تأثیر تکامل آنتی ژنی و گناه آنتی ژنی اولیه بر ایمنی SARS-CoV{1}}

ایمنی SARS-CoV-2 و یادآوری حافظه پس از قرار گرفتن در معرض ویروس های مختلف

ظهور سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV{2}}) منجر به همه گیری بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) شد (1). علائم به طور کلی برای عفونت های تنفسی، از جمله تب، سرفه و میالژی خفیف و عمومی هستند (2). با این حال، برخی از بیماران کووید{7}} به بیماری‌های شدیدتری مانند سندرم زجر تنفسی حاد مبتلا می‌شوند که با میزان مرگ و میر بالایی همراه است (3-5). واکسن‌های دارای مجوز در حال حاضر، محافظت قوی در برابر کووید شدید{10}} در افراد ساده لوح دارای قابلیت ایمنی آلوده به سویه‌های اصلی SARS-CoV{12}} ارائه می‌کنند (6). اکثریت قریب به اتفاق واکسن‌های کووید{14}} مبتنی بر افزایش ایمنی در برابر یک گلیکوپروتئین (S) است که بسیار شبیه به پروتئین چسبندگی سطحی سویه ویروس اصلی جدا شده در ووهان، چین، در سال ۲۰۱۹ است (۱).

از دسامبر 2020 به بعد، کمپین های واکسیناسیون انبوه آغاز شد و در حال حاضر بیش از 11 میلیارد دوز تجویز شده است. اکثر واکسن‌های کووید{2}} پاسخ‌های ایمنی تطبیقی ​​را با هدف قرار دادن اپی توپ‌های توزیع شده روی پروتئین S سویه ووهان-هو{4}}، با تفاوت‌های متوسطی بین پلت‌فرم‌ها، القا می‌کنند (6، 7). برخی از آنتی بادی های اختصاصی S می توانند ذره ویروس را خنثی کنند، به ویژه آنهایی که دامنه اتصال گیرنده (RBD) یا دامنه N ترمینال (NTD) را هدف قرار می دهند (8، 9). این آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده، نشانه بارز محافظت ایمنی در برابر عفونت SARS-CoV{13}} و کووید شدید-19 در نظر گرفته می‌شوند (10). سلول های CD4 پلاس و CD8 پلاس T نیز در پیشگیری از بیماری شدید ضروری هستند (11).

عفونت های دستگاه تنفسی بیماری هایی هستند که توسط عوامل بیماری زا از جمله آنفولانزا، سرماخوردگی، ذات الریه و غیره ایجاد می شوند. سیستم ایمنی بخش مهمی از محافظت از بدن در برابر عفونت است. سلول های ایمنی بدن می توانند عوامل بیماری زا را شناسایی کرده و آنها را از بین ببرند. بنابراین، ایمنی برای پیشگیری و درمان عفونت های تنفسی بسیار مهم است.

کاهش ایمنی ممکن است منجر به ایجاد و تشدید علائم عفونت های تنفسی شود. هنگامی که در معرض یک پاتوژن قرار می گیرد، سیستم ایمنی به طور معمول مجموعه ای از پاسخ های مولکولی و سلولی را برای محافظت از بدن در برابر عفونت ایجاد می کند. اگر سیستم ایمنی نتواند به طور موثر به پاتوژن پاسخ دهد، عفونت می تواند رخ دهد.

بنابراین، حفظ عادات سبک زندگی می تواند به تقویت ایمنی شما کمک کند و در نتیجه دفاع شما را در برابر عفونت های تنفسی تقویت کند. این شامل:

1. رژیم غذایی سالم: مقدار مناسب پروتئین، میوه، سبزیجات و غذاهای حاوی پروبیوتیک مصرف کنید.

2. ورزش متوسط: ورزش هوازی می تواند عملکرد ایمنی بدن را تقویت کند.

3. کاهش استرس: استرس مزمن بر سیستم ایمنی بدن تأثیر می گذارد.

4. سیگار تأثیر بدی بر بدن دارد و خطر ابتلا به بیماری های تنفسی را افزایش می دهد.

در نتیجه، حفظ یک سبک زندگی سالم و تقویت ایمنی می تواند به مبارزه با عفونت های تنفسی کمک کند. بنابراین، ما نیاز به بهبود ایمنی داریم. Cistanche deserticola در تقویت ایمنی بسیار موثر است زیرا پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و اثر باکتری کشی سلول های ایمنی را افزایش دهند.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

ردپایی از پاسخ‌های ایمنی تطبیقی ​​به پاتوژن‌ها و واکسیناسیون‌ها، از جمله پاسخ‌های ایمنی علیه واکسن‌های SARS-CoV-2 و COVID-19، به شکل سلول‌های B و T حافظه باقی می‌ماند. قرار گرفتن مجدد در معرض پاتوژن‌ها یا آنتی‌ژن‌هایی که در اوایل زندگی با آن‌ها مواجه شده‌اند، باعث یادآوری حافظه می‌شود، جایی که این سلول‌های ایمنی حافظه تمایل دارند سریع‌تر و به میزان بیشتری نسبت به سلول‌های ایمنی ساده و بی‌تجربه تقویت شوند و شانس محافظت در برابر عفونت را افزایش دهند (12، 13). ). پس از قرار گرفتن در معرض انواع پاتوژن ها یا آنتی ژن های قبلی، پاسخ سلول های حافظه B و T که اپی توپ های متقاطع یا مشترک را در معرض قرار گرفتن در معرض قبلی هدف قرار می دهند، تقویت می شود، در حالی که پاسخ به نئواپی توپ ها آغاز می شود. مزیت این گرایش به اپی توپ های واکنش متقاطع، انتخاب طبیعی کلون های سلول B و T است که به طور کلی محافظت گسترده ای را در برابر عفونت های مرتبط قبلی و پیش رو ارائه می دهند. با این حال، در برخی موارد، یک جنبه منفی برای این پدیده وجود دارد، همانطور که در ابتدا برای ویروس آنفلوانزای A در سال 1953 توضیح داده شد (14).

در اینجا، قرار گرفتن در معرض یک نوع ویروس آنفولانزای A جدید از یک عفونت یا واکسیناسیون که قبلاً با آن مواجه شده بود، حافظه واکنش متقاطع B و سلول T را تقویت کرد که کمک چندانی به محافظت نکردند، در حالی که توسعه کلون‌های سلولی ایمنی که نئواپی توپ‌های خاص برای نوع جدید را هدف قرار می‌دهند، بسیار اندک بود. توماس فرانسیس در سال 1960 این پدیده را گناه آنتی ژنی اصلی (OAS) نامید (15). تأثیر بالینی منفی این پدیده بر عفونت ویروس آنفولانزا در انسان ها و مطالعات مختلف ایمن سازی و عفونت حیوانات تجربی نشان داده شده است (16، 17). OAS با درجه متغیری از تأثیر بالینی برای سایر خانواده های ویروس، از جمله ویروس دنگی، HIV، CMV، و ویروس سنسیشیال تنفسی، و همچنین برای عفونت های باکتریایی یافت می شود (18-23).

