هیدراتاسیون بیش از حد: علت آسیب کلیه و نحوه درمان آن

edmund.chen@wecistanche.com

خلاصه

اضافه بار حجمی می تواند علت و معلول مزمن باشدبیماری کلیوی (CKD). هیدراتاسیون بیش از حد اغلب همراه استکلیهبی کفایتی. در بیماری قلبی عروقی (CVD)، اضافه بار مایعات نیز می تواند علت آن باشدعملکرد کلیهاختلال علاوه بر محدودیت نمک، دیورتیک های لوپ درمان خط اول هستند. مقاومت اغلب ایجاد شده را می توان با تغییر به تزریق داخل وریدی، افزودن آلبومین به تنهایی یا ترکیب با سایر دیورتیک ها غلبه کرد. عوامل گذرا مانند عفونت یا مواد حاجب می توانند پاسخ دیورتیک را مختل کرده و به احتقان کمک کنند. جدای از مدیریت محافظه کارانه، از اولترافیلتراسیون (UF) و دیالیز صفاقی (PD) استفاده می شود. در ازدحام شدید با اثر دیورتیک ناکافی، همودیالیز با UF نقش مهمی را به عنوان یک درمان موقت یا دائم ایفا می کند. مقدار فزاینده داده‌ها نشان می‌دهد که مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر-2 سدیم-گلوکز (SGLT2i) به پیشرفت در کنترل حجم مایع در بیماران دیابتی و غیر دیابتی مبتلا به CKD اجازه داده‌اند. مهارکننده های کوترانسپورتر 2 سدیم-گلوکز اثرات محافظتی قلبی و بازدارنده از خود نشان می دهند و تأثیر مثبتی بر سختی قلبی عروقی و عروقی دارند.کلیهنقاط پایانی

CISTANCHE عملکرد کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

مقدمه 

بیمار مبتلا به تورم پا، ارتوپنه و کوتاهی نفس با نارسایی قلبی شناخته شده (HF) یا دیابت شیرین (DM) ممکن است دچار وخامت بیماری شود.عملکرد کلیه. اگر تصحیح مقدار اضافی مایع، بدون توجه به مداخله، بازیابی می شودعملکرد کلیه، می توان فرض کرد که هیدراتاسیون بیش از حد علت آن بوده استآسیب کلیوی. کاهش تدریجی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) در این دورهبیماری کلیویمنجر به فشار خون بالا، احتباس سدیم و اضافه بار مایعات می شود. در بیماران آنوری، هیدراتاسیون بیش از حد، به عنوان اثرآسیب کلیه، می تواند تهدید کننده زندگی باشد. شایع ترین وضعیت بالینی مخلوطی از 2 مثال ذکر شده است که به بهترین وجه به عنوان سندرم قلبی (CRS) با آب بیش از حد به عنوان یک اثر خالص توصیف می شود. در چند سال اخیر، داده‌های جدیدی در مورد اینکه چگونه اصلاح بیش از حد هیدراتاسیون مفید است، منتشر شده است.

کلید واژه ها:بیماری مزمن کلیه، دیورتیک ها، دیالیز، سندرم قلب و عروق، مهارکننده های SGLT2

آیا داده‌های باکیفیت کافی در CKD داریم؟ناهنجاری های سیستم گردش خون اغلب در بیماران مزمن رخ می دهدبیماری کلیوی(CKD). هیدراتاسیون بیش از حد یکی از علائم ناشی از بیماری قلبی عروقی (CVD) نارسایی قلبی است. متأسفانه، هنوز اطلاعات کافی با کیفیت کافی برای درک کامل فعل و انفعالات قلبی وجود ندارد. این مشکل را نباید کم اهمیت جلوه داد، زیرا بیماری مزمن کلیه در مراحل مختلف، بیش از 850 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد، که دیابت را دو برابر می کند و تعداد سرطان ها را بیست برابر می کند. به دلیل سیر اغلب موذیانه بیماری، بسیاری از بیماران نه تنها از وجود خود CKD بلکه از عوارض بالقوه از جمله CVD نیز بی اطلاع هستند. باید تاکید کرد که تقریبا نیمی از بیماران CKD به دلیل حوادث قلبی عمده فوت می کنند

سندرم های قلب و عروق

هیدراتاسیون بیش از حد را می توان در زمینه تداخل قلب و عروق، که دو طرفه است، درک کرد. طبقه‌بندی سیستماتیک فعل و انفعالات ارگان‌ها در کنفرانس اجماع ابتکار کیفیت دیالیز حاد در سال 2008 پیشنهاد شد. سندرم قلبی (نوع 1)، سندرم قلبی عروقی مزمن (نوع 2)، سندرم حاد رنو قلبی (نوع 3)، سندرم رینو-قلبی مزمن (نوع 4)، و سندرم قلبی ثانویه (نوع 5). چرخه معیوب احتباس آب و سدیم یکی از مشخصه های رایج ترین CRS نوع 2 است (شکل 1).

