بخش 1: آزمایشی از راهبردهای درمانی محافظت کننده عصبی و عصبی در مولتیپل اسکلروزیس

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

لطفا برای قسمت 2 اینجا را کلیک کنید

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

پذیرش: 15 آوریل 2021 / انتشار آنلاین: 4 ژوئن 2021

© نویسنده(های) 2021

سیستانچ اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

خلاصه

در گذشته اخیر، داروهای زیادی برای درمان مولتیپل اسکلروزیس (MS) تایید شده است. این درمان‌ها عمدتاً به استراتژی‌های تعدیل‌کننده ایمنی یا سرکوب‌کننده سیستم ایمنی محدود می‌شوند، اما به‌اندازه کافی به بازمیلین‌سازی و درمان نمی‌پردازند.محافظت عصبی. با این حال، چندیننورودژنراتیوعوامل پتانسیل را در تحقیقات پیش بالینی نشان داده اند و وارد فاز I تا III آزمایشات بالینی شده اند. اگرچه هیچ یک از این ترکیبات هنوز تایید نشده است، اما درک علل شکست می تواند دانش ما را در مورد آن گسترش دهدمحافظت عصبیوبازسازی عصبیدر ام اس علاوه بر این، بیشتر رویکردهای مورد بررسی با مکانیسم‌های عمل ثابت مشخص می‌شوند و اثربخشی قانع‌کننده‌ای در مطالعات حیوانی به اثبات رسیده‌اند. بنابراین، یادگیری از شکست آنها به ما کمک می کند تا ترجمه یافته های به دست آمده در مطالعات پیش بالینی را به کاربرد بالینی تحمیل کنیم. در اینجا، ما کارآزمایی‌های مربوط به درمان ام‌اس را که از سال 2015 منتشر شده‌اند، خلاصه می‌کنیم که یا شکست خورده‌اند یا به دلیل عدم کارایی، عوارض جانبی یا دلایل دیگر قطع شده‌اند. ما بیشتر دلیل اساسی این داروها را تشریح می‌کنیم و پس‌زمینه شکست در جمع‌آوری بینش‌های جدید در پاتوفیزیولوژی MS و بهینه‌سازی طرح‌های مطالعاتی آینده را تحلیل می‌کنیم. برای اختصار، این بررسی بر روی عواملی که باعث تقویت مجدد میلین و داروهایی بامحافظ عصبیخواص یا رویکردهای غیر متعارف کارآزمایی‌های بالینی ناموفق که تعدیل ایمنی را دنبال می‌کنند در مقاله جداگانه‌ای ارائه شده‌اند.

K

امتیاز کلیدی

طرح‌های مطالعه نوآورانه با نمرات بالینی یکپارچه و دوره‌های مشاهده طولانی‌تر برای به تصویر کشیدن مورد نیاز استبازسازی کننده عصبیومحافظ عصبیاثرات

به طور خاص، آزمایشات افزودنی ترکیبی امیدوارکنندهعصبی مولدترکیبات با درمان های آنتی بادی مونوکلونال بسیار موثر می توانند رویکردهای مطلوبی باشند.

اثرات وابسته به سن، و همچنین تأثیر طول مدت بیماری، باید در طراحی مطالعات ارزیابی بیشتر در نظر گرفته شود.محافظ عصبیونورون زاعوامل