مفهوم و تأثیر بالینی OAS مورد بحث قرار گرفته است، و در حال حاضر، تفاسیر متفاوتی از مفهوم OAS هنوز وجود دارد (23، 24). به طور کلی، آنچه OAS را از اثرات مثبت یادآوری حافظه و ایمنی واکنش متقابل متمایز می کند - و آنچه که الهام بخش استفاده از کلمه "گناه" برای آن موضوع است - این است که OAS منجر به یک پاسخ ایمنی کمتر قوی در مقایسه با یک چالش همولوگ یا قرار گرفتن در معرض اولیه و این منجر به مزیت رقابتی برای نوع ویروس می شود

اصطلاحات دیگری در ادبیات برای توصیف ویژگی‌های یک پاسخ حافظه تقویت‌شده در یک چالش هترولوگ وجود دارد که بر جنبه‌های مختلف مکانیسم زیربنایی تأکید می‌کند و مفهوم خنثی‌تر یا مثبت‌تری نسبت به OAS دارد (24). در حالی که OAS به تأثیر ایمنی اکسپوژر اولیه (آنتی ژن اصلی)، اثر منقوشی یا "نشان دادن ایمنی" اشاره دارد به تقویت ترجیحی سلول های ایمنی متقاطع از حافظه ناشی از مواجهه های قبلی مرتبط، که منجر به یک کاهش تدریجی پاسخ ایمنی نسبت به یک سویه جدید.

وسعت اثرگذاری ایمنی بر اساس ترتیب و نوع مواجهه، یعنی واکسیناسیون یا عفونت خفیف یا شدید، و تفاوت آنتی ژنی بین سویه های مختلف متفاوت است (25-29). یک اصطلاح خنثی تر برای توصیف پاسخ تقویت شده حافظه نسبت به سویه هایی که در اوایل زندگی با آن ها مواجه شده اند، "پیری آنتی ژن" است (30، 31). در مقابل OAS و چاپ، سن آنتی ژنی به هر دو نقش مثبت (یعنی محافظت گسترده) و مشارکت منفی مواجهه‌های گذشته در پاسخ ایمنی به مواجهه‌های جدید (نقوش) اشاره دارد. اصطلاحی که بر ویژگی‌های مثبت یادآوری حافظه و حفظ ایمنی گسترده آن نسبت به سویه‌های قبلی تمرکز می‌کند، «تقویت پشتیبان» است که برای ارائه چشم‌انداز واکسن‌های پیشگیرانه برای سویه‌های آنفلوانزای آتی پیشنهاد شده است (24، 32، 33).

نشان داده شده است که OAS، اثرات حکاکی و قدمت آنتی ژنی محافظت در برابر ویروس های آنفولانزا را در گروه های انسانی مستقل تعدیل می کند، از جمله تأثیر آنها در محدود کردن کارایی واکسن برای پیشگیری از عفونت (34-36). علیرغم ارتباط OAS و تأثیرات چاپی با طیف وسیعی از عفونت‌های ویروسی، گروه‌های تولد و اطلاعات به دست آمده از داده‌های نظارت جامع در مورد گردش مشترک سویه‌های مختلف در طول زمان برای تعیین تأثیرات چاپی سویه‌های فردی به ندرت در دسترس بوده است (34، 37). . بنابراین، برای خانواده‌های ویروسی به غیر از آنفولانزا، اثرات حک شدن مواجهه‌هایی که تصور می‌شود زودتر در زندگی رخ داده‌اند، اغلب به عنوان OAS شناخته می‌شوند. در مورد SARS-CoV-2، انواع مختلفی پدید آمده است که باعث یادآوری ایمنی از قبل موجود می شود. در این بررسی، ما بر مکانیسم‌هایی تمرکز می‌کنیم که منجر به ظهور گونه‌های ویروسی و ارتباط آن‌ها با OAS، مکانیسم‌های مولکولی پشت OAS و رویدادهای ایمنی مرتبط با آن، و شواهد OAS در زمینه SARS-CoV می‌شود{8}} و کووید-19.

تکامل انواع SARS-CoV-2

از نظر تئوری، عوارض جانبی مثبت و منفی یادآوری حافظه می‌تواند در کنار هم در هر نوع جدیدی که از پاتوژن‌های در گردش پدیدار می‌شود، رخ دهد. با این وجود، عوارض جانبی یادآوری حافظه برای پاتوژن‌های ویروسی خاص که انواع جدیدی از آن‌ها می‌توانند پدیدار شوند و در سطح جهانی منتشر شوند، مهم هستند، که منجر به ایجاد یک جمعیت ایمنی بزرگ می‌شود. جهش هایی که مزایای انتقال ذاتی را به گونه های در حال ظهور می بخشند، از جمله جهش هایی که به واریانت ها اجازه می دهد با تغییر خواص آنتی ژنی خود از مصونیت گله بگریزند، انتخاب می شوند و ممکن است امکان گسترش واریانت را فراهم کنند. در این زمینه، OAS عمدتاً برای ویروس‌های آنفولانزا گزارش شده است، که در سطح جهانی وجود دارند و باید با جهش اپی توپ‌هایی که در برابر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده آسیب‌پذیرترین هستند، از مصونیت جمعیت فرار کنند، که منجر به تولید انواع فرار ایمنی می‌شود (32، 38-40).

تکامل مداوم SARS-CoV-2 با تغییرات توالی قابل توجهی از انواع ویروسی که در جمعیت انسانی در حال گردش هستند نشان داده شده است (41). سویه هایی که به سرعت در مناطق خاص غالب شدند و تغییراتی را در تظاهرات بالینی، حدت و/یا قابلیت انتقال نشان می دهند، به عنوان انواع نگرانی (VOCs) توسط سازمان بهداشت جهانی تعیین می شوند، زیرا ممکن است بر اثربخشی اقدامات بهداشت عمومی و اجتماعی تأثیر بگذارند یا در دسترس باشند. تشخیص، واکسن، یا درمان. VOCهایی که ظهور کرده اند اما در حال حاضر تقریباً منقرض شده اند عبارتند از: آلفا (B1.1.7، اولین بار در بریتانیا شناسایی شد)، بتا (B1.351، اولین بار در آفریقای جنوبی شناسایی شد) و انواع گاما (P.1، اولین بار در برزیل شناسایی شد). ، که نوع آلفا در آغاز سال 2021 در آسیا، اروپا و آمریکای شمالی غالب شد. نوع دلتا (B.1.617.2، اولین بار در هند شناسایی شد) در اواسط-2021 ظهور کرد و در سطح جهانی جایگزین آلفا و اکثر VOCهای دیگر قبل از پایان سال 2021. در پایان سال 2021، انواع Omicron ظهور کردند (BA.1، اولین بار در بوتسوانا و آفریقای جنوبی شناسایی شد، و BA.2، اولین بار در آفریقای جنوبی شناسایی شد) و تسلط جهانی را ایجاد کردند. دودمان‌های جدید Omicron مانند BA.4 و BA.5 اخیراً ظهور کرده‌اند و جایگزین BA.1 و BA.2 می‌شوند.

VOCهای اخیر در جمعیت هایی که در نتیجه واکسیناسیون یا عفونت با سویه های قبلی به طور فزاینده ای نسبت به SARS-CoV{1} مصون هستند، گسترش می یابند. بیشتر تفاوت های جزئی بین انواع تأثیر محدودی بر اثربخشی ایمنی از قبل موجود در جمعیت داشته است. با این حال، دودمان Omicron در مقایسه با انواع آلفا و دلتا که قبلا غالب بودند، بار جهش غیرمنتظره بالایی را حمل می‌کنند و تا حد زیادی از مصونیت قبلی فرار می‌کنند (42، 43). نوع Omicron ممکن است ابتدا در جمعیت هایی که تحت پوشش برنامه های نظارتی SARS-CoV-2 نیستند یا در افراد مبتلا به نقص ایمنی دائماً تکامل یافته باشد. در اصل، انواع ممکن است از معرفی مجدد به انسان از یک میزبان حیوانی، یک رویداد نوترکیبی با سویه‌های ویروس هترولوگ، یا ترکیبی از این عوامل نشات گرفته باشند، اما منشا VOCs در گردش شناسایی نشده است (44-46).