اگرچه مرگ و میر قلبی عروقی در بین بیماران همودیالیزی به طور شهودی قابل درک تر است، اما ثابت شده است که حتی بیماران در مراحل اولیه CKD در معرض خطر CVD بالاتری هستند. مرگ ناگهانی قلبی که بیشترین تلفات را دارد.4 میکروآلبومینوری از قبل، حتی با GFR حفظ شده، نشان دهنده مرگ و میر قلبی عروقی است، 3 و تأثیر نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) بر خطر عمده حوادث نامطلوب قلبی عروقی مستقیم است. احتمال کمتری برای پیشرفت به مرحله نهایی وجود داردبیماری کلیوی(ESRD) نسبت به مرگ به دلیل CVD.6 بر اساس تجزیه و تحلیل های متعدد از جمله بررسی پایگاه داده بزرگ شامل بیش از یک میلیون بیمار، باید نتیجه گرفت که CKD یکی از مهم ترین عوامل خطر برای حوادث قلبی عروقی است. نمودارهای به روز سازمان بهداشت جهانی (WHO) برای ارزیابی نسبت مرگ و میر قلبی عروقی ده ساله، CKD را به عنوان یک عامل خطر در بر نمی گیرد، در حالی که CKD از این نظر کمتر از DM دربرگیرنده معنادار نیست. 3،8 این ممکن است منجر به دست کم گرفتن معنای آن

آب بیش از حد: یک اثر بیماری مزمن کلیه ناگزیر باعث اضافه بار حجمی در مراحل پیشرفته تر می شود. منجر به فشار خون بالا، سفتی شریانی، انتقال مایعات به فضای سوم، هیپرتروفی بطن چپ و ایجاد HF.9،10 می شود. اعتقاد بر این است که اضافه بار حجمی شایع ترین عامل خطر مرگ و میر در CKD است. 10،11 هیپرولمی یک عامل پیش آگهی نامطلوب نه تنها برای بیماران تحت درمان استجایگزینی کلیهدرمان و همچنین برای کسانی که در استادیوم پیش دیالیز هستند. این یک عامل خطر مستقل برای ایجاد اختلال عملکرد قلبی است

آب بیش از حد: یک علتتوافق شده است که تحویل خوب خون بهکلیه هابرای حفظ عملکرد آنها حیاتی است، اما خروجی مناسب از اهمیت کمتری برخوردار نیست. "احتقانینارسایی کلیه"13 می تواند توصیف خوبی از یک آسیب شناسی باشد که در بیماران مبتلا به HF دیاستولیک و CKD رخ می دهد. اعتقاد بر این است که احتباس سدیم همیشه به انبساط آب، یک هدف درمانی اولیه، مرتبط است و فشار ورید مرکزی (CVP) را افزایش می دهد. ارتباط CVP وعملکرد کلیهدر مطالعه ای که بیماران قلبی عروقی تحت کاتتریزاسیون قلب راست قرار گرفتند، اختلال و مرگ و میر بالاتر از هر علتی توصیف شد. درمان احتقان غیرقابل تردید به نظر می رسد. در HF مزمن، اختلال عملکرد دیاستولیک، که با افزایش فشار پر شدن همراه است، اغلب بانارسایی کلیه(عکس. 1)؛ پیشرفت اختلال عملکرد دیاستولیک پیامدهای مرگ و میر را بدتر می کند.15 مکانیسم دقیق پاتولوژی هنوز به خوبی شناخته نشده است، اما فشار بیش از حد بینابینی و احتقان وریدی که با هم به عنوان افزایش یافته توصیف می شوند.کلیهپس از بارگذاری، نقش مهمی ایفا می کند. باید به خاطر داشت که قرار گرفتن موقت در معرض واسطه های التهابی، اندوتوکسین ها یا تغییر نفوذپذیری دیواره روده می تواند عوامل احتقانی اضافی باشد (شکل 2). گاهی اوقات، یک دوره آنتی بیوتیکی مناسب می تواند با کاهش پاسخ التهابی، مقاومت ادرارآور را از بین ببرد.