1. مقدمه

درمان مولتیپل اسکلروزیس (MS) در 25 سال گذشته پیشرفت هایی را تجربه کرده است، با بسیاری از عوامل جدید که تایید شده اند و گزینه های درمانی را برای مراقبت از بیمار چند برابر کرده اند [1]. اکثریت قریب به اتفاق این داروها برای تعدیل عملکرد سلول‌های ایمنی طراحی شده‌اند که عمدتاً برای بیماران مبتلا به ام‌اس عودکننده- فروکش کننده (RRMS) مفید است. با این حال، حدود 10 تا 15 درصد از بیماران یک دوره بیماری مزمن-پیشرونده اولیه (PPMS) را نشان می دهند، و همچنین در RRMS، انتقال به MS پیشرونده ثانویه (SPMS) اغلب رخ می دهد [2]. تبدیل به MS پیشرونده با تغییر ازالتهاب عصبیپاتوژنز بیماری رانده شده به سمت تخریب عصبی [3]. در نتیجه، اثربخشی درمان تعدیل‌کننده ایمنی در بیماران مبتلا به دوره‌های بیماری پیشرونده کاهش می‌یابد [4، 5]. بنابراین، درمان حمایت می کندبازسازی عصبیفوری مورد نیاز هستند. این رویکردها احتمالاً شامل استراتژی‌هایی هستند که میلین‌سازی مجدد را از طریق القای تکثیر و شروع متفاوت سلول‌های پیش‌ساز اولیگودندروسیت (OPCs) و همچنین بقای الیگودندروسیت‌های بالغ تقویت می‌کنند [6]. فراتر از میلین‌سازی مجدد، بازسازی عصبی نیز می‌تواند توسط عواملی که محافظت عصبی را فراهم می‌کنند به دست آورد. این عوامل طیف گسترده ای از فرآیندهای مضر مانند سمیت تحریکی، اختلال عملکرد میتوکندری یا استرس اکسیداتیو را هدف قرار می دهند [7]. متأسفانه، در حال حاضر هیچ یک از این ترکیبات عصبی راه خود را به استفاده بالینی باز نکرده است[8].

با این وجود، داروهایی که در کارآزمایی‌های بالینی آزمایش می‌شوند، عموماً مبتنی بر یک منطق قطعی هستند و در آزمایش‌های حیوانی بیش از حد مورد ارزیابی قرار گرفتند. دلایل شکست آنها متنوع است.

در برخی از مطالعات، بینش‌های به‌دست‌آمده از مدل‌های حیوانی قابل ترجمه به کارآزمایی‌های بالینی نبودند، حتی اگر فاقد یک منطق پاتوفیزیولوژیکی متفکرانه باشند. در موارد دیگر، رویدادهای نامطلوب غیرمنتظره (AEs) رخ داده است یا نارسایی های روش شناختی اثرات سودمند بالقوه ترکیبات مورد بررسی را پنهان کرده است. این محدودیت‌ها در طراحی کارآزمایی شامل نقاط پایانی نامناسب مطالعه، دوره‌های پیگیری ناکافی و سوگیری‌های نمونه است. بنابراین، تجزیه و تحلیل این مطالعات برای پیشرفت در تحقیقات پیش بالینی و بالینی بسیار مهم است.

این بررسی ارزیابی می کندبازسازی کننده عصبیو راهبردهای درمانی جایگزین در ام اس از سال 2015 که وارد آزمایشات بالینی فاز I-III شدند و شکست خوردند یا متوقف شدند. ابتدا، ما مکانیسم‌های عمل را بر اساس داده‌های بالینی (قبل از) زیربنای هر رویکرد توصیف می‌کنیم. پس از تشریح کارآزمایی مربوطه، ما دلایل اصلی شکست را شناسایی کرده و عواقب آن را برای تحقیقات آینده در مورد خودایمنی بیان می‌کنیم.التهاب عصبیو ام اس

گیاه اژدها سیستانچبرایبیماری آلزایمر

2 روش

برای شناسایی کارآزمایی‌های مرتبط، ما یک جستجوی MEDLINE برای مقالات واجد شرایط همانطور که قبلاً توضیح داده شد، انجام دادیم. ما مقالاتی را وارد کردیم که بین 01 ژانویه 2015 و 31 دسامبر 2020 منتشر شده بودند. عبارات استفاده شده در عناوین موضوع پزشکی عبارت بودند از «مولتیپل اسکلروزیس»، «آزمایش» و «درمان» یا «درمان». از آنجایی که کارآزمایی‌هایی با پیامدهای منفی صرفاً به صورت چکیده منتشر می‌شوند یا اصلاً منتشر نمی‌شوند، ما به‌علاوه به جستجوی مطالعات مرتبط با منبع کنفرانس‌های بین‌المللی پرداختیم (جلسه سالانه آکادمی نورولوژی آمریکا [AAN]، کمیته اروپایی/آمریکایی برای درمان و تحقیقات در مولتیپل اسکلروزیس. ECTRIMS/ACTRIMS])، مشاوره با ثبت ملی و بین‌المللی برای آزمایش‌های بالینی (کتابخانه ملی پزشکی ایالات متحده؛clinicaltrials.gov؛ پایگاه داده‌های کارآزمایی‌های بالینی مقامات تنظیم کننده داروی اتحادیه اروپا [EudraCT])، و ارتباطات شخصی با نویسندگان. پس از حذف موارد تکراری، غربالگری انتزاعی یا متن کامل را انجام دادیم تا کارآزمایی‌هایی را روی ترکیباتی که یا:

