدی GABA. رامحافظ عصبیمکانیسم های کریزین در شکل های 2 و 3 نشان داده شده است.

3.1. کریسین به عنوان یک عامل آنتی اکسیدان

کریزین یک فلاونوئید است که دارای یک سیستم اسکلت دی فنیل پروپان (C6C3C6) است. در مطالعات رابطه ساختار-فعالیت، نشان داده شده است که اسکلت دی فنیل پروپان (C6C3C6) و موقعیت جایگزین های هیدروکسیل (-OH) برای فعالیت های آنتی اکسیدانی و ضد التهابی کریزین بسیار مهم هستند (شکل 1). جایگزینی بیشتر این گروه های هیدروکسیل با گروه های متوکسی یا اتوکسی باعث کاهش فعالیت های آنتی اکسیدانی و ضد التهابی کریزین می شود، در حالی که C{13}C (بین موقعیت های 2 و 3) نیز برای این فعالیت ها مهم است. فارماکوفورهای مهم کریزین و فعالیت های بیولوژیکی مربوطه در شکل 1 نشان داده شده است [14].

فاکتور هسته ای اریتروئید 2-مربوط به فاکتور 2 (Nrf2)، یک فاکتور رونویسی مهم برای واسطه اثرات آنتی اکسیدانی، توسط کریزین تنظیم می شود [15]. پس از فعال‌سازی، Nrf2 از Keap1 جدا می‌شود و به هسته مهاجرت می‌کند، جایی که به عنصر پاسخ آنتی‌اکسیدانی (ARE) متصل می‌شود و پردازش پایین‌دستی هم اکسیژناز-1 (HO-1) و NAD را فعال می‌کند. P) H کینون اکسیدوردوکتاز 1 (NQO{11}}) (شکل 3). سیگنال دهی پایین دست Nrf2 تولید عوامل آنتی اکسیدانی (SOD، GSH و GST) را تحریک می کند و در نتیجه از آسیب سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو جلوگیری می کند [15].

واسطه‌های اصلی استرس اکسیداتیو شامل انواع مختلفی از گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) می‌شود [16]. در طول استرس اکسیداتیو، تعادل بین تولید و حذف ROS مختل می شود و منجر به تجمع ROS در داخل سلول می شود [16،17]. افزایش بیان ROS در داخل سلول منجر به تخریب عصبی از طریق افزایش پراکسیداسیون لیپیدی، اختلال عملکرد میتوکندری و فعال شدن مرگ سلولی آپوپتوز می شود [18]. کرایسین آن را اعمال می کندمحافظ عصبیاین اثر عمدتاً با کاهش سطح پرواکسیدان ها (ROS و پراکسیداسیون لیپیدی) و افزایش فاکتورهای دفاعی آنتی اکسیدانی است (شکل 3) [19-23].

شکل 2. اثرات کریزین در شبکه های سیگنال دهی مرتبط با شرایط نوروپاتولوژیک متعدد.

کریزین همچنین می تواند به طور غیرمستقیم بر استرس اکسیداتیو داخل سلول با القای بیان آنزیم های آنتی اکسیدانی مختلف (شکل 2)، از جمله سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، کاتالاز (CAT) و گلوتاتیون پراکسیداز (GPx) تأثیر بگذارد [22،24-26] . در میان سه ایزوفرم SOD موجود در بدن ما، SOD1 و SOD3 مهمترین نقش را در مکانیسم دفاعی آنتی اکسیدانی ایفا می کنند [27،28]. SOD، CAT و GPx با کاتالیز کردن تغییر موازات سوپراکسید بسیار واکنش پذیر به پراکسید هیدروژن کم واکنش (H2O2)، تولید آب و یک مولکول دی اکسیژن از H2O2، در حالی که پراکسیداسیون لیپیدی را مهار می کنند، عملکردهای آنتی اکسیدانی را نشان می دهند [25،28-30]. گلوتاتیون (GSH)، یک تری پپتید فراوان در سیتوزول و اندامک های سلولی، به گلوتاتیون دی سولفید (GSSG) اکسید می شود و تبدیل سریع GSH-GSSG-GSH تعادل ردوکس سلولی را حفظ می کند [31]. نشان داده شده است که کرایسین باعث القای بیان GSH می شود، بنابراین استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد [32].