رفتار

صرف نظر از جهت فعل و انفعالات بین هیدراتاسیون بیش از حد وکلیه ها، کم آبی موثر بسیار مهم است. راهبرد درمانی باید به طور ماهرانه طراحی شود، زیرا پنجره تعادل مایعات در بیماران قلبی- عروقی باریک است. توصیه جهانی برای اکثر بیماران مبتلا به CKD - ​​تحویل کم سدیم در رژیم غذایی - باید اولین قدم باشد.

دیورتیک های حلقهپرکاربردترین دسته از دیورتیک ها در HF دیورتیک های حلقه ای هستند که در حلقه هنله کار می کنند. فوروزماید و تورسماید رایج ترین در میان آنها هستند. عارضه جانبی اجتناب ناپذیر، اما غیرقابل انکار دیورتیک های لوپ، افزایش فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک (SNS) و RAAS است. دیورتیک‌های لوپ احتقان را برطرف می‌کنند اما میزان مرگ و میر و میزان بستری مجدد را در کوتاه‌مدت و درازمدت تغییر نمی‌دهند. کاهش اثر آن در طول زمان یک پدیده رایج است که منجر به کاهش دفع سدیم و کلرید می‌شود. علل متعدد است فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک نقش مهمی دارند. دیورتیک های حلقه به پروتئین های سرم بسیار متصل هستند و برای فعال شدن نیاز به ترشح به داخل لوله پروگزیمال دارند. این پمپ Na/K/2Cl در سمت مجرای نفرون قرار دارد. بنابراین، دیورتیک های حلقه باید به مایع لوله ای برسند تا فعال شوند. از این رو، در بیماران با شدتکلیهنارسایی (به عنوان مثال، GFR< 15 ml in),="" larger="" doses="" of loop="" diuretics="" are="" required="" to achieve="" effective="" concentrations.18="" the various="" loop="" diuretics="" differ="" in intestinal="" absorption,="" especially="" with="" an edematous="" bowel="" wall="" present="" in decompensated="" hf.="" reduced="" drug="" excretion="" to the lumen="" of the tubule,="" reduced="" filtered="" load="" of sodium="" and="" increased="" raas="" and="" sns="" activation="" due="" to hf-related="" underfilling="" and="" extracellular="" fluid="" volume="" (ecfv)="" depletion,="" which="" attenuates="" the peak="" effect="" of the diuretic,="" also="" contribute="" to the resistance.19,20="" the vasopressin="" release,=""  enhanced="" by angiotensin="" ii="" and="" baroreceptor-mediated="" mechanism="" in more="" advanced="" hf,="" increases="" nephron="" water="" reabsorption.21="" the braking="" phenomenon,="" which="" impairs="" sodium="" loss="" in the course="" of time,="" distal="" tubular="" hypertrophy,="" and="" hypochloremia,="" which="" plays="" a role="" in the activation="" of neurohormonal="" activity,="" can="" also="" contribute="" to diuretic="" resistance.22="" the attempts="" to break="" the resistance="" encompass="" more="" frequent="" dosing,="" sometimes="" multiple="" times="" per=""  day,22="" as well="" as adjusting="" the dose="">عملکرد کلیه، تجویز داخل وریدی دارو و تغییر از فوروزماید به تورسماید یا بومتاناید. 16

ترکیب دیورتیک های مختلف گام دیگری برای شکستن مقاومت است. به نظر می رسد که مسدود کردن بازجذب سدیم در بخش های مختلف نفرون هدف اصلی باشد. دیورتیک های حلقه از مجرای مجرا عمل می کنند و مسئول مهار هم انتقال دهنده Na/K/Cl2 در حلقه صعودی ضخیم هنله و ماکولا دنسا هستند. آنها با اتصال در داخل پاکت انتقال از طریق محل اتصال کلرید، انتقال دهنده را مهار می کنند. استفاده از دیورتیک‌های حلقه منجر به افزایش غلظت سدیم در قسمت‌های انتهایی نفرون می‌شود و از طریق تشدید فعال‌سازی ناقل Na/Cl که یکی از مکانیسم‌های مقاومت است، بازجذب سدیم را تحریک می‌کند. تیازیدها و داروهای شبه تیازیدی نیز از لومن از طریق مهار انتقال دهنده Na/Cl در لوله پیچیده دیستال و در نتیجه کاهش بازجذب سدیم. اگرچه اثربخشی آنها با کاهش eGFR به زیر 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع به پایان می رسد، ترکیب دیورتیک های لوپ با تیازیدها تا حدی قابل توجیه است.