من. به نقطه پایانی مطالعه اولیه (PSE) رسید

ii برای درمان عوارض ثانویه ام اس (مانند اسپاستیسیتی، خستگی) در نظر گرفته شده است.

III. در صورتی که داروی دیگر توسط آژانس دارویی اروپا (EMA) / سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان ام اس تایید نشده باشد، در ترکیب با سایر داروها مورد بررسی قرار گرفتند.

اگر مطالعات در گروه‌هایی با MS عودکننده یا نوریت حاد بینایی (AON) و بیماران MS پیشرونده انجام شود، ترکیب به هر گروهی که از نظر تعداد غالب بود، اختصاص داده می‌شد.

جستجوی مشخص شده 6656 رکورد را برگرداند که 21 مورد از آنها، با مجموع 15 عامل مجزا، معیارهای ورود ما را برآورده کردند (برای جزئیات در مورد استراتژی جستجو به شکل 1 مراجعه کنید؛ برای جزئیات در مورد ترکیبات جداگانه به جدول 1 مراجعه کنید).

3 کارآزمایی بالینی ناموفق در نوریت حاد بینایی و مولتیپل اسکلروزیس عودکننده

3.1 رویکردهای محافظت کننده عصبی

تا حدودی، ام اس را می توان به عنوان یک اثر متقابل درک کردالتهاب عصبیوتخریب عصبی[10]. بنابراین، فراتر از درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی، نیاز فوری به آن وجود داردمحافظ عصبیدرمان برای بهبودنورودژنراتیوفرآیندها و به تاخیر انداختن پیشرفت ناتوانی در ام اس.محافظت عصبیشامل مکانیسم های زیادی از حمایت از عوامل تغذیه ای و محافظت در برابر سمیت تحریکی و همچنین استرس اکسیداتیو تا بازیابی عملکرد میتوکندری است [7، 8]. با توجه به این تنوع اهداف، طیف وسیعی ازمحافظ عصبیعوامل در آزمایشات بالینی آزمایش شده است.

3.1.1 آتورواستاتین

3.1.1.1 پیشینه مهارکننده های هیدروکسی متیل گلوتاریل کوآ ردوکتاز (که در اینجا به عنوان استاتین نامیده می شود) به طور گسترده استفاده می شود

عواملی که دیس لیپیدمی را هدف قرار می دهند. علاوه بر مهار مسیر موالونات، نشان داده شد که استاتین ها از سمیت تحریکی [11] جلوگیری می کنند، باعث ترشح عوامل نوروتروفیک می شوند [12] و باعث کاهش انتشار رادیکال های آزاد به دلیل سرکوب نیتریک اکسید سنتاز القایی می شوند [13]. فراترمحافظت عصبیاستاتین ها خاصیت تعدیل کنندگی ایمنی از خود نشان می دهند. از جمله محدودیت ارائه آنتی ژن [14]، مهار مهاجرت لکوسیت ها از طریق سد خونی مغزی (BBB) ​​[15] و القای تغییر پاسخ التهابی به سمت سلول های T helper 2 (TH2) [16]. با توجه به اینهامحافظ عصبیو اثرات تعدیل کننده ایمنی، درمان با استاتین به طور شگفت انگیزی اثر قانع کننده ای را در انسفالومیلیت خودایمنی تجربی (EAE) ثابت کرد [15، 16]. علاوه بر این، چندین مطالعه کوچک مزایای استاتین ها را در RRMS، به تنهایی یا در ترکیب با اینترفرون- نشان دادند [17-21].

3.1.1.2 مطالعات در سال 2016، نتایج مطالعه ARIANNA منتشر شد [22].

