خواص محافظت کننده عصبی 4-آمینوپیریدین

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

دکتر مایکل دیتریش، دکتر هانس پیتر هارتانگ، دکترا، دکترا، FRCP، و فیلیپ آلبرشت، دکتر

خلاصه

به عنوان یک آنتاگونیست کانال‌های پتاسیم دریچه ولتاژ (Kv)، 4-آمینو پیریدین (4-AP) به عنوان درمان علامتی در چندین اختلال عصبی استفاده می‌شود. بهبود عملکرد بینایی و مهارت های حرکتی و رفع خستگی در بیماران مبتلا به ام اس به 4-AP نسبت داده شده است. فرمول طولانی رهش آن (فامپریدین) برای درمان علامتی ناتوانی راه رفتن در ام اس تایید شده است. اثرات مفید با محاصره کانال‌های Kv آکسونی توضیح داده شد، در نتیجه هدایت در امتداد آکسون‌های دمیلینه شده افزایش می‌یابد. با این حال، تعداد فزاینده‌ای از شواهد نشان می‌دهد که 4-AP ممکن است ویژگی‌های بیشتری فراتر از حالت عمل علامت‌دار داشته باشد. در این بررسی، داده‌های بالینی و بالینی در مورد ویژگی‌های محافظت عصبی احتمالی 4-AP را خلاصه می‌کنیم.

4-آمینوپیریدین در بیماری‌های عصبی

آمینوپیریدین ها گروهی از مشتقات مونوآمین و دی آمینو پیریدین هستند که کانال های پتاسیم دریچه ولتاژ (Kv) را مهار می کنند. به ویژه، 2 مسدود کننده کانال پتاسیم وسیع الطیف {{3}آمینو پیریدین (4-AP) و 3،4-آمینو پیریدین (3،4- DAP) به عنوان مواد جدید تحقیقاتی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. در بیماری های عصبی مختلف با وجود اینکه 3،{10}}DAP آنتاگونیست قوی‌تری برای کانال‌های پتاسیم است، 4-AP با سهولت بیشتری از سد خونی مغزی عبور می‌کند و از نظر بالینی در بیماران مبتلا به MS برتر بود، به ویژه برای بهبود عملکرد بینایی، خستگی. 3 شناخت، 4 و سرعت راه رفتن.1 علاوه بر این، 4-AP گزارش شده است که هدایت عصبی را در بیماری‌های عصبی غیر از MS.5،6 تسهیل می‌کند.

اثرات cistanche: محافظت از نورون ها

در آکسون‌های سالم، کانال‌های Kv1.1 و Kv1.2 در نزدیکی گره‌های Ranvier دسته‌بندی می‌شوند. این کانال‌ها پس از دمیلینه شدن آشکار می‌شوند و از طریق بخش دمیلینه شده مهاجرت می‌کنند. در عین حال، بیان این کانال‌ها چندین برابر افزایش می‌یابد. 8 این توزیع نادرست کانال‌های Kv، انتقال پتانسیل‌های عمل را مختل می‌کند و منجر به ناتوانی دائمی می‌شود. 4-AP این کانال‌های پتاسیم در معرض را مسدود می‌کند و بنابراین انتقال سیگنال را افزایش می‌دهد. بر روی ماکروفاژها، میکروگلیا و سلول‌های T حافظه موثر بیان می‌شود. مسدودکننده‌های انتخابی و غیرانتخابی کانال Kv1.3 ممکن است با مهار تکثیر سلولی و ترشح سیتوکین‌های پیش‌التهابی، خواص تعدیل‌کننده ایمنی را ارائه دهند. درمان علامتی ام اس زیرا سطوح خونی دارو در بیماران غیرقابل پیش بینی بود و دوزهای بیش از حد آن با خطر حملات صرع و اختلال در هوشیاری همراه بود. بنابراین، فامپریدین، فرمولاسیون طولانی مدت رهش 4-AP ایجاد شد و متعاقباً برای درمان علامتی ناتوانی راه رفتن در MS تأیید شد. جالب اینجاست که اخیراً، شواهد فزاینده ای نشان می دهد که علاوه بر این موارد، با تایید اثرات علامتی، 4-AP ممکن است خواص محافظتی بیشتری داشته باشد.