علاوه بر جهش‌هایی که ویژگی‌های ذاتی ویروس را تغییر می‌دهند، بینش دقیق در مورد تغییرات ژنتیکی که منجر به فرار ایمنی قابل توجهی می‌شود ضروری است تا بفهمیم کدام گونه‌ها ممکن است بعداً ایجاد شوند. این امر بر نیاز به نظارت مستمر بر تکامل آنتی ژنی SARS-CoV-2 و آزمایش اثربخشی واکسن برای SARS-CoV-2 تأکید می‌کند (41، 45).

عوامل تعیین کننده مولکولی تکامل آنتی ژنی کروناویروس

جهش‌های فرار ایمنی جهش‌هایی هستند که منجر به تغییراتی در خواص آنتی ژنی پاتوژن‌ها برای جلوگیری از ایمنی از قبل موجود می‌شوند. سازگاری مداوم ویروس ها در خواص آنتی ژنی آنها به عنوان تکامل آنتی ژنی شناخته می شود. تا به امروز، تکامل آنتی ژنی SARS-CoV-2 عمدتاً برای S توصیف شده است، زیرا این هدف اصلی واکسن‌های COVID-19 و یک هدف ایمنی غالب در طول عفونت SARS-CoV-2 است.

اگرچه آنها از نظر آنتی ژنی متمایز هستند، اما شباهت های قابل توجهی بین تکامل آنتی ژنی S ویروس های انسانی (HCoVs) و هماگلوتینین (HA) ویروس های آنفلوانزا وجود دارد. هر دو S و HA برای اتصال و همجوشی با سلول هدف مورد نیاز هستند و اهداف غالب برای خنثی کردن آنتی بادی ها هستند (47-50). S به شکل تریمریک از غشای ویروسی بیرون زده و از ناحیه غشایی پروگزیمال S2، حاوی دستگاه همجوشی، و حوزه بیرونی S1، حاوی RBD تشکیل شده است. همسانی بین S از انواع SARS-CoV-2 در S2 در مقایسه با S1، که بیشترین متغیر در RBD و NTD است، بیشتر است (40). آنفولانزا HA همچنین یک گلیکوپروتئین سطحی تریمریک است و دارای یک دامنه ساقه ای است که در مقایسه با دامنه سر متغیرتر که حاوی محل اتصال گیرنده (HA-RBS) است، بسیار محافظت شده است (شکل 1A). هر دو S و HA بسیار ایمنی زا هستند و اپی توپ های آنتی بادی در کل ساختار آنها تعریف شده است. تعداد کمی از آنتی بادی ها به S-RBD یا HA-RBS متصل می شوند که حاوی اهداف قوی ترین آنتی بادی های خنثی کننده هستند. با این حال، برخی از آنتی بادی های خنثی کننده نیز توصیف شده اند که ساقه S2 یا HA حفظ شده را هدف قرار می دهند (51-53) (شکل 1B). شباهت‌های تکامل آنتی ژنی بین ویروس آنفولانزا HA و کروناویروس S نشان می‌دهد که برای هر دو خانواده ویروس، برخلاف عفونت مجدد با یک سویه، عفونت با یک سویه هترولوگ یا نوع رانش آنتی‌ژنی ترجیحاً ممکن است کلون‌های آنتی‌بادی غیرخنثی‌کننده را تقویت کند، که باعث می‌شود سیستم ایمنی فرد آلوده در معرض خطر OAS (شکل 1، C و D).

در حالی که اهمیت جهش‌های جداگانه SARS-CoV-2 VOC در تکامل آنتی ژنی S تا حد زیادی هنوز مشخص نشده است (40)، جایگزین‌های اسید آمینه کلیدی که باعث فرار ایمنی می‌شود برای یک ویروس مرتبط شناسایی شده است، آلفاکروناویروس HCoV{{ 3}}E و ویروس های آنفلوانزا. جهش های علامتی تعریف شده برای گونه های رانش این ویروس ها عموماً به ترتیب در یا نزدیک S-RBD و HA-RBS قرار دارند (39، 54، 55). خنثی کردن آنتی بادی ها علیه این مکان ها با مسدود کردن مستقیم برهمکنش های گیرنده حیاتی مؤثرتر است. با این حال، جهش‌های خاص می‌توانند در اطراف این مکان‌ها بدون اثرات مضر بر تناسب ویروس رخ دهند (39، 54، 56). تجمع آشکار جهش در RBD و NTD در VOC ها نشان می دهد که برای SARS-CoV{13}}، تکامل آنتی ژنی S ممکن است به طور مشابه توسط فرار از خنثی سازی آنتی بادی انجام شود (40، 54). با این حال، جهش‌های امضای VOC اضافی در جای دیگری در S در ژنوم ویروسی قرار دارند و ممکن است سازگاری‌های فراتر از سیستم ایمنی را منعکس کنند، مانند بهبود تناسب ویروسی یا تغییر تمایل به گیرنده ACE2 (57). برخی ممکن است منعکس کننده جهش های جبرانی باشند که به طور غیرمستقیم با فرار ایمنی مرتبط هستند (40). جهش‌های اضافی در مکان‌هایی که توسط آنتی‌بادی‌هایی با عملکردهای واسطه‌شده با Fc مورد هدف قرار می‌گیرند، مانند سمیت سلولی وابسته به مکمل، نیز مشخص شده‌اند. با این حال، این جهش ها معمولاً در سطح جمعیت انتخاب نمی شوند و بنابراین تأثیر کمتری بر تکامل آنتی ژنی در نظر گرفته می شوند (58، 59). کسری از سلول های T اختصاصی ووهان-هو به دلیل اپی توپ های جهش یافته در S1، واکنش پذیری نسبت به Omicron را کاهش داده است (60). با این حال، هنگامی که واکنش سلول T که کل S را هدف قرار می دهد، این تفاوت ها مشاهده نمی شود (61-63).

با هم، این شواهد نشان می دهد که تکامل آنتی ژنی SARS-CoV-2 S به شدت توسط خنثی سازی آنتی بادی هدایت می شود و شبیه به HCoV-229ES و آنفلوانزا HA است. با این حال، یک تفاوت کلیدی این است که SARS-CoV-2 و HCoV-229E به ترتیب به گیرنده های پروتئینی ACE2 و آمینوپپتیداز N انسانی متصل می شوند، در حالی که ویروس آنفولانزا به گیرنده های گلیکان متصل می شود (64، 65). این ممکن است به طور متفاوتی بر آزادی تکاملی و سرعت هر دو خانواده ویروس تأثیر بگذارد (54، 66، 67). انواع تغییراتی که ممکن است در انواع SARS-CoV{13}} در نزدیکی RBD و NTD گنجانده شود، مورد مطالعه قرار گرفته است، اما سرعتی که ممکن است رخ دهد و بتواند در جمعیت انسانی گسترش یابد ناشناخته است (66).