آتورواستاتین با ثبت نام 154 بیمار RRMS، با دوز 40 میلی گرم در روز به عنوان یک درمان اضافی برای اینترفرون{3}}b در طی 24 ماه به روشی دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. آتورواستاتین نتوانست pSE را بهبود بخشد، یعنی تغییر در حجم کسری مغز. همچنین، نقاط پایانی ثانویه، از جمله معیارهای بالینی (به عنوان مثال، مقیاس وضعیت ناتوانی گسترده [EDSS] [23]، میزان عود سالانه [ARR])، شناختی (تست باتری Rao [24])، و تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) (به عنوان مثال، ضایعات تقویت شده با گادولینیوم [GELs]) مشاهده نشد.

3.1.1.3 نظر نتیجه ناامیدکننده مطالعه ARI-ANNA با شکست کارآزمایی‌های مختلف دیگر که نقش استاتین‌ها در RRMS را بررسی می‌کنند، مطابقت دارد [25-28، 33].

مهمتر از همه، نتایج بزرگترین کارآزمایی در این زمینه، مطالعه SICOMBIN، قابل توجه است [29]. در این کارآزمایی فاز IV، درمان با سیمواستاتین به عنوان یک درمان اضافی برای اینترفرون{2}}آ هیچ فایده ای نشان نداد. علاوه بر این، دو متاآنالیز تأیید کردند که درمان با استاتین پارامترهای بالینی یا MRI را در RRMS بهبود نمی‌بخشد [30، 31]. برخی کارآزمایی‌ها حتی افزایش نرخ ضایعات T2 یا افزایش فعالیت بیماری بالینی را در بیماران دریافت‌کننده استاتین نشان دادند [18، 28-30، 32، 33]. این مشاهدات ممکن است به فرآیندهای مضر ناشی از استاتین بستگی داشته باشد. این فرآیندها حتی ممکن است به طور بالقوه باعث تشدید حرکت عصبی و انحطاط شوند. مکانیسم های اساسی شامل افزایش ترشح سیتوکین های پیش التهابی [34] و همچنین کاهش OPCs و الیگودندروسیت ها، در نتیجه مختل شدن میلیناسیون مجدد [35] است.

علاوه بر این، استاتین ها همچنین اثراتی را که ترکیب آنها با اینترفرون را مختل می کند، واسطه می کنند. از جمله این موارد، مهار فسفوریلاسیون مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی (STAT) 1 [36] و مقابله با سرکوب متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) با واسطه اینترفرون است [37]. با توجه به این اقدامات متضاد، بهتر است استاتین ها با سایر درمان های اصلاح کننده بیماری (DMTs) ترکیب شوند تا اثرات هم افزایی ایجاد کنند. از آنجایی که مکانیسم اثر اینترفرون درمانی چند عاملی است و هنوز به طور کامل شناخته نشده است

[38]، بررسی ترکیبات امیدوارکننده به عنوان داروهای افزودنی برای اینترفرون باید به طور کلی مورد تردید قرار گیرد. به‌جای اینترفرون، ترکیب با یک عامل تعدیل‌کننده ایمنی بسیار مؤثر که با مکانیسم اثر مشخص مشخص می‌شود، برای ارزیابی اثراتمحافظت عصبیوبازسازی عصبی.

قابل ذکر است که سیمواستاتین در یک کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، شامل 140 بیمار مبتلا به SPMS (MS-STAT) [39]، آتروفی مغز را تا 43 درصد کاهش می دهد. این نتیجه امیدوارکننده یک آزمایش در حال انجام فاز III را آغاز کرد [40]. نتایج متقاعد کننده سیمواستاتین در SPMS این سوال را مطرح می کند که آیامحافظ عصبیخواص استاتین ها ممکن است بر قابلیت های ضد التهابی آنها برتری داشته باشد. قابل توجه مطالعه اخیری است که شامل بیماران کارآزمایی ARIANNA و مطالعه دیگری بود که تأثیر آتورواستاتین را بر RRMS به عنوان یک داروی اضافی برای اینترفرون- 1a [41] ارزیابی کرد. چهل و دو بیمار که به دارونما اختصاص داده شده بودند و 27 شرکت کننده که در مطالعات اولیه آتورواستاتین دریافت کرده بودند به مدت حدود 8 سال پیگیری شدند. قابل توجه، گروه آتورواستاتین کاهش خطر پیشرفت EDSS را نشان داد. با این حال، بدون بهبود قابل توجهی از میزان عود.