ارزیابی 4-AP با استفاده از مدل‌های In Vitro

در شرایط آزمایشگاهی، اثرات محافظت عصبی 4-AP در مدل‌های متعددی مشاهده شده است. هنگامی که نورون های حرکتی (MNs) از سلول های بنیادی پرتوان القایی بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک حامل جهش های ژن FUS و SOD1 در معرض 4-AP قرار گرفتند، عدم تعادل کانال یونی اصلاح شد، سطح فعالیت عصبی افزایش یافت، شبکه آندوپلاسمی افزایش یافت. استرس کاهش یافت و فعال سازی کاسپاز کاهش یافت. MNهای جهش یافته جریان سدیم کمتر و نسبت Na به علاوه / K به علاوه را نشان دادند که حداقل ممکن است تا حدی دلیل تحریک پذیری آنها باشد. این امر پس از 4-درمان AP، که منجر به کاهش جریان‌های پتاسیم و بازیابی الگوهای فعالیت خود به خودی و ورودی سیناپسی در MNs شد، معکوس شد.24 4-درمان AP آزادسازی واسطه‌های پیش التهابی را از میکروگلیاهای انسانی که با آمیلوئید به چالش کشیده شده بود، کاهش داد. بتا و نورون‌های هیپوکامپ کشت‌شده محافظت‌شده موش صحرایی در مایع‌های رویی میکروگلیاهای تیمار شده با آمیلوئید بتا غوطه‌ور شدند. گزارش شده است که یک 4-مشتق AP تجمع سینوکلئین، اکسیداسیون، التهاب و فعال‌سازی روکیناز را در مدل آزمایشگاهی بیماری پارکینسون کاهش می‌دهد. سایر مطالعات آزمایشگاهی گزارش کردند که 4-AP فسفوریلاسیون پروتئین متصل شونده به عنصر پاسخ cAMP را افزایش داد که از استرس سلولی توسط گلوتامات، NMDA و 3-نیتروپروپیونیک اسید اعمال شده روی نورون های گرانول مخچه نوزاد موش محافظت می شود. گلوتامات همچنین در سلول‌هایی که از پیش شرطی شده با 4-AP اما بدون فعال‌سازی قابل‌توجه کاسپاز-3، کاهش می‌یابد. این مشاهدات نشان می‌دهد که 4-AP در درجه اول در برابر سمیت نکروزه مؤثر است.27 همچنین نشان داده شد که از کشت‌های عصبی اولیه در برابر کمبود اکسیژن-گلوکز یا سمیت بنزیلوکسی اسپارتیک اسید اواباین/DL-3 محافظت می‌کند.28

اثر محافظت عصبی سیستانچ

مطالعات پیش بالینی In Vivo در 4-AP

چندین مطالعه اثرات محافظتی 4-AP را در مدل‌های مختلف بیماری بررسی کرده‌اند (جدول 1). در مدل‌های شکست عصبی آسیب عصب محیطی، درمان پیشگیرانه و اولیه 4-AP باعث بهبود سرعت هدایت عصبی، تقویت میلیناسیون مجدد و افزایش ناحیه آکسون شد. مشاهدات اخیر با اثراتی شبیه به آنهایی که پس از تحریک الکتریکی ظاهر می شوند، توضیح داده شد، به عنوان مثال، افزایش سطح فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز عصبی (BDNF).29 در مدلی از بیماری آلزایمر، تزریق آمیلوئید بتا به هیپوکامپ اسپراگ داولی موش‌ها باعث آسیب عصبی و افزایش فعالیت میکروگلیال شدند. تجویز روزانه 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم 4- AP برای سرکوب فعال‌سازی میکروگلیال و محافظت عصبی فراهم شد. این به 4-توانایی AP در مسدود کردن جریان غیرفعال کننده K اصلاح کننده بیرونی به اضافه در میکروگلیاهای فعال و کاهش تولید سلولی سیتوکین های پیش التهابی نسبت داده شد.25 بررسی ها با استفاده از یک مدل in vivo سمیت عصبی هیپوکامپ ناشی از کاینات، اثرات محافظت کننده عصبی قوی را نشان داد. {11}}AP که می‌تواند توسط آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA MK{12}} و آنتاگونیست آدنوزین A1 8-سیکلوپنتیل تئوفیلین لغو شود. این مشاهدات نشان می‌دهد که گیرنده‌های NMDA برای 4-محافظت با واسطه AP در این مدل مرتبط هستند.30در یک مدل حیوانی نوروپاتی خودایمنی در موش‌های لوئیس، 4-AP شدت بالینی و یافته‌های الکتروفیزیولوژیک پاتولوژیک را بهبود بخشید. نویسندگان پیشنهاد کردند که حفاظت آکسونی با مسدود کردن جریان‌های داخلی با واسطه سدیم در فاز اولیه ارائه می‌شود، زیرا پتانسیل بالای غشاء در فاز حاد التهاب ممکن است عصبی باشد. در فاز مزمن، هدایت عصبی به طور بالقوه با مسدود کردن جریان بیرونی با واسطه پتاسیم بهبود یافت.

