بیان بیش از حد فاکتور 1 قابل القای هیپوکسی در هیدرادنیت چرکی: ارتباط بین انحراف ایمنی و متابولیسم

خلاصه

عامل القایی هیپوکسی-1 (HIF-1) فاکتور اصلی رونویسی گلیکولیز، تمایز سلولی Th17 و سرکوب سلول‌های T تنظیم‌کننده است. در پوست و سرم بیماران مبتلا به پسوریازیس ولگاریس، افزایش بیان HIF{4}} گزارش شده است، در حالی که بیان HIF{5}} در پوست و سرم بیماران مبتلا به هیدرادنیت چرکی (HS) هنوز مطالعه نشده است. . هدف از این مطالعه نشان دادن نقش HIF{6}} در پاتوژنز هیدرادنیت چرکی و ارتباط آن با شدت HS است. 20 بیمار مبتلا به هیدرادنیت چرکی در این مطالعه وارد شدند. بیوپسی پانچ از پوست ضایعه برای تعیین بیان HIF با رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی و بیان ژن HIF{8}} با رونویسی معکوس کمی PCR در زمان واقعی گرفته شد. کمی سازی غلظت پروتئین HIF با استفاده از روش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم انجام شد. بیست داوطلب سالم که از نظر اجتماعی و جمعیت شناختی تطبیق داده شده بودند به عنوان گروه کنترل خدمت کردند.

ما افزایش سطح سرمی HIF-1 پیدا کردیم. شواهد به دست آمده از ادبیات نشان می دهد که عوامل بالینی محرک HS، چاقی، و سیگار کشیدن با هیپوکسی و افزایش بیان HIF مرتبط هستند. سایتوکاین‌های پیش‌التهابی مانند فاکتور نکروز تومور-a از طریق تنظیم مثبت فاکتور هسته‌ای B بیان HIF{5}} را افزایش می‌دهند. HIF نقش مهمی در تکثیر کراتینوسیت دارد، به ویژه برای کراتینوسیت های فولیکول مو آناژن، که به گلیکولیز فراوان نیاز دارد تا مولکول های پیش ساز کافی برای مسیرهای بیوسنتزی را فراهم کند. متفورمین از طریق مهار mTORC1 و همچنین آدالیموماب بیان HIF-1 را کاهش می‌دهند، واسطه‌ای کلیدی بین انحراف ایمنی Th17-و افزایش تکثیر کراتینوسیت. با پسوریازیس، مطالعه ما HS را به‌عنوان بیماری التهابی پوستی{10}}حرکت شده از HIF شناسایی می‌کند و با هدف قرار دادن HIF{11}}بیان بیش از حد، منطق جدیدی برای پیشگیری و درمان HS ارائه می‌کند.

افزایش سطح سرمی معمولاً به این معنی است که بدن در حال ایجاد یک پاسخ ایمنی خاص است. سیستم ایمنی برای حمله به پاتوژن ها مانند ویروس ها و باکتری ها که به بدن حمله می کنند، آنتی بادی تولید می کند. هنگامی که بدن در معرض عوامل بیماری‌زا قرار می‌گیرد، سیستم ایمنی آنتی‌بادی‌هایی را می‌شناسد که در خون آزاد می‌شوند و به پاتوژن‌ها حمله می‌کنند و از آلوده کردن بیشتر بدن جلوگیری می‌کنند.

بنابراین، افزایش سطح سرمی ممکن است نشان دهنده این باشد که سیستم ایمنی برای دفاع در برابر پاتوژن های مهاجم عمل می کند. با این حال، سطح سرمی بیش از حد ممکن است منجر به مشکلاتی مانند بیماری های خود ایمنی شود. بنابراین، هنگام مطالعه رابطه بین سطوح سرمی و ایمنی، عوامل متعددی باید در نظر گرفته شود و یک ارزیابی جامع انجام شود. بنابراین، باید به بهبود ایمنی توجه کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. سیستانچ سرشار از انواع مواد آنتی اکسیدانی مانند ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است. این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند، استرس اکسیداتیو را کاهش دهند و ایمنی را بهبود بخشند. مقاومت سیستم

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

کلید واژه ها

گلیکولیز · هیدرادنیت چرکی · عامل القایی هیپوکسی 1 · تکثیر کراتینوسیت · سلولهای Th17.