شکل 3. مدولاسیون مسیر NRF-2 و NF-KB توسط کریزین. ROS/RNS واسطه تغییر سیگنالینگ NRF-2 و ارتباط با مسیر سیگنالینگ NF-KB است. سیگنال دهی NRF{5}} بیان پروتئین های آنتی اکسیدانی یعنی هم اکسیژناز-1 (HO-1)، NAD(P)H کینون اکسیدوردوکتاز 1 (NQO-1) و گلوتامات را فعال می کند. زیرواحد کاتالیزوری سیستئین لیگاز (GCLC، یک آنزیم محدود کننده سرعت برای سنتز گلوتاتیون). تخریب هِم، مونوکسید کربن (CO) تولید می‌کند که فعال‌سازی NF-KB حساس به ردوکس را سرکوب می‌کند. مکان های قابل قبول عمل کریزین نشان داده شده است.

3.2. کریسین به عنوان یک عامل ضد التهابی

التهاب پاسخ طبیعی بدن به آسیب، عفونت یا ضربه است. پس از القاء، منجر به آبشاری از واکنش‌ها می‌شود که در نهایت پاتوژن‌های مهاجم را حذف می‌کند و روند بهبود زخم همراه با رگ‌زایی را آغاز می‌کند [33]. اولین مرحله کلیدی در التهاب عصبی، فعال شدن سلول های میکروگلیال است [34]. فعال شدن میکروگلیا عمدتاً از طریق فعال شدن کیناز N ترمینال c-Jun (JNK) و فاکتور هسته‌ای کاپا، تقویت‌کننده زنجیره سبک سلول‌های B فعال (NF-KB) مسیر سیگنالینگ انجام می‌شود [35]. سیگنال دهی NF-KB ممکن است توسط مولکول های الگوی مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMP)/الگوی مولکولی مرتبط با آسیب (DAMP) از طریق گیرنده های Toll مانند (TLR) و گیرنده محصولات نهایی گلیکوزیله پیشرفته (RAGE) تشدید شود [36]. مسیرهای موثر پایین دست NF-KB شامل iNOS، سیکلواکسیژناز{15}} (COX{16}})، و سایتوکاین های مختلف پیش التهابی است [37،38]. نشان داده شده است که افزایش سطح سیتوکین های پیش التهابی (IL{21}}، TNF- و پروستاگلاندین ها) به سد خونی مغزی (BBB) ​​آسیب می رساند و باعث آپوپتوز در سلول های عصبی می شود [39،40]. تشخیص DAMP ها و PAMP ها توسط گیرنده های تشخیص الگو (PRRs) مانند NLRP باعث ایجاد توده های پروتئینی می شود که در نهایت منجر به تشکیل اینفلاموزوم ها می شود (شکل 2) [41]. التهاب بیشتر باعث ترشح سیتوکین های پیش التهابی مانند IL{29}}، IL{30}} و پیروپتوز می شود که منجر به پاسخ سلول های التهابی شدید می شود [42،43].

نشان داده شد که فعالیت ضد التهابی کریزین مفید استمحافظ عصبیپس از ایسکمی مغزی از طریق تعدیل گیرنده های استروژن [44]. همچنین گزارش شده است که کرایسین بیان JNK و NF-KB را تعدیل می کند و بنابراین پیشرفت التهاب عصبی را محدود می کند [35،45-47]. نشان داده شده است که بیان NF-KB را از طریق مسیرهای PI3K/AKT/mTOR و NLRP3 تعدیل می کند و التهاب عصبی را لغو می کند [45،48-50]. کرایسین همچنین می‌تواند از طریق کاهش تشکیل التهاب با تضعیف مسیر سیگنالینگ NLRP3، التهاب عصبی را مهار کند [48،49]. از سوی دیگر، کریزین مستقیماً سیتوکین های پیش التهابی (IL{15}}، TNF- و پروستاگلاندین ها) را کاهش می دهد و اعمال می کند.محافظ عصبیاثرات [46،47،51].