در نتیجه، استاتین ها نتوانستند در کوتاه مدت مزایایی برای بیماران RRMS فراهم کنند. با این وجود، اثرات طولانی مدت و استفاده در SPMS باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد تا نتایج مثبت اولیه تایید شود.

3.1.2 اسید لیپوئیک

3.1.2.1 پس زمینه

لیپوئیک اسید (LA) یک آنتی اکسیدان درون زا است که به عنوان مثال برای درمان نوروپاتی محیطی دیابتی استفاده می شود [42]. عملکردهای آنتی اکسیدانی به فرآیندهای مختلفی بستگی دارد. با شکل کاهش یافته خود، دی هیدرولیپوئیک اسید، LA یک زوج ردوکس قوی را تشکیل می دهد [43]. آنها با هم دیگر عوامل ضد اکسیداتیو [44] را بازسازی می کنند، به عنوان شلات یون های فلزی عمل می کنند [45] و فعالیت میتوکندری را بهبود می بخشند [43]. از طریق مهار رادیکال های آزاد [44]، LA از اختلال عملکرد گونه های اکسیژن فعال BBB و مهاجرت مونوسیتی ترانس اندوتلیال جلوگیری می کند [46]. علاوه بر این، LA ترشح سیتوکین، تکثیر و سیستم عصبی مرکزی (CNS) را در کشش سلول‌های T کاهش می‌دهد [47، 48]. به نظر می رسد تاثیر بر سلول های T با افزایش درون سلولی آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) [49] انجام می شود. تعدادی از اثرات ذکر شده قبلاً در بیماران ام اس که LA دریافت می کردند مشاهده شده بود [50-52]. با توجه به تاثیر بر التهاب و فرآیندهای اکسیداتیو، جای تعجب نیست که آزمایش‌های EAE اثربخشی LA را درالتهاب عصبیوتخریب عصبی[47, 48].

سیستانچ توبولوزابرای AD

3.1.2.2 مطالعات

در سال 2016 تکمیل شد، یک کارآزمایی تصادفی فاز I دوسوکور، کنترل شده با دارونما، اثرات LA را در 31 بیمار مبتلا به AON تجربی تجزیه و تحلیل کرد [53]. درمان با 1200 میلی گرم در روز LA یا دارونما طی 14 روز پس از تشخیص شروع شد و 6 هفته به طول انجامید و به دنبال آن یک دوره مشاهده 18- هفته ای انجام شد. pSE تأثیر LA بر ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه (RNFL) را پس از 24 هفته در مقایسه با پایه ارزیابی کرد. LA نتوانست بازسازی RNFL را بهبود بخشد. به طور قابل توجهی، گروه LA حتی روند افزایش کاهش RNFL را در مقایسه با دارونما نشان داد. علاوه بر این، معیارهای پیامد ثانویه (مانند ضخامت RNFL پس از 12 هفته، تغییرات در حدت بینایی با کنتراست کم و زیاد [VA]) برآورده نشدند.

3.1.2.3 نظر نتایج حاصل از مطالعه بررسی شده به دلیل تعداد کم شرکت کنندگان و دوره کوتاه پیگیری باید با احتیاط تفسیر شود [53]. با این وجود، نتیجه دلربای این کارآزمایی برخلاف نتایج امیدوارکننده پیش بالینی است. با این حال، از بسیاری از مطالعات EAE انجام شده، تنها دو اثر بر روی AON بررسی شده است. اول، Chaudhary و همکاران کاهش آسیب آکسون را هم پس از درمان پیشگیرانه و هم پس از درمان با LA نشان دادند [54]. حفاظت از سلول های گانگلیونی شبکیه (RGCs) نیز توسط دیتریچ و همکاران [55] مشاهده شد. با این حال، مطالعه اخیر گزارش داد که این محافظت تنها زمانی که LA قبل از تظاهرات بالینی تجویز می‌شد عملکردهای بینایی را بهبود می‌بخشد، اما وقتی پس از شروع بیماری اعمال می‌شد این کار را انجام نداد. علاوه بر این، برخلاف درمان پیشگیرانه، تجویز درمانی نیز نتوانست از لایه‌های داخلی شبکیه در برابر انحطاط محافظت کند و نفوذ التهابی به عصب بینایی را بهبود بخشد. بنابراین، درمان LA در AON تنها زمانی مناسب است که بلافاصله پس از شروع علائم تجویز شود. متأسفانه، داده‌های مربوط به میانگین مدت اولین دوز LA در کارآزمایی بررسی شده ارائه نشده است [53].