معرفی

هیدرادنیت چرکی (HS) یک بیماری التهابی پوستی ناتوان کننده مزمن است که با ندول های دردناک و عمیق، آبسه ها، سینوس ها و اسکارها با اتیوپاتوژنز هنوز نامشخص مشخص می شود [1، 2]. اکثر بیماران HS موارد پراکنده هستند، در حالی که HS خانوادگی به ترتیب 3.2-35.8 درصد از بیماران HS را تشکیل می دهد [3، 4]. تجربه بالینی نشان می دهد که HS توسط توهین های محیطی در افراد مستعد ژنتیکی ایجاد می شود. چاقی و سیگار کشیدن از مهمترین عوامل محرک هستند [5]. افزایش فعالیت هدف مکانیکی راپامایسین کمپلکس 1 (mTORC1) در پوست HS [6]، اپیدرم پسوریازیس [7، 8]، چاقی و دیابت [9، 10] مشاهده شده است و به عنوان یک بالقوه در نظر گرفته شده است. ارتباط بین انحرافات متابولیسم و ​​ایمنی در HS [11-13].

به طور قابل‌توجهی، فاکتور القاکننده هیپوکسی-1a (HIF-1a) یک عامل پایین‌دست mTORC1 است [14]. فعال شدن بیش از حد mTORC1 بیان اینترلوکین 17 (IL{9}}) ناشی از سلول Th17 را تحریک می کند [15، 16]. مسیر IL{12}} نقش کلیدی در پاتوژنز HS و پسوریازیس دارد [17-21]. HS با اختلال در تنظیم Th17 و سلول های T تنظیمی (Treg) [21] مشخص می شود که در سایر بیماری های خودایمنی HS نیز مشاهده می شود [19]. قابل‌توجه، HIF{18}} مستقیماً توسعه Th17 را از طریق فعال‌سازی رونویسی گیرنده یتیم مربوط به رتینوئیک اسید (ROR t)، یک فاکتور رونویسی کلیدی که باعث تمایز سلول‌های Th17 می‌شود، ترویج می‌کند [22، 23]. در مقابل، HIF{24}} تمایز و عملکرد سلول‌های Treg را از طریق اتصال به FoxP3 و هدف قرار دادن آن برای تخریب محدود می‌کند [22، 23]. HIF نقش مهمی در برنامه ریزی مجدد متابولیک در التهاب ایفا می کند [24] و فعال شدن ماکروفاژها، نوتروفیل ها و سلول های دندریتیک را کنترل می کند و یک ریزمحیط پیش التهابی در ضایعات خود التهابی ایجاد می کند [25].

HIF{0}} فاکتور اصلی رونویسی هیپوکسی و گلیکولیز است [26، 27]. گلیکولیز منبع ارجح انرژی و در دسترس بودن پیش ماده بیوسنتزی برای سلول های با تکثیر بالا از جمله سلول های Th17 [28]، کراتینوسیت های پسوریاتیک [29، 30] و سلول های فولیکول مو آناژن [31-33] است. پوست پریلسیون HS هیپرپلازی خفیف پسوریازیفرم را نشان می دهد [34]. تکثیر بیش از حد کراتینوسیت های غلاف بیرونی ریشه در HS مشاهده شده است [35، 36].

بیان افزایشی HIF{0}} در پوست و سرم بیماران مبتلا به پسوریازیس [37، 38] و سایر بیماری‌های التهابی با واسطه Th17- شناسایی شده است [25]. از نظر HS، چاقی و سیگار عوامل تشدید کننده پسوریازیس هستند [39، 40]. بنابراین، ما متعجب بودیم که آیا HIF{7}} در پوست و سرم بیماران مبتلا به HS نیز بیش از حد بیان می‌شود و آیا HIF{8}} ممکن است چاقی و سیگار کشیدن را با اختلالات ایمنی ناشی از سلول Th17 و هیپرتکثیر کراتینوسیت زیرپایی مرتبط کند.

مواد و روش ها

بیماران

این مطالعه شامل 20 بیمار مبتلا به هیدرادنیت چرکی و 20 فرد سالم متقاطع اجتماعی و جمعیت شناختی بود. همه شرکت کنندگان از کلینیک سرپایی پوست بیمارستان اصلی دانشگاه اسکندریه انتخاب شدند. تایید کمیته اخلاقی و همچنین رضایت کتبی آگاهانه از همه بیماران و گروه شاهد اخذ شد. تمام مراحل طبق استانداردهای اخلاقی کمیته تحقیقات نهادی و/یا ملی و اعلامیه 1964 هلسینکی بود و با شماره IRB: 00012098، FWA شماره: 00018699 ثبت شد. بیماران با سایر ضایعات همزمان در ناحیه بیمار، بیمارانی که دریافت درمان برای HS در طول 6 ماه گذشته، و زنان باردار و شیرده حذف شدند. بیماران تحت یک شرح حال کامل و معاینه عمومی پزشکی و پوست قرار گرفتند. شدت HS توسط سیستم هرلی درجه بندی شد: مرحله I: منفرد یا چندگانه، تشکیل آبسه جدا شده بدون زخم یا مجاری سینوسی. مرحله دوم: آبسه های عود کننده، ضایعات منفرد یا چندگانه به طور گسترده جدا شده، با تشکیل مجرای سینوسی. مرحله III: درگیری منتشر یا گسترده، با مجاری سینوسی و آبسه های متعدد به هم پیوسته [41].