3.3. کریسین به عنوان یک عامل ضد آپوپتوز

آپوپتوز یک فرآیند مرگ سلولی طبیعی است که با دو مکانیسم، یعنی مسیرهای بیرونی و درونی انجام می شود (المور، 2007). مسیر بیرونی پس از اتصال لیگاندهایی مانند Fas و TNF- به ترتیب به گیرنده های مرگ FasR و TNFR شروع می شود (شکل 2) [52]. این سیگنال‌های مرگ را در داخل سلول القا می‌کند که منجر به فعال شدن کاسپاز-8 می‌شود که بیشتر باعث فعال شدن کاسپاز می‌شود-3. به نوبه خود، کاسپاز{6}} آرایه‌ای از واکنش‌ها را شروع می‌کند که به عنوان مسیر اجرا شناخته می‌شود، که در نهایت منجر به آپوپتوز می‌شود [52-55]. از سوی دیگر، مسیر ذاتی با اعمال محرک های خارجی مختلف از جمله تشعشعات، سموم، هیپوکسی و استرس اکسیداتیو بر روی سلول شروع می شود. اینها باعث افزایش نفوذپذیری غشای میتوکندری و آزادسازی پروتئینهای پرو آپوپتوتیک به داخل سیتوزول می شوند [56،57]. این رویدادها منجر به فعال‌سازی کاسپاز{12}} می‌شود، که در نهایت کاسپاز-3 را فعال می‌کند، بنابراین مسیر اجرا را فعال می‌کند [52،58]. نشان داده شد که درمان کرایسین با مهار مسیرهای بیرونی، درونی و اجرایی آپوپتوز، و کاهش بیان TNF-، کاسپاز{17}}/8 و استرس اکسیداتیو، تخریب عصبی را کاهش می‌دهد (شکل 2) [47،59-61] .

خانواده پروتئین BCL2 نقش مهمی در کنترل و تنظیم فرآیند آپوپتوز ایفا می کند. در طی آپوپتوز، بیان پروتئین‌های ضد آپوپتوز (Bcl{2}}، Bcl-x، Bcl-XL، Bcl-XS، Bcl-w) کاهش می‌یابد و بیان پروتئین‌های پرو آپوپتوز (Bcl{8}) }، Bax، Bak، Bid، Bad، Bim، Bik، و Blk) افزایش یافته است [52]. مشاهده شده بود که تجویز کریزین با افزایش بیان پروتئین های ضد آپوپتوز و کاهش بیان پروتئین های پرو آپوپتوز همراه است [59-63]. نشان داده شد که کرایسین که در مرحله تنظیم نشده پروتئین های مرتبط با آپوپتوز عمل می کند، مرگ نورونی نورون های دانه ای مخچه را در موش مهار می کند [61].

3.4. کریسین به عنوان یک مهارکننده MAO

دوپامین (DA) یکی از مهم ترین انتقال دهنده های عصبی موجود در مغز است. کاهش سطح DA در ناحیه مخطط و هیپوکامپ مغز بیماران PD مشاهده می شود. بیوسنتز دوپامین با هیدروکسیلاسیون تیروزین توسط تیروزین هیدروکسیلاز شروع می شود و از طریق چندین واکنش، سنتز شده و در داخل وزیکول های سیناپسی نورون های دوپامینرژیک ذخیره می شود [64]. نشان داده شد که کرایسین کاهش دوپامین را کاهش می دهد و از تخریب عصبی نورون های دوپامینرژیک مغز محافظت می کند [61،65]. همچنین مشاهده شد که درمان کریزین می تواند به طور قابل توجهی باعث بهبود سطح دوپامین در هیپوکامپ و ناحیه قشر جلوی مغز مغز شود [66].