در انسفالومیلیت خودایمنی تجربی (EAE)، مدلی از التهاب CNS با واسطه ایمنی که ویژگی‌های اصلی MS را تکرار می‌کند، انسداد کانال Kv به طور بالقوه با مسدود کردن کانال‌های زیرخانواده Kv1.3 و دمیلیناسیون آکسون ضعیف، مانع از فعال‌سازی سلول‌های T می‌شود. و انحطاط با عمل بر روی کانال K.3.1 در astroglia، به طور بالقوه القای سیگنال BDNF. لینگ در EAE القاء شده با پروتئین پروتئولیپید در موش‌های SJL،{7}}درمان AP نمرات دیجیتالی را که از نظر پاتولوژیک تأیید شد، به‌طور قابل‌توجهی بهبود بخشید. مشاهده شد که بیان پروتئین اسیدی فیبریلی گلیال در موش‌های تحت درمان با AP کاهش می‌یابد و فعال‌سازی سلول‌های T و قطبش Th1/17 کاهش می‌یابد. با این حال، در مدل مزمن، میلین الیگودندروسیت گلیکوپروتئین (MOG) EAE ناشی از پپتید در موش‌های C57BL/6،{16}}AP سیر EAE را تغییر نداد.5 مطالعه دیگری نیز اثرات {{19} را بررسی کرد. }AP در یک مدل MOG-EAE در موش‌های C57BL/6 و اثرات علامت‌دار را گزارش کرد، اما هیچ اثر تعدیل‌کننده بیماری نداشت. نه یک درمان پیشگیرانه و نه درمانی 4-درمان AP شدت دوره دیجیتال EAE را کاهش نداد، در حالی که 4-حیوانات تحت درمان با AP تحرک بهتری را نشان دادند که با تجزیه و تحلیل ردپا و روتارود ارزیابی شد. دمیلینه شدن نخاع، آسیب عصبی و تصویربرداری MRI از تغییرات حجم مغز بدون تغییر بود. تکثیر، IL17 یا تولید IFN-y سلولهای T CD4* نیز تحت تأثیر قرار نگرفت.

اخیراً، ما نشان داده‌ایم که جدا از اثرات علامتی آن بر افزایش هدایت عصبی، 4-AP می‌تواند از تخریب عصبی شبکیه در طول نوریت اپتیک تجربی (EAEON) ناشی از پپتید MOG در موش‌های C5BL6 جلوگیری کند. OCT)تصویربرداری، آزمایش عملکرد بینایی و ارزیابی بافت‌شناسی، کاهش میزان تخریب لایه‌های داخلی شبکیه را در مدل‌های EAEON، هم برای تجویز پیشگیری‌کننده و هم برای درمان 4-AP مشاهده کردیم. در این مدل، 4-AP اثرات درمان تعدیل‌کننده ایمنی را با فینگولیمود تعدیل‌کننده گیرنده اسفنگوزین-1-افزایش می‌دهد، که حالت‌های عمل مستقل را پیشنهاد می‌کند. منطقی است که فرض کنیم این اثر فقط به فینگولیمود محدود نمی شود و برای 4-AP همراه با سایر داروهای تعدیل کننده ایمنی MS قابل اعمال است. در مطالعه ما، بافت شناسی عصب بینایی نشان داد که برخلاف فینگولیمود، AP تأثیر قابل توجهی بر فعال سازی میکروگلیال و/یا نفوذ لنفوسیت ها یا ماکروفاژها نداشت، که نشان می دهد اثرات محافظتی مربوط به حالت ضد التهابی نیست. عمل مطابق با این، 4-درمان AP با القای EAE تداخلی نداشت، که توسط سنجش تحریک مجدد سلول T تأیید شده است. علاوه بر این، ما محافظت قابل توجهی در برابر تخریب عصبی شبکیه تحت درمان 4-AP همچنین در مدل له کردن عصب بینایی غیرالتهابی مشاهده کردیم، در حالی که، در اینجا، فینگولیمود هیچ تأثیری نداشت. جالب توجه است که در شرایط آزمایشگاهی، 4-درمان AP نتوانست مستقیماً از سلول‌های گانگلیونی شبکیه محافظت کند، در عوض، بافت‌شناسی و آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان‌دهنده 4-تثبیت سلول‌های پیش‌ساز میلین و الیگودندروسیت با واسطه AP بود. این اثر با افزایش هجوم کلسیم و انتقال هسته ای فاکتور هسته ای سلول های T فعال (NFAT) همراه بود. قبلاً نشان داده شده بود که 4-AP با افزایش سطح اینوزیتول تری فسفات و در نتیجه آزادسازی کلسیم از ذخایر کلسیم داخل سلولی، هموستاز کلسیم را تنظیم می‌کند. با این حال، مطالعات اضافی بر روی 4-AP در مدل‌های دمیلینه‌کننده، به‌عنوان مثال، مدل‌های موش تحت درمان با کوپریزون یا تراریخته با فرسایش القایی الیگودندروسیت ممکن است برای تأیید این شرایط مفید باشد. مطالعات موجود در مدل‌های حیوانی دمیلینه‌سازی عمدتاً بر ظرفیت 4-AP برای بازیابی پتانسیل عمل متمرکز است، اما فاقد تحقیقات بیشتر در مورد سلول‌های الیگودندروگلیال است (شکل).