بیوپسی پوست

این روش برای همه بیماران توضیح داده شد. یک بیوپسی پانچ 5 میلی متری (برای مطالعه ایمونوهیستوشیمی) و دو بیوپسی پانچ 2.5 میلی متری (برای ELISA و PCR) از پوست ضایعه شده بیماران گرفته شد. سه بیوپسی پانچ 5 میلی متری از پوست طبیعی از افراد کنترلی که تحت عمل جراحی در ناحیه کشاله ران بودند که از بخش جراحی پلاستیک انتخاب شده بودند، گرفته شد.

هیستوپاتولوژی و ایمونوهیستوشیمی

همه نمونه‌ها با استفاده از آنتی‌بادی مونوکلونال مونوکلونال HIF{1}} موش برای رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمیایی [42] آماده شدند. رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمیایی با استفاده از روش کمپلکس استرپتاویدین-بیوتین نشاندار انجام شد. آنتی بادی اولیه: آنتی بادی HIF{3} (Affinity biosciences cat # AF1{11}}09)، مزدوج استرپتاویدین-HRP (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) بر اساس طبق دستورالعمل سازنده، محلول کاری DAB از محلول ذخیره شده DAB ارائه شده (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) در غلظت 1 mg/ml تهیه شد. هنگامی که رنگ آمیزی هسته ای و سیتوپلاسمی شناسایی شد، HIF مثبت در نظر گرفته شد. تجزیه و تحلیل تصویر محاسبه‌شده با استفاده از Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) برای نیمه کمی کردن تعداد سلول‌های التهابی رنگ‌آمیزی مثبت در کل بیوپسی بافت در مورد تعداد کل سلول‌های التهابی محاسبه و به صورت درصد بیان شد.

شدت رنگ‌آمیزی کلی با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال HIF{{{0}} با استفاده از تجزیه و تحلیل تصویر دیجیتال با میکروسکوپ نوری به کمک رایانه اندازه‌گیری شد. تصویر هر اسلاید با استفاده از لنز 400 × شیء گرفته شد. تصاویر با استفاده از میکروسکوپ Olympus (Olympus, Center Valley, PA, USA) مجهز به دوربین دیجیتال نقطه ای (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, USA) و نرم افزار MATLAB (MathWorks, Natick, MA, USA) مشاهده و ضبط شدند. مقادیر میانگین هر واکنش بر اساس میانگین تعداد پیکسل بود. یکپارچگی شدت رنگ بر اساس احتمالات انتقال سطح خاکستری در تصاویر دیجیتالی شده از تاریکی به روشن بود. شدت کلی رنگ‌آمیزی لام‌های رنگ‌آمیزی شده با آنتی‌بادی مونوکلونال HIF بر اساس بیان هسته‌ای یا سیتوپلاسمی در صورتی که شدت رنگ‌آمیزی بود به 0 نمره داده شد.<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 درصد شدت رنگ آمیزی [37].

سنجش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم

برای آماده سازی سرم، خون کامل جمع آوری شد و اجازه داده شد تا بدون مزاحمت در دمای اتاق لخته شود. این 10 تا 20 دقیقه طول کشید. لخته با سانتریفیوژ کردن در 2{10}}-3000 دور در دقیقه به مدت 20 دقیقه برداشته شد. بیوپسی های پوست در 80- درجه نگهداری شدند. پس از تعیین وزن نمونه و افزودن PBS با pH 7.4، نمونه ها با دست یا آسیاب همگن شدند و در نهایت به مدت 3 دقیقه با سرعت 10000 دور در دقیقه سانتریفیوژ شدند تا مایع رویی خارج شود. کیت ELISA (Abcam، ab171571) برای تعیین غلظت پروتئین HIF در سرم و بافت بود. آنتی بادی های نشاندار شده با آنزیم برای زمان انکوباسیون 60 دقیقه در دمای 37 درجه اضافه شدند. پس از شستشوی صفحات و افزودن محلول های کروموژن A و B، مقادیر چگالی نوری (OD) برای محاسبه غلظت پروتئین HIF در نمونه ها اندازه گیری شد [37].