پس از ترشح از نورون ها، دوپامین توسط آنزیم های MAO و COMT (به DOPAC و HVA) و تا حدی توسط الکل/آلدهید دهیدروژناز متابولیزه می شود [64]. کرایسین فعالیت MAO-A و MAO-B را مهار می کند [61،67] و سطح دوپامین را در مغز حفظ می کند. علاوه بر این، تجویز آن در برابر تغییرات در سطوح دوپامین، DOPAC و HVA در مغز حیوانات ناشی از PD [65،68] محافظت می‌کند و از پتانسیل درمانی کریزین در PD حمایت می‌کند.

3.5. نقش محافظت کننده عصبی کریسین از طریق یک عمل تقلیدی GABA

گابا مهم ترین انتقال دهنده عصبی بازدارنده در مغز است. الف را به نمایش می گذاردمحافظ عصبیاین اثر با مهار آسیب مغزی، آسیب عصبی، اتوفاژی (از طریق تنظیم مثبت نسبت Bcl-2/Bax و فعال کردن مولکول‌های سیگنال‌دهنده AKT، GSK-3 و ERK) و همچنین مرگ سلول‌های عصبی [69]. به این ترتیب، GABA پتانسیل درمانی را در موارد مختلف نشان می دهدعصبیاختلالات [69،70]. بیشتر فلاونوئیدها، از جمله کریزین، یک اثر تقلیدی GABA اعمال می کنند [71]. نشان داده شده است که کرایسین گیرنده گاباآ را تعدیل می کند و بنابراین اضطراب و رفتارهای شبه افسردگی را لغو می کند [72-74]. بنابراین، می تواند عمل کندمحافظ عصبیاز طریق مدولاسیون عصب گابا.

4. نقش کرایسین در اختلالات عصبی مختلف

رامحافظ عصبیپتانسیل کریزین به طور گسترده در چندین مورد بررسی شده استعصبیاختلالات فهرست جامعی از مطالعات حمایت کننده از نقش کریزین در موارد مختلفعصبیاختلالات در جدول 1 ارائه شده است.

جدول 1. شواهد تجربی این را تایید می کندمحافظ عصبینقش کریزین در انواع مختلفعصبیاختلالات

4.1. کریسین در بعد از میلاد

AD یکی از شایع ترین اختلالات عصبی پیشرونده است که با زوال عقل مشخص می شود، در حالی که الیگومریزاسیون آمیلوئید بتا (A) و هیپرفسفوریلاسیون پروتئین تاو به عنوان نشانه های پاتولوژیک مهم در نظر گرفته می شود. این تجمعات پروتئینی غیرطبیعی واکنش‌های سلولی مختلفی را آغاز می‌کنند (التهاب عصبی، اختلال عملکرد میتوکندری، تغییرات اپی ژنتیکی و تغییرات BBB) و در نهایت منجر به مرگ نورون‌ها می‌شوند [108].

مطالعات نشان داده اند که کریزین ممکن است اثرات مفیدی در مدل های بیماری AD اعمال کند. درمان حیوانات با نانوکره‌های سیلیکا PEGylated مغناطیسی حاوی کریسین، اختلال حافظه ناشی از A را کاهش داده است، احتمالاً از طریق کاهش سطح پراکسیداسیون لیپیدی هیپوکامپ و افزایش مولکول‌های آنتی‌اکسیدانی (GSH، GPX، کاتالاز، SOD، GSH) 22,83,109]. در مطالعه ای دیگر، کرایسین آزاد و همچنین CN-SLN نشان داده شد که با کاهش عبارات IL{7}}، IL{8}، اختلال یادگیری را معکوس می کند، همراه با کاهش التهاب عصبی ناشی از A. } و TNF- در مغز [82]. در هیپوتیروئید ناشی از MTZ و زوال عقل مرتبط، نشان داده شد که درمان کریزین با برگرداندن کاهش سطح گلوتامات و فعالیت Na + K + ATPase، از دست دادن حافظه را معکوس می کند [110].