کارتوگرافی آنتی ژنی برای تجسم تکامل آنتی ژنی ویروسی SARS-CoV-2

به دلیل تأثیر غالب آنتی بادی های خنثی کننده بر تکامل آنتی ژنی کروناویروس ها و ویروس های آنفلوانزا، سطح سرمی خنثی سازی متقاطع آنتی بادی برای تعریف انواع رانش آنتی ژنی استفاده شده است (68-70). چنین تیترهای خنثی سازی متقاطع را می توان برای محاسبه "فاصله آنتی ژنی" بین انواع مختلف ویروس و آنتی سرم های ایجاد شده علیه آنها، که در "نقشه های آنتی ژنی" (70) مشاهده می شود، استفاده کرد (شکل 2A). هنگامی که با داده‌های توالی ژنوم ویروسی پشتیبانی می‌شود، نقشه‌های آنتی ژنی بینش‌های جدید مهمی را در مورد عوامل تعیین‌کننده مولکولی تغییرات آنتی ژنی به دست آورده‌اند. اگرچه داده‌های آنتی ژنی ترجیحاً با سرم‌های انسانی تولید می‌شوند، استفاده از سرم‌های ناشی از عفونت‌های کنترل‌شده حیوانی ابزار قدرتمندی برای نظارت بر تغییرات تکاملی چندین ویروس در نقشه‌های آنتی ژنی ارائه کرده است. علاوه بر این، سنجش های آنتی بادی مختلف را می توان برای این کارتوگرافی به کار برد.

برای ویروس های مختلف آنفلوانزا، نقشه های آنتی ژنی دقیق و قوی با استفاده از تیترهای مهار هماگلوتینین سرم (HI) به عنوان جایگزینی برای سنجش خنثی سازی ویروس ایجاد شد (70). برای کروناویروس‌ها، آزمایش‌های خنثی‌سازی کاهش پلاک برای تعیین ارتباط آنتی ژنی انواع مختلف استفاده شده است (68، 69).

نشان داده شد که آنفولانزای A/H3N2 و HCoV{2}}E در امتداد مسیرهایی تکامل می‌یابند که گونه‌های جدید به طور مکرر جایگزین نسخه‌های قبلی شده‌اند (54، 70). دودمان ویروس آنفولانزای B به دو شاخه تکاملی مجزا تقسیم شده است که در اصل بر اساس سویه‌های شبه B/Victoria و B/Yamagata شکل بودند (71). برای ویروس های آنفولانزا، انواع جدید تقریباً هر 3 تا 5 سال ظاهر می شوند (38، 70).

در حال حاضر، چندین گونه SARS-CoV-2 به طور مشترک در گردش هستند، و مشخص نیست که کدامیک منقرض می‌شوند، به همزیستی ادامه می‌دهند یا به گونه‌های جدید تکامل می‌یابند. نقشه های آنتی ژنی VOCهای SARSCoV{3}} نشان داد که فاصله آنتی ژنی قابل توجهی بین VOCها وجود دارد (68، 69، 72). انواعی که قبل از VOCهای فعلی (Delta، Omicron BA.1 و BA.2) بودند، از نظر آنتی ژنی بیشتر شبیه سویه اصلی Wuhan-Hu{10}} هستند، به جز نوع Zeta (69). انواع Omicron در حال حاضر دورترین دودمان از Wuhan-Hu-1 (55, 69) هستند. به طور قابل توجهی، واریانت های دلتا از نظر آنتی ژنی در مقابل گونه های Omicron از سویه اصلی قرار دارند، که ممکن است توسعه واکسن را پیچیده کند. برای نقشه های آنتی ژنی ویروس آنفولانزا، افت خاص در تیترهای HI در چشم انداز آنتی بادی با شکست یا ناکارآمدی واکسن مرتبط است (73). یافتن چنین همبستگی برای VOCهای SARS-CoV{18}} در توسعه واکسن‌های نسل دوم SARS-CoV{21}} اهمیت دارد. قابل توجه است، از آنجایی که ما درک کاملی از اینکه چه چیزی باعث حفاظت ایمنی می شود و محدودیت های تکاملی S چیست نداریم، ممکن است سایت های آنتی ژنی آسیب پذیری وجود داشته باشد که می تواند توسط واکسن های جهانی مورد هدف قرار گیرد (74، 75).

پتانسیل خنثی سازی متقاطع - که می توان از کارتوگرافی آنتی ژنیک استنباط کرد - تأثیر زیادی بر سطح محافظت ایمنی فرد و ایجاد یک پاسخ ایمنی در صورت عفونت ها و واکسیناسیون های پی در پی با سویه های ویروسی مرتبط با آنتی ژن دارد. مجموعه آنتی بادی امضایی که توسط سابقه عفونت و واکسیناسیون فرد ایجاد می شود، چشم انداز آنتی بادی (32) نامیده می شود (شکل 2B). مناظر آنتی بادی تحت تأثیر ترتیب و نوع قرار گرفتن در معرض، به عنوان مثال، واکسیناسیون یا عفونت، و شدت بیماری است، و در معرض تغییر پس از واکسیناسیون یا عفونت با یک سویه جدید مرتبط با آنتی ژن است (32، 76). بنابراین، چشم انداز آنتی بادی یک فرد در زمان قرار گرفتن در معرض تأثیر عمیقی بر سطح محافظت ایمنی و نوع پاسخ ایمنی برانگیخته شده پس از عفونت با یک نوع ویروس جدید دارد. این شامل اثرات بالقوه بر OAS، چاپ، سن آنتی ژنی و تقویت پشت است (شکل 2B).

مکانیسم های ایمونولوژیک گناه آنتی ژنی اصلی

پس از عفونت ثانویه با یک سویه هترولوگ، سطح ارتباط آنتی ژنی در توالی اسید آمینه، تأیید آنتی ژن و ترکیب گلیکان، بزرگی، عملکرد و وسعت پاسخ حافظه یادآوری شده و به طور بالقوه OAS را تعیین می کند. هم برای سلول های T و هم برای سلول های B، OAS تحت تأثیر (الف) سینتیک، یعنی سرعت و بزرگی حافظه در مقابل پاسخ های ساده سلول های B و T قرار می گیرد. (ب) تمایل و عملکرد پاسخ ایمنی. و (ج) وسعت ایمونولوژیک پاسخ در زمان قرار گرفتن در معرض.

برای سلول‌های CD8 به علاوه T، یادآوری حافظه و پاسخ de novo تاخیری ممکن است رخ دهد زیرا سلول‌های CD8 به علاوه T حافظه انسانی نسبت به جمعیت‌های CD8 پلاس ساده، تمایل سیناپس ایمونولوژیک بالاتری دارند (13). این به سلول‌های CD8 پلاس T حافظه مزیت رقابتی نسبت به سلول‌های CD8 پلاس T ساده و ساده می‌دهد. قابل ذکر است، این تفاوت بین فنوتیپ های حافظه و ساده نه در سلول های CD4 انسان به علاوه T و نه در سلول های T موش مشاهده می شود. با این حال، در مطالعات تجربی ایمن سازی و عفونت HIV و CMV در موش ها، فعال شدن سلول های CD8 به علاوه T با یک اپی توپ متفاوت، عملکرد آنها را مختل می کند و در نتیجه باعث کاهش فعال سازی، تکثیر و تولید سیتوکین و تاخیر در پاکسازی ویروس می شود (19، 77). در انسان، عفونت‌های مکرر ویروس دنگی با یک سویه هترولوگ ممکن است منجر به فعال شدن سلول‌های CD8 به علاوه T با میل ترکیبی پایین‌تر برای سویه‌های آلوده فعلی در مقایسه با سویه‌های آلوده قبلی و پاسخ‌های متفاوت کلونی کمتر شود (78، 79). این اثر با آلل های خاص HLA کلاس I مرتبط است، که ممکن است تا حدی یک استعداد ژنتیکی برای بیماری شدید دنگی و OAS را توضیح دهد (79).