رونویسی معکوس کمی PCR زمان واقعی

RNA کل از 10 میلی گرم بافت پوست پس از لیز و همگن سازی، با استفاده از تکنیک ژل سیلیکات ارائه شده توسط کیت RNeasy Mini (Qiagen) [43] استخراج شد. غلظت و خلوص RNA در 260، 280 و 230 نانومتر با استفاده از اسپکتروفتومتر NanoDrop 2000c (Thermo Scientific, USA) اندازه‌گیری شد. نسبت A260/A280=1.8-2.1 و A260/A230=1.8-2.1 نشان دهنده RNA بسیار خالص است. RNA کل با استفاده از کیت ترانس کریپتاز معکوس با ظرفیت بالا به cDNA رونویسی معکوس شد (Applied Biosystems™, USA, کاتالوگ شماره 4368814). برای تشخیص بیان ژن HIF{18}} در نمونه‌های بافتی، پرایمرها با توالی‌های mRNA ژن‌های هدف (نرم‌افزار NCBI Blast) مطابقت داده شدند. GADPH به عنوان یک ژن خانه دار استفاده شد [44]. تکثیر PCR در حجم واکنش 25 میکرولیتری شامل SYBR سبز PCR Master Mix (Applied Biosystems) با استفاده از آشکارساز توالی ABI 7900 (Applied Biosystems) انجام شد. واکنش در 10 دقیقه از مرحله اولیه برای فعال کردن DNA پلیمراز انجام شد و سپس 40 چرخه در دمای 95 درجه به مدت 15 ثانیه و 60 درجه به مدت 1 دقیقه انجام شد. تشکیل محصول منفرد با تجزیه و تحلیل نقطه ذوب تایید شد و از روش CT مقایسه ای برای محاسبه بیان ژن نسبی با GADPH به عنوان یک کنترل درون زا استفاده شد. برای تجزیه و تحلیل آماری مقادیر CT، روش 2-ΔΔCT برای هر پرایمر خاص و Real-time PCR استفاده شد [45].

نتایج

داده های بیمار

گروه بیماران HS شامل 15 مرد و 5 زن بود. میانگین سنی آنها 10/6±1/26 سال بود در حالی که گروه کنترل شامل 14 مرد و 6 زن بود. میانگین سنی آنها 59/4 ± 65/25 سال بود. از نظر جنس و سن تفاوت معنی داری وجود نداشت. میانگین طول مدت بیماری 12.0±9.{15}} ماه بود. بیماران BMI به طور قابل توجهی بالاتر از گروه کنترل داشتند. میانگین BMI در گروه HS 4.56±29.49 کیلوگرم بر متر مربع بود، در حالی که BMI در گروه کنترل 3.10±26.74 کیلوگرم بر متر مربع بود (جدول 1). در مورد مرحله هرلی، 25 درصد (5 بیمار) در مرحله یک، 45 درصد (9 بیمار) در مرحله II و 30 درصد (6 بیمار) در مرحله III بودند. مشخص شد که مرحله بندی بالینی HS ارتباط معنی داری با مدت HS و BMI بیماران دارد، اما ارتباط معنی داری با جنس، سن، یا سیگار کشیدن ندارد (جدول 2).

تشخیص ایمونوهیستوشیمی HIF-1 در پوست HS ضایعاتی

شدت لکه در گروه HS (امتیاز 35 درصد به اضافه 1، 35 درصد امتیاز به علاوه 2، 3{7}} درصد امتیاز به علاوه 3) به طور قابل توجهی بیشتر از گروه کنترل بود (20 درصد امتیاز 0؛ 80 درصد امتیاز به علاوه 1) (میز 1). شکل 1 و جدول 2 بیان ایمونوهیستوشیمی نماینده HIF{13}} را در مورد مرحله بندی هرلی نشان می دهد (شکل 1a–e). افزایش رنگ آمیزی ایمنی HIF{15}} نفوذ التهابی را می توان در مورد مرحله هرلی مشاهده کرد، در حالی که شکل 1f بیان ایمونوهیستوشیمی HIF{17}} را در گروه کنترل نشان می دهد.