4.2. کریسین در PD

PD دومین اختلال نورودژنراتیو شایع است که با تظاهرات حرکتی (برادی‌کینزی، سفتی، لرزش) و تظاهرات غیر حرکتی (درد، اختلالات مثانه و روده، افسردگی) مشخص می‌شود. وضعیت مزمن اغلب بیمار را با راه رفتن به هم ریخته، تعادل نامناسب و اختلال شناختی ناتوان می کند [5،81].

نشان داده شد که Chrysin اثرات مفیدی را در مدل‌های تجربی مختلف PD نشان می‌دهد. در مدل آزمایشی PD القا شده با 1-متیل-4-فنیل-1، 2، 3، 6-تتراهیدروپیریدین (MPTP)، درمان کریزین از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک را احتمالاً کاهش داد. با کاهش آپوپتوز از طریق مدولاسیون مسیر AKT/GSK3 و با بازگرداندن عدم تعادل در پروتئین های خانواده BCL2 [61]. درمان کرایسین همچنین با کاهش استرس اکسیداتیو از طریق فعال‌سازی NRF2/HO باعث کاهش از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک ناشی از هیدروکسی دوپامین (6-OHDA) در نورون‌های دوپامینرژیک ماده سیاه پارس فشرده شده است. }} مسیر و التهاب عصبی [65،78]. کرایسین از دست دادن نورون دوپامینرژیک جسم مخطط را ترمیم کرد و گردش دوپامین را در جسم مخطط بهبود بخشید [77] و از اثر محافظتی کریزین بر عملکردهای حرکتی حمایت کرد [76].

4.3. کریسین در صرع

صرع ویرانگر استعصبیاختلالی که با تشنج های مکرر غیرقابل تحریک مشخص می شود، که ممکن است به فعالیت عصبی ناهنجار نسبت داده شود. پاتومکانیسم صرع هنوز به طور کامل شناخته نشده است. با این حال، عدم تعادل در انتقال عصبی تحریکی و مهاری در مغز احتمالاً به ایجاد و انتشار تشنج کمک می کند. علاوه بر این، تغییرات در بیان کانال های یونی در مغز به عنوان یک علت زمینه ای قابل قبول در نظر گرفته می شود [111-113].

عصاره هیدرواتانولی Passiflora incarnata L.، شکل آبی آن (PIAE) و همچنین عصاره هیدرواتانولی (PIHE) Passiflora incarnata حاوی کریزین به عنوان یک ماده فعال است. نشان داده شد که تجویز آنها زمان شروع تشنج ناشی از پنتیلن تترازول (PTZ) را همراه با شدت و دوره بی حرکتی کاهش می دهد [{1}}،87]. تجویز عصاره اتانولی میوه Pyrus pashia (حاوی کریزین به عنوان یک ماده فعال) اثرات ضد تشنجی در تشنج های ناشی از PTZ همراه با اثرات آنتی اکسیدانی نشان داد [85].