ذکر این نکته ضروری است که دوزهای مورد نیاز برای به دست آوردن این اثرات در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 100-1،000بیشتر از غلظت به دست آمده در بیماران است. بنابراین، مکانیسم های اضافی یا دیگر ممکن است برای مشاهدات انجام شده در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی مرتبط باشد. این موارد شامل کاهش اتلاف انرژی آکسون های دمیلینه شده به دلیل انسداد نشت پتاسیم و ظرفیت های محافظتی و ترمیمی قوی تر در مغز است که به طور غیرمستقیم ناشی از افزایش تحرک و ورزش بیشتر است.

علاوه بر این، مکانیسم‌های تعدیل‌کننده ایمنی 4-AP را نمی‌توان رد کرد، به‌ویژه به این دلیل که کاهش فعال‌سازی سلول‌های T و قطبش Th1/17 در EAE ناشی از PLP در موش‌های SJL نشان داده شده است. فعال سازی ضعیف و کاهش انتشار واسطه های پیش التهابی توسط میکروگلیا. این نتایج بحث‌برانگیز مکانیسم‌های پاتولوژیک متنوع مدل‌های حیوانی مختلف را برجسته می‌کند، جایی که سلول‌های ایمنی کم و بیش به استراتژی‌های درمانی حساس هستند. اختلاف بین نتایج ما و گزارش‌های قبلی فقط در مورد اثرات علامتی در EAE ناشی از پپتید MOG در موش‌های C57BL6" ممکن است حداقل تا حدی با (1) تفاوت در دوز توضیح داده شود زیرا دیگران از دوزهای 100 میکروگرم و 600 میکروگرم در موش در روز استفاده می‌کردند. در حالی که ما 250 میکروگرم در موش در روز؛ (2) مدت درمان (40،60 و 90 روز به ترتیب توسط گوبل و همکاران، * موریگوچی و همکاران، 3 و دیتریش و همکاران، به ترتیب) تجویز کردیم. و (3) مقدار MOG مورد استفاده برای ایمن سازی زیرا ما از 200 میکروگرم MOG در هر موش استفاده کردیم، در حالی که دیگران فقط 100 میکروگرم MOG در هر موش استفاده کردند. تحقیقات اخیر بر نقش میکروبیوتای روده در تأثیرگذاری بر القاء و شدت EAE با تغییر تعادل سلول‌های T و B تنظیم‌کننده و تأثیرگذار متمرکز است. میکروبیوم جوندگان ممکن است بین امکانات حیوانی متفاوت باشد که منجر به تفاوت در شدت EAE، دوره، و احتمالاً حتی پاسخ به درمان می شود. در مجموع، این عوامل می توانند ناهمگونی در نتایج مطالعه را توضیح دهند.

اثر محافظت عصبی سیستانچ

رویکرد بالینی در مورد 4-AP در بیماران مبتلا به ام اس

چندین کارآزمایی بالینی از دهه 1980 تاکنون اثرات مفید 4-AP را در افراد مبتلا به ام اس نشان داده است. از جمله، آنها بهبود عملکردهای حرکتی40-2 و بینایی-44 و خستگی را شناسایی کردند. 5}}AP توسط مقامات عادی و منجر به استفاده بدون برچسب برای بیش از 3 دهه شد. آنها دریافتند که سطوح پلاسمایی ترکیب آزاد کننده فوری اولیه ناسازگار و غیرقابل پیش بینی است. اولین مطالعه بالینی با SR{11}}AP در سال 1997 توسط Schwid و همکاران انجام شد.

سیستم فناوری انتشار گسترده توسط شرکت داروسازی Elan توسعه یافته است. این سیستم از یک سیستم جذب داروی ماتریکسی استفاده می‌کرد که از یک ماتریس پلیمری اختصاصی تشکیل شده بود که آزادسازی با انتشار و فرسایش توسط آنزیم‌های گوارشی را کنترل می‌کند. این منجر به کاهش سطح اوج دارو در پلاسما و مدت اثر طولانی تر شد. 1 در ابتدا، SR{4}}AP در 4 کارآزمایی مورد آزمایش قرار گرفت. در سال 2007، گودمن و همکارانش با 36 بیمار مبتلا به ام اس، افزایش 5 میلی گرمی را از 10 تا 40 میلی گرم دو بار در روز انجام دادند. در آزمون 25 فوتی زمان‌بندی شده (T25FW)، هیچ تغییر قابل‌توجهی مشاهده نشد، در حالی که تجزیه و تحلیل تعقیبی که داده‌ها را به سرعت راه رفتن (فوت بر ثانیه) تبدیل می‌کرد، اهمیت پیدا کرد. علاوه بر این، بهبودی در خستگی گزارش شده توسط خود مشاهده شد. در یک کارآزمایی مقایسه دوز در سال 2008 (تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما)، گودمن و همکاران 206 بیمار را انتخاب کردند که یک دارونما یا دوزهای 10،15 یا 20 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. مجدداً، تجزیه و تحلیل post hoc که بهبود سرعت راه رفتن را مقایسه می‌کند، نتایج قابل‌توجهی بهتری را برای همه گروه‌های درمانی به صورت جداگانه و برای همه بیماران تحت درمان با SR{25}}در مقایسه با دارونما پیدا کرد. قدرت میوز برای گروه‌های تحت درمان با 10-میلی‌گرم و 15-میلی‌گرم بهبود یافت، اما برای گروه‌های تحت درمان با ۲۰ میلی‌گرم در مقایسه با گروه‌های دارونما بهبود یافت. در 2 مرحله بعدی کارآزمایی بالینی Ⅲ (21-کارآزمایی تصادفی دوسوکور هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، 301 بیمار و 14-کارآزمایی هفته‌ای دوسوکور با دارونما، 239 بیمار) با 10 میلی‌گرم دو بار در روز، بیماران به یک گروه پاسخ دهنده و یک گروه بدون پاسخ تقسیم شدند، که با بهبود مداوم در T25FW تعریف شد. در هر دو مطالعه، افزایش سرعت راه رفتن در مقایسه با گروه بدون پاسخ یا دارونما قابل توجه بود. علاوه بر این، بهبودی در امتیاز 12-میزان پیاده‌روی آیتم MS (MSWS-12) برای پاسخ‌دهندگان وجود داشت.2122