در مورد سلول های CD4 به علاوه T، هیچ مدرکی از پیامدهای عملکردی مستقیم چاپ پشتیبانی نمی کند. با این وجود، میزان پاسخ‌های CD4 به علاوه سلول T جدید القا شده پس از چالش هترولوگ مکرر کاهش می‌یابد (80-82). این ممکن است با به کارگیری انتخابی سلول های CD4 حافظه به علاوه T توضیح داده شود، که منجر به کاهش وسعت سلول های CD4 ایمونولوژیکی به علاوه T می شود (81، 82). این کاهش مجموعه سلول‌های CD4 به علاوه T ممکن است متعاقباً با محدود کردن عملکرد T helper به سلول‌های B در مراکز ژرمینال (GCs) به میزان اثرگذاری آنتی‌بادی کمک کند. در حال حاضر، شواهد محدودی مبنی بر فرار اپی توپ سلول T CD4 پلاس یا CD8 پلاس برای انواع SARS-CoV{12}} وجود دارد (61-63). با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا ایمنی سلول‌های T CD4 پلاس و CD8 به‌علاوه مخصوص HCoVها و کوویدهای ویروسی بسیار بیماری‌زا، مانند ویروس‌های بتاکوروناویروس SARS-CoV و سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS-CoV)، اثرات برجسته‌سازی بر SARS-CoV ایجاد می‌کند یا خیر. مصونیت -2 یا برعکس.

سلول های حافظه B همچنین دارای مزیت تکثیر ذاتی نسبت به همتایان سلول B ساده خود هستند (12). در نتیجه، پلاسمبلاست‌های در حال تکثیر تولید شده بر اساس ایمن‌سازی فلاوی ویروس هترولوگ، ترجیحاً عفونت‌های فلاوی ویروس قبلی را در مدل‌های حیوانی و عفونت‌های فلاوی ویروس طبیعی در انسان را هدف قرار می‌دهند (83-85). عفونت‌های هتروسوبتایپی همچنین ممکن است آنتی‌بادی‌هایی را تقویت کنند که به‌طور ناکارآمد آنتی‌ژن تقویت‌کننده را از طریق برهمکنش‌های چندگانه کم میل ترکیبی با گیرنده سلول B سطحی که با تراکم بالا در سلول‌های B حافظه بیان می‌شود، متصل می‌کنند. در نتیجه، آنتی بادی محلول تولید شده ممکن است به طور قابل توجهی به آنتی ژن هدف متصل نشود ({4}}، 87). از طرف دیگر، آنتی‌بادی‌های از قبل موجود که به اپی توپ‌های حفاظت‌شده متصل می‌شوند، نئواپی‌توپ‌ها را پنهان می‌کنند و در نتیجه از تشکیل پاسخ سلول B de novo جلوگیری می‌کنند (88، 89).

برخلاف سلول‌های T، سلول‌های B حافظه می‌توانند ویژگی خود را با واکنش‌های GC ثانویه برای بلوغ میل بیشتر با کمک سلول‌های T کمکی فولیکولی (سلول‌های Tfh) شکل دهند. هنگامی که فاصله آنتی ژنی بین پرایمینگ و نوع تقویت کننده محدود است، سلول های B حافظه می توانند برای هدف قرار دادن سویه جدید آموزش داده شوند (29، 90). با این حال، تعداد سلول های Tfh در بیماران مبتلا به کووید{2} شدید به طور قابل توجهی کاهش یافته است (91). در نتیجه، واکنش GC مختل می شود، که از بلوغ میل ترکیبی سلول های B از قبل موجود و جدید به SARS-CoV جلوگیری می کند. در عوض، بیماران مبتلا به کووید{6} شدید یک پاسخ سلول B حافظه افزایش یافته و پاسخ سلول B خارج فولیکولی قوی دارند که شامل کلون هایی با گیرنده های سلول B نزدیک به خط زایا است که نشان دهنده بلوغ میل ترکیبی کمی است (92).

گناه اصلی آنتی ژنی در ایمنی SARS-CoV-2 و واکسیناسیون کووید-19

تأثیر ایمنی سویه SARS-CoV{1} اصلی ناشی از واکسیناسیون یا عفونت بر محافظت در برابر VOCهای جدید مورد بحث است. اگرچه VOCهای قبلی (بتا، گاما و دلتا) دارای جهش‌های مشخص مرتبط با فرار ایمنی از آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده بودند، سرم‌های نقاهت و پس از واکسیناسیون با تیترهای بالا همچنان این گونه‌ها را خنثی کردند (68، 93). با این حال، اگرچه بسیاری از واکسن‌ها نسبت به عفونت با SARS-CoV اصلی پاسخ اختصاصی S گسترده‌تری نسبت به انواع مختلف ارائه می‌دهند، اما این واکسن‌ها خنثی‌سازی محدودی را در برابر دورترین VOCها از نظر آنتی ژنی، مانند انواع Omicron ایجاد می‌کنند (55، 62). ). افرادی که سه دوز واکسن دریافت کرده‌اند نسبت به افرادی که دو دوز دریافت کرده‌اند، تیترهای خنثی‌کننده بالاتری نسبت به انواع دوردست Omicron دارند (55، 94). علاوه بر این، سومین واکسن mRNA باعث افزایش وسعت و قدرت خنثی‌سازی پاسخ حافظه سلول B شد، با افزایش تعداد کلون‌ها که اپی توپ‌های حفاظت‌شده RBD را در مقایسه با دریافت‌کنندگان دو دوز هدف قرار می‌دهند (95). با این وجود، بسیاری از افراد واکسینه شده همچنان مستعد ابتلا به عفونت و ابتلا به کووید{17}} پس از عفونت Omicron (96) هستند (شکل 3A).

طول عمر محافظت در برابر VOCs با تقویت صرفاً همولوگ ممکن است به دلیل تکامل آنتی ژنی بالقوه مداوم SARS-CoV-2 و کاهش ایمنی محدود باشد. در نتیجه، تیتر آنتی بادی کافی برای خنثی کردن متقاطع VOC های آینده ممکن است فقط برای مدت کوتاهی پس از واکسیناسیون یا تقویت با آنتی ژن های S اصلی به دست آید. نگرانی دیگر این است که تقویت همولوگ پاسخ‌های اختصاصی S اولیه با واکسیناسیون مکرر یا عفونت ووهان-هو{5}} ممکن است باعث چاپ سویه اصلی شود و در نتیجه منجر به یک نوع پاسخ OAS در هنگام چالش با VOC شود (شکل 3، B). ، و سی). در واقع، افراد واکسینه شده آلوده به واریانت آلفا یا دلتا در مقایسه با افراد واکسینه نشده، پاسخ نسبتاً کمتری به اپی توپ‌های خاص واریانت دارند که نشان‌دهنده OAS است (97). با این حال، ایمنی ترکیبی ناشی از ترکیبی از واکسیناسیون و عفونت، تیترهای کلی را با ظرفیت اتصال و خنثی کردن VOCها، از جمله Omicron، در مقایسه با ایمن‌سازی دو دوز و سه دوز افزایش می‌دهد (98-103). بنابراین، به طور بالقوه، عفونت های پیشرفت، که عموماً خفیف هستند، ممکن است محافظت کافی در برابر انواع فعلی و آینده ارائه دهند (102-104). با این حال، اتکا به این محافظت با خطر علائم طولانی مدت کووید{15}} همراه خواهد بود و خطراتی را برای گروه‌های آسیب‌پذیر مانند افراد مسن یا دارای نقص ایمنی و افراد مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای ایجاد می‌کند. علاوه بر این، اخیراً ویژگی‌های بیشتری از چاپ ایمنی در افراد دارای ایمنی هیبریدی که قبل از واکسیناسیون به سویه ووهان آلوده شده بودند، شناسایی شده است که در آن‌ها افزایش تیتر آنتی‌بادی واکنش متقاطع VOC و سلول‌های T توسط عفونت Omicron باطل شد. پدیده ای به نام هیبرید میرایی ایمنی (60). این مطالعات تأیید می‌کنند که ترکیبی از قرار گرفتن در معرض VOCs ممکن است همیشه منجر به مناظر آنتی‌بادی و پتانسیل حفاظتی یکسانی نشود.