a چیستسیستانچبرایپارکینسون

4.4. کرایسین در بیماری ام اس

ام اس یک بیماری نسبتاً شایع سیستم عصبی مرکزی است که با دمیلیناسیون التهابی مشخص می شود. غلاف میلین برای محافظت از آکسون های عصبی در مغز و نخاع ضروری است و ام اس به عنوان یک بیماری خود ایمنی در نظر گرفته می شود. مدل حیوانی مورد استفاده برای تقلید پاتوژنز MS و مطالعه مداخلات درمانی، مدل تجربی آنسفالومیلیت خودایمنی (EAE) است. نشان داده شد که تجویز کریزین در مدل‌های بیماری حیوانی ام‌اس باعث بهبود نمرات بالینی می‌شود. علاوه بر این، مهارکننده‌های هیستون داستیلاز (HDACi) به‌عنوان عوامل مؤثر بالقوه در بیماری‌های التهابی عصبی، از جمله MS، به دلیل وجود آنها پیشنهاد شده‌اند.محافظ عصبیو اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی کرایزین می تواند بیان HDAC را مسدود کرده و التهاب عصبی را در مدل EAE کاهش دهد [114]. همچنین باعث کاهش وزن، کاهش سمیت سلولی در حیوانات می شود، که نشان می دهد مهار HDAC توسط کریزین ممکن است در مدل EAE جوندگان مفید باشد [93].

کرایزین همچنین ممکن است اثرات قابل توجهی بر DCهای انسان (سلولهای دندریتیک) داشته باشد. می‌تواند مونوسیت‌های سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) را در شرایط آزمایشگاهی از بین ببرد و تولید سیتوکین‌های التهابی را همراه با فعالیت متابولیکی PBMCs تحریک شده توسط لیپوپلی‌ساکارید (LPS) مهار کند. بیشتر نشان داده شد که کرایسین باعث ایجاد تغییرات فنوتیپی و عملکردی در DCها می شود [94]. در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهند که m-DCهای تیمار شده با کریزین ممکن است پتانسیل کاهش مولکول‌های تحریک‌کننده HLA-DR و القای تکثیر سلول‌های T را داشته باشند. بنابراین، پیشنهاد شده است که اثرات بازدارنده کریزین بر ارائه آنتی ژن ممکن است نقشی حیاتی در پاتوژنز EAE و MS ایفا کند [109]. علاوه بر این، کرایسین برای مهار بیان مولکول چسبندگی سلول عروقی از طریق مهار سیگنال دهی NF-KB/MAPK گزارش شده است که به طور قابل توجهی در پاتوژنز MS نقش دارد [46].

4.5. کرایسین در آسیب تروماتیک و ایسکمیک مغزی

TBI یکی از علل شایع در نظر گرفته می شودعصبیاختلالات علائم بالینی مختلفی از TBI وجود دارد، از جمله کاهش هوشیاری، توجه، از دست دادن حافظه، اختلال بینایی، ضعف عضلانی، و غیره. نشان داده شده است که درمان با کریزین باعث کاهش اختلال عملکرد حرکتی چشمی ناشی از TBI و اختلال حافظه از طریق مهار التهاب عصبی و آپوپتوز از طریق تنظیم دخیل می شود. خانواده Bcl{1}} و کاهش پروتئین Bax [62،89]. در مطالعه دیگری، کرایسین از کاهش اضطراب مرتبط با TBI و رفتار شبه افسردگی حمایت کرد. علاوه بر این، درمان با کریزین (10 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم) برای کاهش ادم مغز پس از سکته ایسکمیک نشان داده شد [89]. کرایسین با کاهش بیان سیتوکین های پیش التهابی (TNF- و IL{12}})، و همچنین کاهش بیان پروتئین پرو آپوپتوز (Bax) و افزایش بیان پروتئین ضد آپوپتوز (Bcl2) آسیب پس از ایسکمیک را بیشتر کاهش داد. اعمالمحافظ عصبیاثرات [45،89].

4.6. کریسین در گلیوما

گلیوم ها شایع ترین تومورهای مغزی هستند که در اثر تکثیر نابجای سلول های گلیال ایجاد می شوند که هم در مغز و هم در نخاع ایجاد می شوند. سلول های گلیال شامل آستروسیت ها، الیگودندروسیت ها و میکروگلیاها از عملکرد نورون ها پشتیبانی می کنند. نشان داده شده است که ترکیبات موجود در بره موم، مانند CAPE، و کریزین ممکن است مسیر سیگنالینگ NF-KB، یک محور سیگنالینگ کلیدی در توسعه و پیشرفت گلیوم را مهار کنند [115]. علاوه بر این، مشاهده شده است که عصاره اتانولی بره موم با کمپلکس TMZ تعامل دارد و ممکن است پیشرفت گلیوبلاستوما را مهار کند [115].