در یک کارآزمایی بالینی باز این مطالعات، نشان داده شد که بهبود بالینی پس از قطع دارو از بین رفت اما 2 هفته پس از شروع مجدد درمان SR-4-AP.Ampyra/Fampyra، فرمول قرص SR{ {3}}AP در ژانویه 2010 تأییدیه کامل سازمان غذا و دارو را برای بهبود راه رفتن در بیماران مبتلا به ام اس دریافت کرد، اما فقط مجوز بازاریابی مشروط را در سال 2011 از آژانس دارویی اروپا (EMA) دریافت کرد. بر اساس کارآزمایی‌های ذکر شده، تأیید مشروط به ارائه داده‌های کارآیی و ایمنی طولانی‌مدت بیشتری بود. بنابراین، یک مطالعه اکتشافی فاز دوم (MOBILE) و یک مطالعه تاییدی فاز I (ENHANCE) آغاز شد.

در مطالعه اکتشافی MOBLE با 132 شرکت‌کننده، بهبودی در برداشت جهانی تغییر بیمار (PGIC)، MSWS{1}} و سرعت زمان‌بندی و رفتن (TUG) پیدا شد23 برای ارزیابی کارایی و ایمنی طولانی‌مدت SR{4}}AP، مطالعه تاییدی ENHANCE (10 میلی گرم دو بار در روز در 646 بیمار ام اس) انجام شد. علاوه بر بهبودهای گزارش شده در کارآزمایی MOBILE، نویسندگان بهبود قابل توجهی را در بیماران تحت درمان با SR-4-در 29-مقیاس تأثیر MS مورد 5 مشاهده کردند. متعاقباً EMA تأیید بدون قید و شرط SR را صادر کرد. {11}}AP برای درمان بیماران مبتلا به ام اس با ناتوانی در راه رفتن. مطالعه مشاهده‌ای فاز ENABLE با 901 بیمار نشان داد که درمان با SR{13}}AP برای بیماران مبتلا به MS از طریق عملکرد فیزیکی و سلامت روانی خود در یک محیط واقعی مفید است (جدول 2).

بر اساس داده‌های بالینی امیدوارکننده در مورد محافظت در برابر تخریب عصبی شبکیه که در بالا توضیح داده شد، گروه ما یک مطالعه گذشته‌نگر و چند مرکزی OCT را برای مقایسه طولی تخریب عصبی شبکیه بین 52 بیمار تحت درمان مداوم 4-AP و 51 کنترل که برای همه متغیرهای کمکی مرتبط مطابقت داشتند، انجام داد. با استفاده از یک الگوریتم تطبیق از پیش تعریف شده مطابق با داده های تجربی، در طول درمان همزمان 4-AP، دژنراسیون لایه فیبر عصبی شبکیه ماکولا طی 2 سال کاهش یافت. با این حال، این یافته‌ها باید در مطالعات همگروهی مستقل و آینده‌نگر تأیید شوند، به‌ویژه به این دلیل که اندازه اثر کم بود و میزان لایه فیبر عصبی شبکیه اطراف پاپیلار و نازک شدن سلول گانگلیون ماکولا/لایه پلکسی‌فرم داخلی بین گروه‌ها تفاوت معنی‌داری نداشت. . این اختلافات مربوط به اثر محافظتی 4AP فقط بر روی mRNFL، اما نه در pRNFL و نه در McGill، به راحتی قابل توضیح نیست. ذکر این نکته ضروری است که از آنجایی که 4AP فقط برای بهبود ناتوانی راه رفتن در بیماران مبتلا به EDSS 3 مجوز دارد.{9}}، نرخ تغییر تجزیه و تحلیل شده در مراحل بعدی بیماری و بدون نوریت حاد بینایی مورد بررسی قرار گرفت. در چنین شرایطی، فقط تغییرات بسیار ظریف شبکیه رخ می دهد و گروه های بزرگی برای تشخیص اثرات درمان مورد نیاز هستند. بنابراین، مطالعه گذشته نگر در بیماران مطمئناً به اندازه کافی برای تشخیص قابل اعتماد اثرات درمان محافظتی نداشت، و جای تعجب نیست که تنها یکی از نتایج مثبت باشد. احتمالاً mRNFL حساس ترین لایه برای تشخیص اثرات درمان بوده است.