در مرحله بعد، ویژگی های فارماکوکینتیک LA نیز مانع استفاده از آن در مراقبت های بالینی می شود. نه تنها نیمه عمر کوتاه، بلکه مهمتر از آن، تغییرات قوی بین فردی در حداکثر غلظت و فراهمی زیستی، مدیریت درمان را پیچیده می کند [52، 56، 57]. جدای از تغییرات بین فردی، استفاده از فرمول های مختلف LA منجر به پاسخ های متغیر می شود [50، 56]. متأسفانه، هیچ داده ای در مورد فرمول مورد استفاده در مطالعه توصیف شده ارائه نشده است [53].

فراتر از فارماکوکینتیک، در نظر گرفتن فارماکودینامیک در این زمینه مرتبط است. به نظر می رسد پاسخ به تجویز LA بین انواع مختلف MS متفاوت است [51]. افزایش پاسخ cAMP سلول های تک هسته ای خون محیطی (PBMCs) پس از تجویز LA در بیماران SPMS مشاهده شد. با این حال، درمان بیماران RRMS منجر به کاهش سطح cAMP شد. پاسخ بیماران مبتلا به AON به LA از نظر cAMP ناشناخته است. با توجه به افزایش cAMP ناشی از LA در SPMS، لازم به ذکر است که کاربرد LA درصد تغییر حجم مغز سالانه (PBVC) را تا 68 درصد در بیماران مبتلا به SPMS در مقایسه با دارونما در یک کارآزمایی دوسوکور کاهش داد [58]. در نتیجه، یک مطالعه فاز دوم در بیماران مبتلا به ام اس پیشرونده در سال 2018 آغاز شد [59]. بنابراین، به نظر می رسد تحقیقات در مورد LA در بیماران مبتلا به MS پیشرونده به جای AON، دلگرم کننده تر باشد.

3.1.3 فلوپیرتین مالئات

3.1.3.1 پس زمینه

Flupirtine maleate (در اینجا به عنوان معاشقه نامیده می شود) یک داروی ضد درد غیر مخدر است [60]. نتایج از مدل های حیوانی بیماری پارکینسون (PD) [61] و بیماری آلزایمر (AD) [62] و همچنین یک کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به بیماری کروتزفلد-جاکوب [63] به دست آمد.محافظ عصبیخواص این عامل به نظر می‌رسد فلوپیرتین با فعال‌سازی کانال‌های پتاسیم از نوع KCNQ [64] و G همراه با پروتئین G، پتانسیل غشایی را تثبیت می‌کند و تحریک‌پذیری را کاهش می‌دهد [65]. اثرات آنتاگونیستی غیرمستقیم بر فعالیت گیرنده N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) [66] و دروازه‌بندی گیرنده‌های اسید آمینوبوتیریک (GABA)A [64] به نظر می‌رسد که بیشتر بهمحافظت عصبی. آخرین، ناشی از فلوپیرتینمحافظت عصبیهمچنین در مدل های حیوانی نشان داده شد. به عنوان مثال، در طول AON آزمایشی، درمان فلوپیرتین انحطاط RGCها را کاهش داد و عملکردهای بینایی را هنگامی که به عنوان یک داروی اضافی برای اینترفرون- 1a استفاده می‌شد بهبود بخشید.