غلظت پروتئین HIF-1 در پوست HS آسیب دیده

پروتئین پوستی HIF{0}} در پوست ضایعاتی بیماران HS (pg/ml 473.2±3205.4) نسبت به گروه کنترل سالم (482.4±1727.3 pg/ml) به طور قابل توجهی افزایش یافت (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

غلظت سرمی HIF-1

میانگین سطوح سرمی HIF{0}} در بیماران HS (5149.1±587.6 pg/ml) نسبت به گروه شاهد (562.8±2580.4 pg/ml) به طور قابل توجهی افزایش یافت (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

بحث

مطالعه ما اولین تحقیقی است که بیانگر افزایش یافته HIF{0}}a در پوست ضایعاتی بیماران HS است. در پوست طبیعی انسان، بیان پروتئینی HIF در اپیدرم کم و کانونی است، برخلاف فولیکول‌های مو، غدد سباسه و غدد عرق، جایی که HIF{2}} به وفور بیان می‌شود [37]. عبارات تنظیم‌شده HIF{4}} در پسوریازیس ولگاریس [37، 38، 46-48] و سایر بیماری‌های خودالتهابی مرتبط با التهاب با واسطه Th17- شناسایی شده است [25، 49-51]. HIF نقش اساسی در تمایز سلولی Th17 ایفا می کند [22، 23]. HS افزایش پرولیفراسیون کراتینوسیت های ORS را نشان می دهد [35، 36] و با خودایمنی با واسطه Th{19} همراه است [17-19، 52، 53].

HIF{0}}a عامل کلیدی رونویسی گلیکولیز است [54، 55] که برای تسریع تکثیر سلولی لازم است [26]. گلیکولیز ناشی از HIF با تکثیر کراتینوسیت در پسوریازیس ولگاریس مرتبط است [29، 30، 47]. قابل توجه است که فولیکول موی انسان به شدت درگیر گلیکولیز هوازی است [32، 33] و بیان بالایی از HIF{10}}a [37] را نشان می‌دهد. نقش بیماریزای HIF{12}}a در HS با مشاهده افزایش بیان HIF{13}}a در پوست ضایعه‌ای HS همراه با همبستگی مثبت با مرحله‌بندی هرلی (جدول 2) پشتیبانی می‌شود. در قیاس با پسوریازیس [38]، ما همچنین سطوح سرمی HIF{16}a را در بیماران HS نسبت به افراد سالم به طور قابل توجهی افزایش دادیم. در پسوریازیس، سطوح بالای سرمی HIF{17}} ارتباطی با بیان بیش از حد IL-6 [38] نشان داد. IL{20}} از طریق سیگنال دهی STAT3، HIF{22}}یک عبارت [22] را افزایش می‌دهد.

در پسوریازیس، سلول‌های اندوتلیال ریز عروق پوست انسان افزایش رگ‌زایی و مهاجرت را نشان می‌دهند [56]. در درم نواحی ضایعاتی HS با التهاب مزمن، افزایش نئوواسکولاریزاسیون نیز مشاهده شده است [57، 58]. افزایش بیان فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) در پسوریازیس و HS گزارش شده است [59]. HIF{4}} یک تنظیم کننده اصلی رگ زایی است و در تشکیل عروق با همبستگی هم افزایی با سایر عوامل پیش رگ زایی از جمله VEGF شرکت می کند [60].

شواهد ترجمه ای نشان می دهد که بیان بیش از حد سیگنالینگ HIF{{0}} با چاقی و سیگار کشیدن، عوامل کلیدی محرک بالینی HS مرتبط است. نشان داده شده است که افزایش مصرف اکسیژن سلول های چربی در چاقی بیان HIF را افزایش می دهد [61]. برخلاف افزایش سطح پروتئین HIF{3}} در بیماران مبتلا به HS، ما کاهش سطوح mRNA HIF{4}} را مشاهده کردیم، یک یافته غیرمنتظره که، با این حال، به خوبی با مشاهدات در سلول‌های اندوتلیال انسانی در معرض هیپوکسی مزمن که به تدریج به آن مبتلا می‌شوند، تناسب دارد. HIF{5}} mRNA را کاهش می‌دهد در حالی که سطح پروتئین HIF-1 به سرعت پس از ساعت‌ها به اوج خود می‌رسد و سپس به آرامی تحلیل می‌رود [62، 63]. قابل توجه، microRNA{9}} (miR21) در بافت چربی افراد چاق و دیابتی تنظیم می شود [64-66]. بیان بیش از حد قابل توجهی از miR-21، miR-155، miR-223، miR-31، miR-125b، و miR{18}}a مشاهده شده است در پوست HS آسیب دیده در مقایسه با افراد سالم [67]. به طرز جالبی، miR{20}} را هدف قرار می‌دهد و بنابراین بیان mRNA VHL را کاهش می‌دهد [68-71]. MiR{23}}a توسط NFκB تنظیم می شود و 3'UTRهای پروتئین های سیگنال دهنده پاسخ های ایمنی ذاتی [72] و همچنین HIF{26}} mRNA [73] را هدف قرار می دهد. MiR{28}}a یکی دیگر از miRهای تنظیم شده مرتبط با چاقی و دیابت است [74-78]. قابل توجه، HIF1AN، ژن کدکننده FIH-1، هدف مستقیم miR{33}}a، miR-31 و miR-125 است که همگی HIF را مهار می‌کنند-1 یک انتقال فعال (TargetScanHuman، نسخه 8.0).