به طور خلاصه، تعداد فزاینده ای از شواهد in vivo نشان می دهد که 4-AP، علاوه بر اثرات علامتی شناخته شده خود، با جلوگیری از تخریب عصبی می تواند سیر بیماری EAEON و احتمالاً حتی بیماران مبتلا به MS را تغییر دهد. شواهد اولیه در شرایط آزمایشگاهی حاکی از دخالت سطوح کلسیم سلولی و مسیر NFAT است، اما تحقیقات بیشتر برای روشن کردن مکانیسم‌های مولکولی دقیق زیربنای اثر محافظت عصبی 4-AP در دمیلیناسیون التهابی با واسطه ایمنی ضروری است. اگر این یافته‌ها در یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده آینده‌نگر تأیید شوند، ممکن است تأثیر قابل‌توجهی بر استراتژی‌های درمان MS داشته باشند.

اثر سیستانچ

منابع

1. Leussink VI، Montalban X، Hartung HP. بازیابی عملکرد آکسون با 4-آمینوپیریدین: اثربخشی بالینی در مولتیپل اسکلروزیس و فراتر از آن. داروهای CNS 2018؛ 32: 637-651.

2. Horton L, Conger A, Conger D, et al. تأثیر 4-آمینوپیریدین بر بینایی در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس مبتلا به نوروپاتی بینایی. عصب شناسی 2013؛ 80: 1862-1866.

3. Morrow SA، Rosehart H، Johnson AM. تأثیر فامپریدین-SR بر خستگی شناختی در یک کارآزمایی متقاطع تصادفی دوسوکور در بیماران مبتلا به ام اس. Mult Scler Relat Disord 2017؛ 11:4-9.

4. برادر SD، Filli L، Geissler O، و همکاران. اثرات مثبت فامپریدین بر شناخت، خستگی و افسردگی بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس بیش از 2 سال. J Neurol 2018; 265:1016-1025.

5. Hayes KC، Blight AR، Potter PJ، و همکاران. کارآزمایی بالینی 4-آمینوپیریدین در بیماران مبتلا به آسیب مزمن نخاعی. پاراپلژی 1993؛ 31:216-224.

6. Iaci JF، Parry TJ، Huang Z، و همکاران. دافامپریدین عملکرد حسی-حرکتی را در موش های صحرایی با نقص مزمن پس از انسداد شریان مغزی میانی بهبود می بخشد. سکته مغزی 2013؛ 44: 1942-1950.

7. Trimmer JS، Rhodes KJ. محلی سازی کانال های یونی دارای ولتاژ در مغز پستانداران Annu Rev Physiol 2004؛ 66:477-519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. مطالعات رابطه ساختار-فعالیت چهار مسدودکننده کانال جدید {{4}آمینوپیریدین K(+). Sci Rep 2020; 10:52.

9. Bostock H، Sears TA، Sherratt RM. اثرات یون‌های 4-آمینو پیریدین و تترااتیل آمونیوم بر فیبرهای عصبی طبیعی و دمیلینه شده پستانداران. جی فیزیول 1981؛ 313: 301-315.

10. Huynh W، Pickering H، Howells J، و همکاران. تأثیر فامپریدین بر تحریک پذیری آکسون در بیماری ام اس. Clin Neurophysiol 2016؛ 127: 2636-2642.

11. DeCoursey TE، Chandy KG، Gupta S، Cahalan MD. کانال‌های K پلاس با ولتاژ در لنفوسیت‌های T انسانی: نقشی در میتوژنز؟ طبیعت 1984؛ 307:465-468.

12. Rus H، Pardo CA، Hu L، و همکاران. کانال پتاسیم با ولتاژ Kv1.3 به شدت در نفوذهای التهابی در مغز مولتیپل اسکلروزیس بیان می شود. Proc Natl Acad Sci USA 2005؛ 102:11094-11099.

13. Wang X، Li G، Guo J، و همکاران. کانال Kv1.3 به عنوان یک هدف درمانی کلیدی برای بیماری های التهابی عصبی: وضعیت هنر و فراتر از آن. Neurosci Front 2019; 13:1393.

14. Wulffff H، Calabresi PA، Allie R، و همکاران. کانال Kv1.3 K(+) با ولتاژ در سلول‌های T حافظه اثرگذار به عنوان یک هدف جدید برای MS. J Clin Invest 2003؛ 111:1703-1713.

15. برتون جی ام، بل سی ام، واکر اس ای، اوکانر پی دبلیو. 4-سمیت آمینوپیریدین با مصرف بیش از حد غیر عمدی در چهار بیمار مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس. نورولوژی 2008؛ 71: 1833-1834.