3.1.3.2 مطالعات شامل 30 بیمار RRMS، مطالعه FLO-RIMS به عنوان یک کارآزمایی فاز II دوسوکور [60] انجام شد. شرکت‌کنندگان فلوپیرتین را با دوز روزانه 300 میلی‌گرم یا دارونما به‌مدت 1 سال دریافت کردند، هر دو به‌عنوان یک درمان اضافی برای اینترفرون{11}}b. در حالی که کارآزمایی در ابتدا با 80 بیمار برنامه ریزی شده بود، تنها 30 بیمار به دلیل مشکلات نامشخص استخدام تصادفی شدند. در نهایت، تنها 12 بیمار در هر گروه کارآزمایی را تکمیل کردند. با توجه به ماهیت اکتشافی این مطالعه، هیچ PSE تعریف نشد. درمان با فلوپیرتین نسبت به دارونما در مورد پارامترهای بالینی مانند تعداد عود یا پیشرفت EDSS مزایایی داشت. علاوه بر این، گروه درمان فعال نیز کاهش وقوع GEL را نشان داد. با این حال، هیچ یک از این مشاهدات قابل توجه نبود. با توجه به مشخصات ایمنی، پنج بیمار در گروه فلوپیرتین افزایش آنزیم های کبدی را نشان دادند که در دو مورد منجر به قطع شد.

3.1.3.3 نظر اگرچه برخی از روندهای غیر قابل توجه نشان دهنده سود خفیف بود، کارآزمایی FLORIMS بینش قابل اعتمادی را در موردمحافظ عصبیپتانسیل فلوپیرتین به دلیل تعداد کمی از بیماران مراجعه کننده است. این کمبود شرکت کنندگان به دلیل مشکلات جذب بیمار ایجاد شد و قدرت را از نظر تغییرات در EDSS تنها به 59 درصد کاهش داد [60]. متأسفانه، دلایل زیربنایی مانع از استخدام بیشتر تعریف نشده است، اما ممکن است به گزارش موارد شدید سمیت کبدی ناشی از فلوپیرتین مربوط باشد [68]. آسیب کبدی ناشی از دارو منجر به قطع تایید شده فلوپیرتین توسط EMA در سال 2018 شد. مکانیسم‌های آسیب کبدی با واسطه فلوپیرتین به طور کامل شناخته نشده است. یک ارتباط ژنتیکی با هاپلوتیپ آنتی ژن لکوسیت انسانی کلاس II مشاهده شد که نشان دهنده پاسخ نامناسب سلول T است [69]. از سوی دیگر، تشکیل متابولیت های بسیار واکنش پذیر و هپاتوتوکسیک مورد بحث قرار گرفته است [70].

علاوه بر این، هنوز تردیدهایی در مورد نقش فلوپیرتین در آن وجود داردالتهاب عصبی. برای مثال، درمان اضافی با فلوپیرتین در طول EAE، هیچ مزیتی در مقایسه با تجویز اینترفرون تنها نشان نداد [67]. مطابق با این مشاهدات، فلوپیرتین علائم EAE را هنگامی که به تنهایی استفاده می شود بهبود نمی بخشد. همچنین، تأثیر محافظتی ذکر شده درمان فلوپیرتین بر روی RGCها در طول AON تجربی مستقل از فرآیندهای التهابی واسطه شد. بنابراین، انتخاب یک گروه RRMS برای کارآزمایی بازبینی شده نیاز به بررسی دقیق دارد. با این حال، به دنبال ترک تایید شده توسط EMA، تحقیقات بیشتر در مورد درمان فلوپیرتین در ام اس با مشکل مواجه می شود.

گیاه سیستانچ یک اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

3.1.4 اسید اوریک - اینوزین

3.1.4.1 پس زمینه

اسید اوریک (UA) یک متابولیت پورین با ظرفیت آنتی اکسیدانی است [71]. از آنجایی که مکمل های خوراکی غلظت سرمی UA را به اندازه کافی افزایش نمی دهد، اینوزین پیش ساز آن می تواند برای افزایش سطح UA استفاده شود [72]. آنتی اکسیداسیون با واسطه UA عمدتاً به حذف پراکسی نیتریت نسبت داده می شود [73]. پراکسی نیتریت یک استعصبی- عامل سمی که باعث آسیب به الیگودندروسیت ها می شود [74] و به اختلال BBB کمک می کند [75]. علاوه بر این، پراکسی نیتریت با تشکیل پلاک در MS همراه است [76]. نکته قابل توجه، اینوزین و UA در چندین آزمایش EAE اثربخشی خود را ثابت کردند، زیرا درمان شدت بیماری را کاهش داد [77، 78].