درمان کرایسین با افزایش پروتئین P21(waf1/cip1) و فعال کردن P{4}MAPK [100]، چرخه سلولی گلیوما را در فاز G1 متوقف می‌کند. کرایسین همراه با عصاره های سوزن کاج ممکن است سرکوب O{7}}متیلگوانین-DNA متیل ترانسفراز (MGMT) و سیگنال دهی AKT را تنظیم کند، که نقش کلیدی در گلیوماژنز دارد [99]. Chrysin فعالیت ضد گلیوبلاستوما بیشتری را در مقایسه با سایر ترکیبات (PWE، pinocembrin، tiliroside) در سلول‌های GBM8901 نشان داد. با کاهش رشد در محدوده 25 تا 100 میکرومولار به روشی وابسته به زمان در سلول‌های GBM8901 همراه بود [99]. با این حال، بر خلاف سایر ترکیبات، کریزین به سایر رده های سلولی گلیال (detroit551، NIH3T3، EOC13.31، و سلول های گلیال مخلوط موش) آسیبی وارد نکرد، که نشان می دهد که ممکن است به طور بالقوه خاصیت ضد گلیوبلاستوما خاصی را بدون تأثیر بر سلول های طبیعی نشان دهد. 99]. برش کاسپاز{24}} و پلی (ADP- Ribose) پلیمراز (PARP) با تیمار کریزین بیشتر تشخیص داده شد و نشان داده شد که تکثیر را کاهش داده و در غلظت‌های بالا باعث آپوپتوز می‌شود [98].

4.7. محدودیت های احتمالی Chrysin و استراتژی هایی برای کاهش

شواهد پیش بالینی ازمحافظ عصبینقش کریزین؛ با این حال، مطالعات بالینی به دلیل فراهمی زیستی ضعیف این ترکیب محدود است [116,117]. فراهمی زیستی کم (کمتر از 1 درصد) عمدتاً به حلالیت ضعیف آن در آب و همچنین متابولیسم گسترده پیش سیستمی و عبور اول آن نسبت داده می شود [118,119]. بخش عمده کرایسین تجویز شده جذب نشده باقی می ماند و با مدفوع دفع می شود و شواهدی از فراهمی زیستی ضعیف آن ارائه می دهد [118,120-122]. بنابراین، رویکردهای مختلف برای بهبود فراهمی زیستی کریزین باید در اولویت قرار گیرند. از نظر شیمیایی، داربست اصلی کریزین را می توان تغییر داد تا دسترسی زیستی و ثبات متابولیکی بهتری به دست آورد و آن را حفظ کرد.محافظ عصبیمکانیسم ها رویکردهای مبتنی بر فرمول برای افزایش فراهمی زیستی مغز مناسب به نظر می رسد در حالی که مکانیسم های محافظت عصبی آن را حفظ می کنند.