16. جانسون NC، مورگان MW. یک مورد غیرمعمول سمیت 4-آمینوپیریدین. J Emerg Med 2006؛ 30:175-177.

17. شوام E. مصرف بیش از حد تصادفی شدید 4-آمینوپیریدین به دلیل خطای داروخانه ترکیبی. J Emerg Med 2011؛ ​​41:51-54.

18. اعتمادی فر م، صبوری م، چیت ساز ع، و همکاران. تأثیر فامپریدین بر خطر تشنج در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس. Mult Scler Relat Disord 2020; 43:102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. فامپریدین-SR در مولتیپل اسکلروزیس: یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و محدوده دوز. Mult Scler 2007; 13:357-368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, et al. کارآزمایی مقایسه دوز فامپریدین با رهش پایدار در مولتیپل اسکلروزیس. نورولوژی 2008؛ 71:1134-1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. فامپریدین خوراکی با رهش پایدار در مولتیپل اسکلروزیس: یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده. Lancet 2009؛ 373: 732-738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, et al. کارآزمایی فاز 3 دالفامپریدین خوراکی با رهش طولانی در مولتیپل اسکلروزیس. آن نورول 2010؛ 68:494-502.

23. Hupperts R, Lycke J, Short C, et al. فامپریدین با رهش طولانی مدت و راه رفتن و تعادل در ام اس: کارآزمایی تصادفی کنترل شده MOBILE. Mult Scler 2016؛ 22:212-221.

24. Naujock M، Stanslowsky N، Buflfler S، و همکاران. 4-فعالیت ناشی از آمینوپیریدین، نورون‌های حرکتی کم‌تحریک‌پذیر را از سلول‌های بنیادی پرتوان ناشی از بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک نجات می‌دهد. سلول های بنیادی 2016؛ 34: 1563-1575.

25. Franciosi S، Ryu JK، Choi HB، Radov L، Kim SU، McLarnon JG. اثرات طیف وسیع 4-آمینوپیریدین برای تعدیل بتا آمیلوئید1-42-القای سیگنال‌دهی سلولی و پاسخ‌های عملکردی در میکروگلیاهای انسانی. J Neurosci 2006؛ 26:11652-11664.

26. لی اس، وی دی، مائو زی، و همکاران. طراحی، سنتز، ارزیابی ایمونوسیتوشیمی، و بررسی اتصال مولکولی چندین مشتق 4-آمینوپیریدین به عنوان عوامل بالقوه محافظت کننده عصبی برای درمان بیماری پارکینسون. Bioorg Chem 2017؛ 73:63-75.

27. Smith AJ، Tauskela JS، Stone TW، Smith RA. آماده سازی با 4-آمینوپیریدین از نورون های گرانول مخچه در برابر سمیت تحریکی محافظت می کند. Brain Res 2009؛ 1294: 165-175.

28. Tauskela JS، Aylsworth A، Hewitt M، Brunette E، Blondeau N. شکست و نجات محافظت عصبی ناشی از پیش شرطی سازی در توهین های شدید شبیه سکته مغزی. قارچ شناسی نوروفار 2016؛ 105:533-542.

29. Tseng KC، Li H، Clark A، و همکاران. 4-آمینوپیریدین باعث بهبود عملکرد و میلیناسیون مجدد در آسیب حاد عصب محیطی می شود. EMBO Mol Med 2016؛ 8:1409-1420.

30. Ogita K، Okuda H، Watanabe M، Nagashima R، Sugiyama C، Yoneda Y. درمان درون تنی با مسدود کننده کانال K پلاس 4-آمینوپیریدین از طریق فعال سازی گیرنده های NMDA در موش در برابر مرگ سلول های عصبی ناشی از کاینات محافظت می کند. هیپوکامپ نوروفارماکولوژی 2005؛ 48:810-821.

31. Moriguchi K، Miyamoto K، Kusunoki S. 4-آمینوپیریدین نوریت خودایمنی تجربی را در موش‌های صحرایی لوئیس بهبود می‌بخشد. J Neuroimmunol 2017؛ 305:72-74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. شناسایی دسته جدیدی از مهارکننده‌های کانال پتاسیم دارای ولتاژ، Kv1.3، با خواص سرکوب‌کننده ایمنی. Biochemistry 2002؛ 41: 7781-7794.

33. Varga Z, Company T, Papp F, et al. بیان کانال پتاسیم در CD4 انسان به علاوه سلول‌های T تنظیمی و طبیعی از افراد سالم و بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس. Immunol Let 2009؛ 124:95-101.

34. Jukkola P، Gu Y، Lovett-Racke AE، Gu C. سرکوب دمیلیناسیون التهابی و دژنراسیون آکسون از طریق مهار کانال های Kv3. Front Mol Neurosci 2017; 10:344.