استراتژی‌های واکسیناسیون هترولوگ با استفاده از واکسن‌های اختصاصی VOC در مطالعات کوهورت کوچک و مدل‌های حیوانی برای اثربخشی و ایمنی آنها آزمایش می‌شوند. افرادی که دو بار با mRNA-1273 (S اصلی) واکسینه شده بودند، با واکسن های همولوگ یا mRNA mRNA واکسن mRNA نوع بتا-1273}.351 یا مخلوطی از آنها تقویت شدند. اگرچه نتایج اولیه نشان می‌دهد که واکسن‌ها بی‌خطر بودند و تیترهای خنثی‌کننده کلی برای همه شرکت‌کنندگان در مطالعه افزایش یافت، خنثی‌سازی واریانت بتا به‌طور قابل‌توجهی با تجویز تقویت‌کننده واریانت بهتر نبود (105). همچنین، در مدل ماکاک، واکسیناسیون با Ad26.COV2.S (S اصلی) به دنبال تقویت هترولوگ با Ad26.COV2.S.351 (نوع بتا) منجر به افزایش قابل توجهی در تیتر خنثی سازی برای انواع بتا و Omicron نشد. با تقویت همولوگ علاوه بر این، تیترهای غیرخنثی‌کننده S-binding ترجیحاً نسبت به تیترهای آنتی‌بادی خنثی‌کننده و اتصال RBD تقویت می‌شوند (106). به طور بالقوه، افزایش هترولوگ دوم، تیترها را نسبت به انواع بهبود می بخشد، زیرا تیترهای پس از واکسیناسیون اولیه عموماً متوسط ​​هستند. با این وجود، این مشاهدات به شدت از حک شدن آنتی‌بادی‌های غیرخنثی‌کننده القا شده توسط واکسن اصلی حمایت می‌کنند و OAS را نشان می‌دهند.

اگرچه تقویت‌های همولوگ و هترولوگ با واکسن SARSCoV-2 و ایمنی هیبریدی منجر به افزایش تیتر خنثی‌سازی در برابر VOCs شد، مهم است که نظارت کنیم که چگونه می‌توان ایمنی را برای هدف قرار دادن نئواپی توپ‌ها در VOCs شکل داد. به دلیل واکنش‌های گسترده GC که باعث ایجاد هیپرجهش سوماتیک و گردش سلول‌های B حافظه می‌شود، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده به‌طور گسترده انتخاب شده و در مجموعه‌ای نگهداری می‌شوند که به طور بالقوه در برابر VOCs محافظت می‌کنند (75). قابل ذکر است، قبلاً گزارش شده است که تیترهای آنتی بادی سرم قبل از تقویت در برابر S اصلی با واکنش آنتی بادی VOC پس از تقویت همبستگی معکوس دارد (107). این نشان می دهد که تیترهای بالای آنتی بادی در برابر سویه اصلی منجر به کاهش ایمنی زایی پروتئین متغیر می شود که به طور بالقوه با پوشاندن اپی توپ یا به دام انداختن آنتی ژن می باشد (32، 108). این امر به دلیل کاهش پاسخ ایمنی در برابر VOCهای در حال ظهور، اثرات چاپ را افزایش می دهد. بنابراین، تولید موثر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده قوی VOC با واکسن‌های هترولوگ تنها زمانی به دست می‌آید که تیترهای آنتی‌بادی سرمی اختصاصی S موجود در حال کاهش باشد. بیشتر تحقیقاتی که پتانسیل خنثی سازی VOC را در افراد دارای ایمنی ترکیبی، مانند آنهایی که پس از واکسیناسیون با واریانت Omicron آلوده شده اند، ارزیابی می کنند، در اوایل پس از عفونت زمانی که واکنش های GC، گسترش کلونال پلاسمبلاست ها و بلوغ آنتی بادی هنوز در حال انجام است، انجام می شود. این نتایج بعید است پاسخ سلول های B سرم یا حافظه را در دوران نقاهت ایمنی منعکس کند، که نشان داده شده است که حداقل 6 ماه و حتی بیشتر طول می کشد (74، 75، 109). علاوه بر این، علی‌رغم مشاهدات مبنی بر اینکه رژیم‌های تقویت‌کننده اولیه واکسن همولوگ یا هترولوگ کووید{14}} عموماً واکنش‌های طولانی‌مدت GC و میزان بالاتری از تیترهای خنثی‌کننده را نسبت به سویه‌های مشابه یا هترولوگ ایجاد می‌کنند، وسعت پاسخ آنتی‌بادی در مقایسه با عفونت طبیعی محدود است. ، که همچنین بر تأثیرات چاپ و گزینه های آینده برای واکسن های جدید تأثیر می گذارد (110). مطالعات با پیگیری طولانی‌تر برای تعیین اثرات طولانی‌مدت ایمنی هیبریدی بر محافظت در برابر VOCs مورد نیاز است.

گناه آنتی ژنی اصلی در مصونیت نسبت به سایر کروناویروس های انسانی

آنتی‌بادی‌های سرمی از قبل موجود و سلول‌های B و T که می‌توانند SARS-CoV-2 را تشخیص دهند در افراد ساده لوح و واکسینه نشده شناسایی شده‌اند. این پاسخ‌ها به احتمال زیاد توسط عفونت‌های قبلی با کروناویروس‌های فصلی انسانی (HCoVs) که باعث علائم سرماخوردگی می‌شوند، از جمله آلفا کروناویروس‌های HCoV229E و HCoV-NL63 و بتاکوروناویروس‌های HCoV-OC43 و HCoV-HKU1 شکل می‌گیرند (111، 112). درصد بسیار کمی از SARS-CoV-2– جمعیت ساده و بی تکلف نسبت به ویروس های بتاکوروناویروس بسیار بیماری زا (hpCoVs) SARS-CoV که باعث شیوع در حدود سال ۲۰۰۳ شد و MERS-CoV که در سال ۲۰۱۲ کشف شد و هنوز هم مصون هستند. باعث عفونت های مشترک بین انسان و دام در خاورمیانه و شمال آفریقا می شود (113، 114). این HCoVها و hpCoVها درجات مختلفی از توالی و همسانی ساختاری با SARS-CoV{20}} (115) دارند که تا حد زیادی با سطح واکنش متقاطع در ایمنی سلولهای B و T مرتبط است.