CISTANCHE نارسایی کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

آنتاگونیست های گیرنده مینرالوکورتیکوئید (MRAs) - اسپیرونولاکتون و اپلرنون - نشان داده شده است که عوارض و مرگ و میر را در بیماران HF بهبود می بخشد، به عنوان مثال در مطالعه RALES. آنها گیرنده های آلدوسترون را در نفرون دیستال و لوله جمع کننده مهار می کنند و کانال Na و Na/K ATPase را کاهش می دهند. باید به خاطر داشت که تمام دیورتیک هایی که لوله های جمع کننده را هدف قرار می دهند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. بنابراین، آنها اغلب در بیماران HF استفاده نمی شوند. با این حال، می توان با دادن همزمان دیورتیک حلقه، بی کربنات خوراکی (در صورت تایید اسیدوز) یا بایندرهای پتاسیم در روده، این موضوع را کنترل کرد. دوزهای ناتریورتیک باید بیشتر از 25 میلی گرم در روز اسپیرونولاکتون یا 50 میلی گرم در روز اپلرنون باشد.

تولواپتان،یک آنتاگونیست انتخابی برای گیرنده وازوپرسین V2، در کارآزمایی EVEREST برای ارزیابی سودمندی آن برای بیماران HF بستری مورد بررسی قرار گرفت. تنگی نفس، ادم، وزن بدن و سطح سدیم سرم را کاهش داد، اما تأثیری بر بقای کلی، مرگ و میر مرتبط با CVD و بستری شدن در بیمارستان برای HF نداشت.

اولترافیلتراسیون هنگامی که پاسخ دیورتیک ضعیف است یا مقاومت به درمان دیورتیک ایجاد می شود و قلب یاکلیهنارسایی بدتر می شود، اولترافیلتراسیون (UF) راه حلی است که ارزش بررسی دارد.25 در مقایسه با دیورتیک های لوپ، رفع احتقان با از دست دادن کارآمدتر سدیم و تحریک کمتر RAAS را تضمین می کند. کارآزمایی‌های RAPID-CHF (تسکین برای بیماران پربار مایعات حاد با نارسایی احتقانی قلب جبران‌نشده) و UNLOAD (اولترافیلتراسیون در مقابل دیورتیک‌های داخل وریدی برای بیماران بستری‌شده به دلیل نارسایی احتقانی قلب جبران‌نشده حاد) برتری از دست دادن مایع بیش از دی‌اور را نشان داد. 27 در کارآزمایی CUORE (اولترافیلتراسیون مداوم برای نارسایی احتقانی قلب)، اثر کاهش وزن در هر دو گروه UF و دیورتیک مشابه بود، اما افزایش کراتینین سرم در گروه تحت درمان با دیورتیک ها و بروز جزئی بستری شدن مجدد HF در گروه HF مشابه بود. مشاهده شد. 28 مطالعه CARESS-HF (مطالعه نجات قلبی در نارسایی حاد غیر جبرانی قلب) اثر کاهش وزن مشابهی را در بیماران UF و دیورتیک نشان داد، اما همچنین بدتر شدن نتایج کراتینین سرم و نسبت عوارض جانبی بیشتر در بیماران تحت UF را نشان داد. در مطالعه AVOID-HF (آکوافرزیس در مقابل دیورتیک های داخل وریدی بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی)، عوارض جانبی بیشتر موش صحرایی io در بیماران UF مورد تاکید قرار گرفت، در حالی که تفاوت معنی داری در بستری مجدد سه ماهه بین دیورتیک و گروه UF مشاهده نشد. کارآزمایی پیش از موعد به دلیل ثبت نام کند خاتمه یافت. 30 دیالیز با راندمان پایین پایدار (SLED) در بیماران با NYHA (انجمن قلب نیویورک) کلاس IV با اثر بالینی خوب انجام می شود. اگرچه این محلول به دسترسی عروق مرکزی نیاز دارد، اما ثبات همودینامیک بهتری را در بیماران بدحال ارائه می دهد. یک جلسه SLED، در مقایسه با همودیالیز معمولی، طولانی تر (6-12 ساعت) طول می کشد و از جریان خون کمتر (50-200 میلی لیتر در دقیقه) و دیالیز (200-400 میلی لیتر در دقیقه) استفاده می کند. حجم مایع به آرامی در مدت زمان طولانی تری برداشته می شود و ثبات همودینامیک را تضمین می کند.31،32