35. Moriguchi K، Miyamoto K، Fukumoto Y، Kusunoki S. 4-آمینوپیریدین آنسفالومیلیت تجربی خودایمنی عودکننده-فرودکننده را در موش‌های SJL/J بهبود می‌بخشد. J Neuroimmunol 2018؛ 323: 131-135.

36. Gobel K, Wedell JH, Herrmann AM, et al. 4-آمینوپیریدین تحرک را بهبود می بخشد اما سیر بیماری را در مدل حیوانی مولتیپل اسکلروزیس بهبود نمی بخشد. Exp Neurol 2013؛ 248: 62-71.

37. دیتریش ام، کوسکا وی، هکر سی، و همکاران. اثرات محافظتی 4-آمینوپیریدین در نوریت اپتیک تجربی و مولتیپل اسکلروزیس. مغز 2020؛ 143: 1127-1142.

38. گریمالدی ام، آتزوری ام، ری پی، آلکون دی ال. تحرک کلسیم از ذخایر درون سلولی، تقویت گذراهای کلسیم ناشی از انتقال دهنده های عصبی، و ورود خازنی کلسیم توسط 4-آمینوپیریدین. J Neurosci 2001؛ 21:3135-3143.

39. van Diemen HA، Polman CH، Koetsier JC، van Loenen AC، Nauta JJ، Bertelsmann FW. 4-آمینوپیریدین در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس: دوز و سطح سرمی مرتبط با اثربخشی و ایمنی. Clin Neuropharmacol 1993؛ 16:195-204.

40. دیویس FA، استفوسکی دی، راش جی. تجویز خوراکی {{1}آمینوپیریدین علائم بالینی را در مولتیپل اسکلروزیس بهبود می بخشد. آن نورول 1990؛ 27: 186-192.

41. Stefoski D، Davis FA، Faut M، Schauf CL. 4-آمینوپیریدین علائم بالینی را در مولتیپل اسکلروزیس بهبود می‌بخشد. آن نورول 1987؛ 21:71-77.

42. Stefoski D، Davis FA، Fitzsimmons WE، Luskin SS، Rush J، Parkhurst GW. 4- آمینوپیریدین در ام اس: تجویز طولانی مدت. نورولوژی 1991؛ 41: 1344-1348.

43. Jones RE، Heron JR، Foster DH، Snelgar RS، Mason RJ. اثرات 4-آمینوپیریدین در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس. J Neurol Sci 1983؛ 60:353-362.

44. van Diemen HA، Polman CH، van Dongen TM، و همکاران. اثرات 4-آمینو پیریدین بر علائم بالینی در مولتیپل اسکلروزیس: یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور، متقاطع. آن نورول 1992؛ 32: 123-130.

45. Polman CH، Bertelsmann FW، van Loenen AC، Koetsier JC. 4-آمینوپیریدین در درمان بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس. اثربخشی و ایمنی طولانی مدت. Arch Neurol 1994؛ 51:292-296.

46. ​​Romani A، Bergamaschi R، Candeloro E، Alfonsi E، Callieco R، Cosi V. خستگی در مولتیپل اسکلروزیس: ارزیابی چند بعدی و پاسخ به درمان علامتی. Mult Scler 2004؛ 10:462-468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C, et al. خستگی در مولتیپل اسکلروزیس پیشرونده: نتایج یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، متقاطع 4-آمینوپیریدین خوراکی. Mult Scler 2001؛ 7:354-358.

48. Hauser SL, Johnston SC. 4-aminopyridine: زندگی جدید برای یک داروی قدیمی. Ann Neurol 2010; 68:A8–A9.

49. Schwid SR، Petrie MD، McDermott MP، Tierney DS، Mason DH، Goodman AD. ارزیابی کمی 4-آمینو پیریدین رهش پایدار برای درمان علامتی مولتیپل اسکلروزیس. نورولوژی 1997؛ 48:817-821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR, et al. ایمنی و اثربخشی طولانی مدت دالفامپریدین برای اختلال راه رفتن در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس: نتایج گسترش برچسب باز دو کارآزمایی بالینی فاز 3. Mult Scler 2015؛ 21:1322-1331.

51. Hobart J, Ziemssen T, Feys P, et al. ارزیابی بهبودهای معنادار بالینی در توانایی راه رفتن خود گزارش شده در شرکت کنندگان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس: نتایج حاصل از کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، فاز III ENHANCE فامپریدین با رهش طولانی مدت. داروهای CNS 2019؛ 33:61-79.

52. Macdonell R, Nagels G, Lapland DA, et al. بهبود تاثیر بیماری مولتیپل اسکلروزیس گزارش شده توسط بیمار: مطالعه ENABLE PR-فامپریدین. Mult Scler 2016؛ 22: 944-954.

53. Noble M، Tseng K-CC، Li H، Elfar JC. 4-آمینوپیریدین به‌عنوان یک عامل تشخیصی و درمانی برای آسیب شدید له‌شدگی عصبی. Mil Med 2019؛ 184 (ضمیمه 1): 379-385.