علیرغم شیوع بالای سرمی HCoV فصلی، حساسیت بالایی به عفونت SARS-CoV{1} در افراد واکسینه نشده وجود دارد، که نشان می دهد ایمنی فصلی HCoV محافظت متقابل محدودی را ارائه می دهد (116). با این وجود، ایجاد یک پاسخ ایمنی در برابر SARS-CoV-2 تحت تأثیر ایمنی از قبل موجود HCoV و در درصد بسیار کمی از جمعیت، ایمنی hpCoV است. علاوه بر ایجاد یک پاسخ نوع خاص جدید پس از عفونت SARS-CoV{8}}، آنتی بادی های HCoV از قبل موجود نیز تقویت می شوند (87، 93، 117، 118). به طور خاص، تیترهای IgG اختصاصی HCoV-OC43 S2 در سرم تقویت می‌شوند، اما این آنتی‌بادی‌ها نه با محافظت در برابر SARS-CoV{17}} یا خنثی‌سازی و نه با خنثی‌سازی HCoV-OC43 مرتبط هستند (87، 93، 117). فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های B اختصاصی HCoV-OC43 S2 از قبل، منجر به تولید آنتی‌بادی‌هایی با واکنش متقابل قابل تشخیص محدود به SARS-CoV{28}} S trimer می‌شود (87). این اثر تقویتی خاص HCoV با تجویز واکسن‌های mRNA COVID{31}} نیز دیده می‌شود، اگرچه نه به اندازه عفونت طبیعی (119). این افزایش در بیماران مبتلا به کووید شدید-19 برجسته‌تر است (87، 93، 117، 118). علاوه بر این، مطالعات در موارد شدید و کشنده کووید{38}} نشانه‌هایی از نقش‌بندی ایمنی و اختلال در پاسخ نوع خاص SARS-CoV{40}} را نشان داد (93، 117). این ارتباط منفی ایمنی فصلی ویژه HCoV با شدت کووید{45}} ویژگی‌های OAS را نشان می‌دهد.

بنابراین، وسعت و وسعت پاسخ‌های ایمنی خاص SARS-CoV بعد از عفونت اولیه به شدت تحت تأثیر عفونت‌های قبلی HCoV و hpCoV - که دوره و وسعت آن برای هر فرد متفاوت است - و COVID-19 قرار دارد. وضعیت واکسیناسیون، که نسبتاً همگن است زیرا واکسن‌های کروناویروس فعلی بر اساس همان S هستند. نحوه ارتباط فاصله آنتی ژنی بین HCoVs و hpCoVs با SARS-CoV-2 VOCs در حال حاضر ناشناخته است، زیرا نقشه‌های آنتی ژنی این ویروس‌ها مشخص نشده است. تولید شده است. ممکن است مطالعات بعدی در مورد اثرات بالقوه اثرگذاری و تأثیر بالینی واکسیناسیون SARS-CoV بر ایمنی HCoV در کودکان جالب باشد.

اظهارات پایانی و دستورالعمل‌های آینده برای واکسیناسیون SARS-CoV-2

واکسن‌های کنونی در برابر گونه‌های SARSCoV-2 که اخیراً در گردش هستند، که در جمعیت‌های نیمه‌ایمنی پدید آمده‌اند و از نظر آنتی‌ژنی با سویه SARS-CoV اولیه-2 WuhanHu-1 متمایز هستند، کمتر هستند (61، 120). اگر قدرت واکسن بدتر شود، ممکن است نیاز به استراتژی‌های واکسیناسیون جایگزین، مانند به‌روزرسانی دوره‌ای واکسن، مشابه استراتژی به‌روزرسانی واکسن برای آنفولانزا، یا توسعه واکسن‌های نسل دوم مؤثرتر ایجاد شود. با ظهور مستمر بالقوه انواع رانش آنتی ژنی SARS-CoV-2 که از مصونیت ناشی از واکسیناسیون و عفونت فرار می‌کنند، روش‌هایی برای غلبه بر یا محدود کردن اثرات بالقوه منفی OAS باید در استراتژی‌های واکسیناسیون جدید در نظر گرفته شوند.

تحقیقات در مورد چگونگی غلبه بر OAS در زمینه آنفولانزا انجام شده است. اول، نشان داده شد که تجویز ترکیبی واکسیناسیون هترولوگ به روز شده با ادجوانت های فعال کننده سلول دندریتیک خاص، مانند سم Bordetella pertussis یا نانوامولسیون روغن در آب مبتنی بر اسکوالن، اثرات OAS را در مدل های حیوانی از بین می برد (121). پلتفرم‌های فعلی واکسن mRNA و ناقل ویروسی کووید{4}} از نظر پتانسیل آنها برای فعال کردن سلول‌های دندریتیک و تأثیر آن‌ها بر روی افراد دارای ایمنی حک شده قابل مقایسه هستند.

دوم، رژیم‌های تقویت‌کننده اولیه با فاصله زمانی 6 تا 12 ماه بین ایمن‌سازی، کارایی واکسن را در مطالعات واکسن برای سویه‌های آنفلوانزای H5 افزایش داد و ممکن است تأثیر OAS را کاهش دهد (90، 108). به دام انداختن آنتی ژن و محدودیت در ظرفیت GC در ایمن سازی تقویتی اولیه ممکن است پاسخ آنتی بادی به آنتی ژن های جدید را مختل کند (122). مطالعات همگروهی آینده برای واکسن‌های کووید{8}} باید تفاوت‌های بین تجویزهای زمان‌بندی واکسن‌های همولوگ یا هترولوگ کووید{10}} را برای بهبود بزرگی، وسعت و عملکرد پاسخ ایمنی تطبیقی ​​ارزیابی کند (97).

سوم، ایمن سازی همزمان با آنتی ژن های چندگانه ممکن است از اثرات OAS در سلول های T و سلول های B جلوگیری کند و از تداخل منفی بین آنتی ژن ها جلوگیری کند (77). این امر از اهمیت ردیابی مستمر الگوهای تکامل SARS-CoV-2 پشتیبانی می‌کند، به عنوان مثال، با استفاده از کارتوگرافی آنتی ژنی، برای طراحی واکسن‌هایی که شامل همه انواع در گردش به عنوان ایمونوژن‌هایی با مواد کمکی است (121). ایمن سازی همزمان سویه های در گردش به عنوان راه حلی برای محافظت جهانی در برابر ویروس آنفلوانزا در دوران کودکی پیشنهاد شده است (123). SARS-CoV-2-جمعیت های ساده لوح یا افراد با ایمنی بسیار ضعیف نیز ممکن است از ایمن سازی همزمان با آنتی ژن های SARS-CoV-2 VOCs در گردش سود ببرند. مطالعات اولیه بر روی واکسن‌های mRNA دو ظرفیتی کووید{9}} (ترکیبی از ووهان{10}} و Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S) داده‌های امیدوارکننده‌ای مانند افزایش وسعت آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده و کاهش آن را جمع‌آوری کرده است. التهاب ریه هنگام چالش در مقایسه با تجویز تقویت‌کننده‌های mRNA همولوگ (124).

چهارم، حذف دامنه های حفاظت شده از یک ایمونوژن ممکن است به غلبه بر OAS در افراد چاپ شده کمک کند. در یک مدل ماکاک اولیه تمام قد S preimmune، حیوانات با یک نوع بتا کمکی RBD یا RBD اصلی واکسینه شدند. در اینجا، در غیاب S1 یا S2، پاسخ خنثی کننده بتا به طور موثر با استفاده از Beta-RBD تقویت شد. پس از انتقال پذیرفته شده در موش، سرم‌های ایمنی تقویت‌شده با بتا-RBD حفاظت گسترده‌تری در برابر بیماری‌های شدید بر اثر عفونت چالشی نوع وحشی یا نوع بتا ارائه کردند (125).