قرار گرفتن در معرض دود مزمن سیگار (CS) باعث هیپوکسی سیستمیک می شود [79] عصاره CS همچنین بیان miR{1}} و HIF{2}}a را در سلول های اپیتلیال برونش (HBE) انسان افزایش داد [80]. سلول‌های HBE اگزوزوم‌های غنی‌شده miR را پس از قرار گرفتن در معرض CS که سیگنال‌دهی HIF{5}} را از طریق هدف‌گیری pVHL افزایش می‌دهد، آزاد می‌کنند [81، 82]. شواهد بیشتر تأیید می کند که CS HIF{8}}a [83، 84] را فعال می کند. نیکوتین بیان HIF{11}}را در سلول‌های سرطان ریه سلول غیر کوچک افزایش داد [85]. Benzo(a)pyrene، جزء عصاره CS [86]، توانایی اتصال HIF-1 به پروتئین HIF-1 [87] را افزایش می‌دهد. CS و هیپوکسی هر دو استرس اکسیداتیو را افزایش می‌دهند و گونه‌های اکسیژن فعال تولید می‌کنند که سلول‌های T پیش‌التهابی خود واکنشی را القا می‌کنند و فعالیت سلول Treg را کاهش می‌دهند [88].

جالب توجه است که کمبود ویتامین D به طور مکرر در بیماران HS تایید شده است و با شدت بیماری مرتبط است [89-93]. ویتامین D اثرات مهاری بر mTORC1 دارد [94، 95] که سنتز HIF{5}}a [14] را ترویج می‌کند. مکمل ویتامین D فعالیت mTORC1 را کاهش داد و سطوح HIF{8}a mRNA را در زیرمجموعه‌های سلول CD4 به علاوه T موش‌های چاق ناشی از رژیم غذایی پرچرب کاهش داد [96]. نکته قابل توجه، سیگنالینگ ویتامین D/VDR رونویسی VHL را افزایش می دهد [97].

سیتوکین های پیش التهابی، مانند IL{1}}A، فاکتور نکروز تومور-a (TNF-a) و عمدتاً IL{4}} به طور قابل توجهی در پوست ضایعه HS افزایش می یابد [98]. IL-1 بیان ژن وابسته به HIF-1a و HIF-1a را تنظیم مثبت می‌کند [99، 100]. مهار IL{12}} توسط anakinra اثرات درمانی در HS شدید نشان داد [101]. در سلول‌های HepG2، IL{15}} بر بیان ژن گزارشگر در نرموکسی تأثیری نداشت، در حالی که در طول هیپوکسی، IL{16}} فعالیت ژن گزارشگر HIF را 25 درصد در مقایسه با هیپوکسی به تنهایی تقویت کرد [102]. HIF{20}}a به عنوان یک ژن هدف NF-kB شناسایی شده است که هیپوکسی، التهاب و استرس اکسیداتیو را به هم مرتبط می کند [103-106]. NF-kB تنظیم شده از طریق TNFa مستقیماً بیان HIF{25}} mRNA و پروتئین را به شیوه ای تکاملی حفظ می کند [107]. اخیراً در آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی (EAE) نشان داده شده است که IL{27}}A سلول‌های میلوئیدی ترشح می‌کند که سلول‌های δT17 و Th17 بیماری‌زا را آغاز می‌کنند [108]، در حالی که موش‌های مبتلا به HIF{32}} سلول های T کمبود در برابر القای Th{33}} EAE وابسته [23] مقاوم هستند. این داده‌ها بر تداخل صمیمی بین سایتوکاین‌های پیش‌التهابی و سیگنال‌دهی HIF تأکید می‌کنند، که ممکن است بر پاتوژنز HS نیز تأثیر بگذارد.

توالی یابی RNA تک سلولی تغییرات سلولی و رونویسی مرتبط با پلاریزاسیون ماکروفاژ M1 در HS را نشان می دهد که با افزایش بیان HIF{2}}a [109] مرتبط است. HIF{4}}a نقش کلیدی در القای گلیکولیز ماکروفاژها و فعال کردن پلاریزاسیون M1 پیش التهابی دارد [110]. در ماکروفاژهای پلاریزه M1، HIF{9}}a مسئول تولید پایدار IL است-1 [111].