همچنین، داده های بالینی نشان دهنده دخالت UA در MS است. اول، حتی اگر گزارش های متناقضی وجود دارد، یک متاآنالیز نشان داد که سطح سرمی UA در MS کاهش می یابد [79]. جالب توجه است که کمترین غلظت در بیماران SPMS مشاهده شد. دوم، مطالعات دوقلو کاهش سطح UA را در دوقلوهای مبتلا به ام اس نشان داد [80]. در نهایت، تجزیه و تحلیل بیش از 20 میلیون پرونده بیمار نشان داد که تعداد بیماران مبتلا به ام اس و نقرس، که با افزایش غلظت UA مشخص می شود، بسیار کمتر از حد تصور بود، که نشان دهنده نقش پیشگیرانه UA درالتهاب عصبی[77].

3.1.4.2 مطالعات

ایمنی و کارایی اینوزین در 36 بیمار مبتلا به RRMS در یک کارآزمایی فاز II مورد ارزیابی قرار گرفت [71]. اینوسین با دوز روزانه 3 گرم یا دارونما به صورت دوسوکور به عنوان داروی افزودنی برای اینترفرون{6}}آ تجویز شد. بیماران به مدت 12 ماه پیگیری شدند. pSE AEs و نتایج آزمایشگاهی مربوط به UA را ارزیابی کرد. جای تعجب نیست که درمان با اینوزین سطح UA را در مقایسه با دارونما افزایش داد. دو بیمار تحت درمان با اینوزین غلظت UA بالای 10 میلی گرم در دسی لیتر را در حالی که از قولنج کلیوی رنج می بردند، تجربه کردند. ده بیمار دیگر هیپراوریسمی بدون علامت را نشان دادند. اهداف ثانویه بالینی (به عنوان مثال، تعداد عود) و فعالیت بیماری رادیولوژیکی (به عنوان مثال، تعداد ضایعات MRI جدید) تجزیه و تحلیل شد. با این حال، اینوزین نتوانست هیچ تاثیری بر این معیارها نشان دهد.

3.1.4.3 نظر

علاوه بر مطالعه ذکر شده، با توجه به نتایج حاصل از یک کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، باید در مورد مزایای درمان با اینوزین در MS تردید بیشتری وجود داشته باشد.

159 بیمار RRMS [81]. در آنجا، اینوزین نتوانست نرخ عود و پیشرفت ناتوانی را بهبود بخشد. به طور قابل توجهی، هم این مطالعه و هم مطالعه بررسی شده، اینوزین را به عنوان یک درمان اضافی برای اینترفرون ارزیابی کردند، اگرچه این دومی به خودی خود سطح UA را افزایش می دهد [82]. بنابراین، کاربرد همزمان اینترفرون ممکن است اثرات مفید اینوزین را پوشش دهد.

علاوه بر این، انتخاب RRMS برای ارزیابی درمان با اینوزین سوال برانگیز است. اینوزین ممکن است در گروه SPMS کارآمدتر باشد، با توجه به اینکه سطح UA در این بیماران افسرده‌ترین است [79]. همچنین با توجه بهمحافظ عصبیبا توجه به قابلیت های آنتی اکسیدان و عدم تعدیل ایمنی توسط UA در EAE [83]، بیماران مبتلا به MS پیشرونده ممکن است از درمان با اینوزین سود بیشتری نسبت به بیماران RRMS ببرند.

از آنجا که دوزهای بالاتر از اعمال ممکن است برای القای قابل توجه لازم باشدمحافظت عصبی، عوارض جانبی با استفاده بالینی از اینوزین تداخل دارد. به عنوان مثال، افزایش خطرات برای حوادث قلبی عروقی [84] و نفرولیتیازیس [85] مرتبط با غلظت های بالاتر UA، دوز اینوزین را محدود می کند.

خارج از طرح مطالعه، نحوه عمل تبلیغ شده نیز باید مورد سوال قرار گیرد. با توجه به پیچیدگی آسیب شناسی ام اس، پرداختن به یک آنتی اکسیدان ممکن است نیازهای مورد نیاز برای بهبود آشکار بالینی را برآورده نکند. بنابراین، بعید به نظر می رسد که تک درمانی اینوزین بتواند به طور موثر برای بیماران RRMS مفید باشد.