پنجم، بر خلاف رویکرد هدفمند نوع، واکسن‌های واکنشی گسترده یا حتی جهانی نیز در حال بررسی هستند. آنتی‌بادی‌های محافظ متقاطع و گیرنده‌های سلول B خاص برای دامنه سر HA و ساقه HA در انسان شناسایی شده‌اند و به عنوان اهدافی برای واکسن‌های جهانی ویروس آنفولانزا در نظر گرفته می‌شوند (126، 127). اهداف قابل مقایسه ای از آنتی بادی های خنثی کننده SARS-CoV به طور گسترده فعال در RBD، NTD، و S2 شناسایی شده اند (74، 75). به‌طور بالقوه، طراحی واکسن کووید{9}} آینده می‌تواند مبتنی بر پوشاندن یا حذف دامنه‌های متغیر SARS-CoV-2 S1 و تکیه بر این سایت‌های حفاظت‌شده‌تر باشد که اثرات بالقوه مثبت تقویت مجدد را ارائه می‌دهد. روش دیگر، واکسن‌هایی که با افزودن پپتیدهایی که نشان‌دهنده اپی‌توپ‌های سلول T محافظت‌شده CD4 پلاس و CD8 پلاس از S2 و سایر پروتئین‌های ویروسی هستند، ایمنی گسترده‌ای از سلول‌های T ایجاد می‌کنند، ممکن است محافظت گسترده‌ای در برابر SARS-CoV{20}} VOCs ارائه دهند (128) . با این حال، تداخل بالقوه واکسن‌های SARS-CoV{23}} با ایمنی HCoV باید قبل از تجویز آنها به دقت بررسی شود. به طور مشابه، تأثیرات بالقوه ایمنی SARS-CoV{25}} بر گردش خون و تکامل سایر HCoVها باید پایش شود. مطالعاتی برای روشن شدن اینکه کدام یک از استراتژی‌های قبلی در زمینه ایمنی SARS-CoV{27} مؤثرتر است باید انجام شود.

در دسترس بودن بانک‌های زیستی گسترده و داده‌های نظارتی SARS-CoV-2 ممکن است به ما این امکان را بدهد که توازن بین پاسخ‌های حفاظتی متقابل و پاسخ‌های نوع OAS را در سطح جمعیت مشخص کرده و به طور بالقوه پیش‌بینی کنیم. پلتفرم‌های واکسن با سازگاری آسان، مانند واکسن‌های mRNA فعلی، فرصتی منحصربه‌فرد برای بررسی ترکیبات (بعدی) ایمن‌سازی برای بهینه‌سازی حداقل اثرات چاپی و حداکثر اثربخشی در برابر انواع SARS-CoV-2 و سایر خانواده‌های ویروس با خواص آنتی ژنیک پیچیده ارائه می‌دهند. بررسی پرایمینگ هترولوگ و افزایش قرار گرفتن در معرض با دانش فعلی در مورد واکسیناسیون کووید{6}} می‌تواند OAS را به اثرات مثبت تقویت کننده تبدیل کند.

قدردانی

نویسندگان حمایت مالی از برنامه تحقیقاتی و نوآوری افق 2020 اتحادیه اروپا را تحت موافقت نامه کمک مالی شماره 2020 تأیید می کنند. 874735 (VEO) و شماره. 101003589 (بازیابی).

ارجاع

1. ژو ن و همکاران. یک کروناویروس جدید از بیماران مبتلا به پنومونی در چین، 2019. N Engl J Med. 2020؛ 382 (8): 727-733.

2. هوانگ سی، و همکاران. ویژگی های بالینی بیماران مبتلا به کروناویروس جدید 2019 در ووهان چین. لانست. 2020؛ 395 (10223): 497–506.

3. وانگ دی و همکاران. مشخصات بالینی 138 بیمار بستری در بیمارستان با پنومونی جدید آلوده به ویروس کرونا در سال 2019 در ووهان، چین. جاما. 2020؛ 323 (11): 1061-1069.

4. چن ن و همکاران. مشخصات اپیدمیولوژیک و بالینی 99 مورد پنومونی کروناویروس جدید 2019 در ووهان، چین: یک مطالعه توصیفی. لانست. 2020؛ 395 (10223): 507–513.

5. وو سی، و همکاران. عوامل خطر مرتبط با سندرم دیسترس تنفسی حاد و مرگ در بیماران مبتلا به پنومونی بیماری کروناویروس 2019 در ووهان، چین. JAMA Intern Med. 2020؛ 180 (7): 934-943.

6. Feikin DR، و همکاران. مدت زمان اثربخشی واکسن‌ها علیه عفونت SARS-CoV-2 و بیماری کووید-19: نتایج یک بررسی سیستماتیک و متا رگرسیون. لانست. 2022؛ 399 (10328): 924-944.

7. Heinz FX، Stiasny K. ویژگی‌های متمایز واکسن‌های فعلی کووید-19: شناخته‌شده‌ها و ناشناخته‌های ارائه آنتی‌ژن و شیوه‌های عمل. واکسن های NPJ 2021؛ 6 (1): 104.

8. Cerutti YG. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده قوی SARS-CoV{2} که علیه دامنه N ترمینال اسپایک یک سوپرسایت را هدف قرار می‌دهند. میکروب میزبان سلولی 2021؛ 29:829-883.

9. پیکولی ال، و همکاران. نقشه برداری مکان های خنثی کننده و ایمونودومیناتور در حوزه اتصال گیرنده SARS-CoV{2}} Spike توسط سرولوژی با وضوح بالا هدایت شده توسط ساختار. سلول. 2020؛ 183 (4): 1024-1042.

10. خوری دی اس، و همکاران. سطوح آنتی بادی خنثی کننده به شدت محافظت ایمنی در برابر عفونت علامت دار SARS-CoV-2 را پیش بینی می کند. نات مد.

11. Moss P. پاسخ ایمنی سلول T در برابر SARS-CoV{2}}. نات ایمونول. 2022؛ 23 (2): 186-193.

12. Tangye SG، و همکاران. تفاوت‌های ذاتی در تکثیر سلول‌های B انسان ساده و حافظه‌دار به عنوان مکانیزمی برای افزایش پاسخ‌های ایمنی ثانویه جی ایمونول. 2003؛ 170 (2): 686-694.

13. مایا وی و همکاران. پیشرو: تمایل به سیناپس سلول‌های CD8 T حافظه انسانی یک مزیت رقابتی نسبت به همتایان ساده لوح ایجاد می‌کند. جی ایمونول. 2019؛ 203 (3): 601–606.

14. Davenport FM، و همکاران. اهمیت اپیدمیولوژیک و ایمونولوژیک توزیع سنی آنتی بادی به انواع آنتی ژنی ویروس آنفلوانزا. J Exp Med. 1953؛ 98 (6): 641-656. 15. فرانسیس تی. در مورد دکترین گناه آنتی ژنی اولیه. Proc Am Philos Soc. 1960؛ 104 (6): 572-578.

16. Fazekas de St Groth، Webster RG. بررسی گناه آنتی ژنی اصلی I. شواهد در انسان. J Exp Med. 1966؛ 124 (3): 331-345.

17. Fazekas de St Groth، Webster RG. بحث در مورد گناه آنتی ژنی اصلی II. اثبات در موجودات پست تر. J Exp Med. 1966؛ 124 (3): 347-361.

18. Midgley CM، و همکاران. تجزیه و تحلیل عمیق گناه آنتی ژنی اصلی در عفونت ویروس دنگی جی ویرول. 2011؛ ​​85 (1): 410-421.

19. Klenerman P، Zinkernagel RM. گناه آنتی ژنی اصلی پاسخ لنفوسیت T سیتوتوکسیک به ویروس های حامل اپی توپ های مختلف را مختل می کند. طبیعت. 1998؛ 394 (6692): 482-485. 20. Tripp RA، Power UF. واکسن های اصلی آنتی ژنی سین و ویروس سنسیشیال تنفسی. واکسن ها (بازل). 2019؛ 7 (3): 107.

For more information:1950477648nn@gmail.com