شواهد اخیر نشان می‌دهد که گلیکولیز توسط Notch و HIF{0}}یک سیگنالینگ [112] هماهنگ می‌شود. دامنه درون سلولی ناچ (ICD) جذب HIF{2}} a را برای پروموتورهای هدف خود افزایش می‌دهد [113]. HIF{4}} سیگنالینگ Notch را تثبیت می کند [114-116]. بنابراین، سیگنال دهی بیش از حد Notch/PI3K/AKT [3] و mTORC1 در HS [6] ممکن است تنظیم ژن با واسطه HIF را در HS بیشتر تقویت کند.

هیپرکراتوز اینفوندیبولار با مسدود شدن فولیکولی متعاقب در نواحی پوستی بین تریژین ممکن است منجر به هیپوکسی مجرای شود، یک مکانیسم کمدوژنیک ناشی از HIF{0}}که قبلاً در پاتوژنز آکنه پیشنهاد شده بود [117، 118]. درمان با اکسیژن هیپرباریک (HBOT) HS را بهبود می بخشد و کارایی آدالیموماب و اوستکینوماب را افزایش می دهد [119-121]. در مدل‌های تجربی انتخابی، HBOT بیان HIF{6}}a [122-124] را کاهش داد.

اخیراً علاقه ای به داروی ضد دیابت متفورمین برای درمان HS وجود دارد [125-130]. متفورمین نه تنها فعالیت mTORC1 [131] را کاهش می دهد، بلکه بیان HIF{4}}a [132-137] را کاهش می دهد. مهار mTORC1 توسط راپامایسین (سیرولیموس) نیز سیر بالینی HS را بهبود بخشید [138].

در مجموع، مطالعه ما شواهدی برای افزایش بیان پروتئین ضایعه‌ای{0}HIF در بیماران مبتلا به HS ارائه می‌دهد که با مرحله هرلی مرتبط است (جدول 2، 4). با پاتوژنز خودایمنی پسوریازیس [37]، ما افزایش بیان پروتئین HIF را در HS مشاهده کردیم که هر دو به اشتراک گذاری سیگنالینگ HIF-1a و IL{6}} را افزایش دادند (شکل 3). شواهد قانع‌کننده‌ای وجود دارد که HIF-1a یک فاکتور رونویسی اصلی بی‌نظم پاتوژنز HS است که توضیح می‌دهد (1) افزایش گلیکولیز HIF{10}}a-driven گلیکولیز همراه با پرولیفراسیون کراتینوسیت، (2) افزایش HIF{13}} تمایز سلولی Th17 با واسطه a/ROR با افزایش تولید IL{16}}، (3) کاهش تمایز سلولی Treg توسط HIF{18}}تخریب واسطه‌ای FoxP3، (4) تشدید HS توسط چاقی و سیگار، عوامل کلیدی محرک HS که سیگنال دهی HIF را افزایش می دهد. عدم تعادل ضایعاتی در سیگنال دهی HIF در مرکز اختلال کراتینوسیت زیرپایی و تکثیر سلولی Th17 در پاتوژنز HS قرار دارد. هدف گذاری دارویی HIF{24}}a ممکن است یک رویکرد امیدوارکننده برای مدیریت HS باشد، همانطور که قبلاً برای پسوریازیس و سایر اختلالات خود ایمنی پیشنهاد شده است [48، 50، 139، 140].

مشارکت های نویسنده

BM مطالعه را طراحی کرد و به سوال تحقیق پرداخت. BM و NA نسخه خطی را نوشتند. OS، RG، DM، SA، NE و NA به طور مساوی به پردازش نمونه، برچسب‌گذاری ایمونوفلورسانس و تجزیه و تحلیل آماری داده‌ها کمک کردند. همه نویسندگان نسخه نهایی نسخه خطی را تایید کردند.

منابع مالی

بودجه دسترسی آزاد توسط اداره سرمایه گذاری علم، فناوری و نوآوری (STDF) با همکاری بانک دانش مصر (EKB) ارائه می شود. هیچ یک.

در دسترس بودن داده ها

تمام داده های مورد تجزیه و تحلیل در این مطالعه در مقاله منتشر شده با عنوان Dataset S1 و Dataset S2 گنجانده شده است.