در سال های اخیر، مطالعات بر روی توسعه چندین فرمول برای بهبود کارایی کریزین با غلبه بر مسئله فراهمی زیستی کم متمرکز شده است. رویکردهای نانوفرمولاسیون فراهمی زیستی مغز را بهبود بخشیده است. نشان داده شد که نانوامولسیون‌های مبتنی بر اولئات سدیم بارگذاری‌شده با کریسین، اولین عبور از کونژوگاسیون گلوکورونید کریزین را مهار می‌کنند و منجر به افزایش 4- برابری در اوج غلظت پلاسما می‌شوند [119]. فرمول نانوذرات PLGA-PEG بارگذاری شده با کریزین، جذب سلولی کریزین را در رده های سلولی T47D و MCF7 افزایش داد [123]. علاوه بر این، کریستال‌های کریزین با سیتوزین و تیامین هیدروکلراید ایجاد شدند تا سرعت انحلال و حلالیت را تا 3-4-برابر افزایش دهند، و بنابراین، جذب کریزین در مطالعات in vivo و in vitro افزایش یافت [124]. توسعه نانوذرات لیپیدی جامد با کریزین منجر به بهبود فراهمی زیستی خوراکی و موارد مشابه شد.محافظ عصبیاثرات در دوزهای کمتر [125]. اخیراً، توسعه حامل‌های لیپیدی کونژوگه با بیوتین بارگذاری شده با کریسین (NLCs) با موفقیت حداکثر غلظت پلاسمایی کریزین را 5-{4} برابر افزایش داد [126]. به طور کلی، رویکرد نانو فرمولاسیون فراهمی زیستی و پایداری متابولیک را بهبود بخشیده است، در حالی که اثر محافظت کننده عصبی را حفظ می کند. علاوه بر این، مناسب بودن این رویکرد برای بهبود فراهمی زیستی کریزین هنوز در یک مجموعه بالینی مشخص نشده است.

گیاه سیستانچ

4.8. نتیجه گیری و چشم اندازهای آینده

شواهد پیش از بالینی در حال ظهور نشان می دهد که فلاونوئیدها یک ستون فقرات امیدوارکننده برای توسعه دارو در آینده مربوط به مدیریتعصبیبیماری ها کرایسین به عنوان یک فلاونوئید مؤثر ظاهر شده و توجه تحقیقات گسترده ای را به خود جلب کرده است. رامحافظ عصبیاثر کریزین از طریق پتانسیل آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، ضد آپوپتوز و مهار MAO آن نشان داده شده است. علیرغم چندین مطالعه پیش بالینی که نقش قابل قبول کریزین را در موارد مختلف برجسته می کندعصبیدر حال حاضر شواهد بالینی وجود ندارد که عمدتاً به دلیل فراهمی زیستی ضعیف و پایداری متابولیک آن است. توسعه آنالوگ های مصنوعی کریزین و فرمولاسیون های نانو ممکن است استراتژی های امیدوارکننده ای برای غلبه بر چالش های فارماکوکینتیک مرتبط با کریزین باشد. توسعه بیشتر نانوفرمول‌بندی‌های خاص هدف‌گیری مغز و تحویل داخل بینی کریزین ممکن است مزایای بیشتری در بهبود فراهمی زیستی مغز، دور زدن اثر عبور اول، و ایجاد پایه‌هایی برای تحقیقات بالینی آینده داشته باشد.

مشارکت نویسنده: Conceptualization، AM و EA. روش، RB، PSM، AM; تجزیه و تحلیل رسمی، AM، NK; تحقیق، RB، AM; منابع، RB، PSM; مدیریت داده، AM، RB؛ نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، AM، RB، PSM. نوشتن - بررسی و ویرایش، CP، YNP، EA. تجسم، AM; نظارت، AM، EA، CP همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این کار هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی: قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه: قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها: هیچ داده جدیدی در این مطالعه ایجاد یا تجزیه و تحلیل نشده است. اشتراک گذاری داده در این مقاله کاربرد ندارد.

قدردانی: نویسنده (AM) مایل است از اداره داروسازی، وزارت مواد شیمیایی و کودهای شیمیایی، دولت تشکر کند. هند، و موسسه ملی آموزش و تحقیقات دارویی (NIPER)، گواهاتی، برای زیرساخت ها و امکانات لازم. تصاویر "Created with BioRender.com" بودند.

تضاد منافع: نویسندگان اعلام می کنند که هیچ تضاد منافعی در رابطه با این اثر وجود ندارد.