منابع

1. Kozera EK، Frew JW (2022) پاتوژنز هیدرادنیت چرکی: پارادایم های در حال تکامل در بیماری پیچیده. Dermatol Rev 3:39-49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) علت شناسی و پاتوژنز هیدرادنیت چرکی. Br J Dermatol 183:999-1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) افزایش بیانی NCSTN، Notch و PI3K/AKT3 در هیدرادنیت چرکی. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203-210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) بررسی جهش های کمپلکس ژن گاما سکرتاز در جمعیت آلمانی با Hidradenitis suppurativa یک میراث پیچیده چند ژنی را مشخص می کند. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386-1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) توسعه و اعتبار سنجی اولیه HS-IGA: ارزیابی جهانی محقق خاص چرکی هیدرادنیت برای استفاده در کارآزمایی های مداخله ای. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S، Fabbrocini G (2016) هدف پستانداران راپامایسین، مقاومت به انسولین و هیدرادنیت چرکی: یک حلقه متابولیک احتمالی. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631-1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) هدف مکانیکی راپامایسین کمپلکس 1 در پسوریازیس نقش دارد و با درمان ضد TNF تنظیم می شود. Exp Dermatol 26:325-327

8. Buerger C (2018) سیگنال دهی اپیدرمی mTORC1 به پاتوژنز پسوریازیس کمک می کند و می تواند به عنوان یک هدف درمانی عمل کند. Front Immunol 9:2786

9. علی م، بخاری SA، علی م و همکاران (2017) سیگنالینگ بالادستی mTORC1 و بیش فعال سازی آن در دیابت نوع 2 (T2D). BMB Rep 50:601–609 (تغییر در: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) هدف پستانداران سیگنالینگ راپامایسین کمپلکس 1 (mTORC1) در تعادل انرژی و چاقی. فیزیول رفتار 97:520-524

11. De Vita V، Melnik BC (2018) سیگنالینگ فعال mTORC1: نیروی محرکه رایج دیابت نوع 2 و هیدرادنیت چرکی. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V، Melnik BC (2019) mTORC1 در تقاطع متابولیسم و ​​ایمنی در هیدرادنیت چرکی. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M، Fritsch SD، Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 و mTORC2 به عنوان تنظیم کننده متابولیسم سلولی در ایمنی. FEBS Lett 591:3089-3103

14. Laplante M، Sabatini DM (2013) تنظیم mTORC1 و تأثیر آن بر بیان ژن در یک نگاه. J Cell Sci 126:1713-1719

15. Nagai S، Kurebayashi Y، Koyasu S (2013) نقش کمپلکس های PI3K/Akt و mTOR در تمایز سلولی Th17. Ann NY Acad Sci 1280:30-34

16. Ren W, Yin J, Duan J, et al (2016) سیگنالینگ mTORC1 و بیان IL{3}}: تعیین مسیرها و اهداف درمانی ممکن. Eur J Immunol 46:291-299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 در بیماری های پوستی التهابی پسوریازیس و هیدرادنیت چرکی. Clin Exp Immunol 201:121-134

18. Frew JW (2022) پاسخ های ماکروفاژی با واسطه اتوآنتی بادی، پیوند گمشده بین اختلال عملکرد ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را در هیدرادنیت چرکی فراهم می کند. J Invest Dermatol 142:747-749

19. ملنیک بی سی، جان اس ام، چن دبلیو و همکاران (2018) عدم تعادل سلولی کمکی 17/سلول T تنظیمی در هیدرادنیت چرکی/آکنه معکوس: ارتباط با کالبد شکافی فولیکول مو، چاقی، سیگار کشیدن و بیماری های همراه خود ایمنی. Br J Dermatol 179:260-272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 در بیماری های پوستی التهابی پسوریازیس و هیدرادنیت چرکی. Clin Exp Immunol 201:121-134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) Hidradenitis suppurativa با اختلال در تنظیم محور سلولی Th17: Treg مشخص می شود که با درمان ضد TNF اصلاح می شود. J Invest Dermatol 137:2389-2395

22. Dang EV، Barbi J، Yang HY و همکاران (2011) کنترل تعادل T(H)17/T(reg) توسط فاکتور 1 هیپوکسی القایی. Cell 146:772-784

23. Shi LZ، Wang R، Huang G و همکاران (2011) مسیر گلیکولیتیک وابسته به HIF1alpha، یک نقطه بازرسی متابولیک را برای تمایز سلول‌های TH17 و Treg تنظیم می‌کند. J Exp Med 208:1367-1376

24. Corcoran SE، O'Neill LA (2016) HIF1 و برنامه ریزی مجدد متابولیک در التهاب. J Clin Invest 126:3699–3707

For more information:1950477648nn@gmail.com