دیالیز صفاقی سودمندی دیالیز صفاقی (PD) در مدیریت حجم اضافی در بیماران مبتلا به HF مقاوم به درمان ونارسایی کلیهبا حذف بیشتر سدیم در مقایسه با استراتژی های دیورتیک سنتی توجیه می شود. اخیراً هم نفرولوژیست ها و هم متخصصان قلب از این روش در CRS قدردانی می کنند. برای CRS نوع 1، PD جزر و مدی وسیله ای مطمئن و مؤثر برای از بین بردن سموم و مقادیر زیادی مایع اضافی است. در یک مطالعه تصادفی کوچک، زمانی که حفظ عملکرد کلیه، بهبود عملکرد قلب و از دست دادن خالص مایع در نظر گرفته شد، نسبت به درمان UF برتری داشت. یک مطالعه آینده‌نگر برزیلی همچنین PD با حجم بالا (تجویز شده Kt/V = 0.50/جلسه) را به عنوان مؤثر در بیمار نوع 1 CRS تأیید کرد که امکان کنترل متابولیک و مایعات کافی را فراهم می‌کند.

در HF مزمن با CKD، زمانی که eGFR کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع باشد، UF صفاقی ممکن است عملکرد روزانه را بهبود بخشد و بستری شدن در بیمارستان را کاهش دهد. یک مرور سیستماتیک تهیه شده توسط گروه Ronco کارایی PD را در بیماران مبتلا به CHF مقاوم به درمان ارزیابی کرد. 21 مطالعه شامل 673 بیمار بود. نویسندگان پیشنهاد کردند که در بیماران مبتلا به CHF مقاوم به درمان، PD می تواند یک گزینه درمانی موثر و ایمن باشد که منجر به بهبود عملکرد قلب و کنترل بهتر وزن می شود. ووتاشک و همکاران اثربخشی UF صفاقی با تبادل شبانه، 12-ساعت و 7.5 درصد ایکودکسترین در درمان طولانی مدت HF مقاوم در اکثر بیماران کلاس IV NYHA را نشان داد. به عنوان یک مکمل برای مدیریت دارویی. نویسندگان تاکید کردند که درمان می تواند تاثیر زیادی بر کیفیت زندگی و کل هزینه های درمان داشته باشد.

سیستانچ دیالیز کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

در سال های اخیر، حتی بیشتر، مطالعات PD را به عنوان یک درمان تسکینی ایمن و امکان پذیر برای CHF مقاوم به درمان در نوع 2 CRS.37 Pavo و همکاران تایید کردند. عوامل متعددی را برای شناسایی بیماران مبتلا به HF مقاوم و اختلال احتقانی بطن راست که بیشترین سود را از PD دارند، تجزیه و تحلیل کرد.عملکرد کلیهآسیب و کسانی که برای کمک به دیگران وابسته نیستند احتمالاً بیشترین سود را از PD می برند. به طور خلاصه، هنگامی که مقاومت به درمان محافظه کارانه ظاهر می شود، PD باید مورد توجه قرار گیرد. موقعیت‌های بالینی معمولی، مانند احتقان مداوم قلب راست، آسیت با درمان دیورتیک تشدید شده، بیش از یا مساوی 2 بستری شدن در بیمارستان در عرض 6 ماه به دلیل جبران جبران ناپذیر قلبی علیرغم درمان بهینه پزشکی یا حادنارسایی کلیهدر طول درمان محافظه‌کارانه تشدید، جبران‌های قلبی آنهایی هستند که PD باید در نظر گرفته شود.

گروه ویژه بیماران: دیابتی ها دیابت  شیرین شایع ترین علت CKD در جهان است و یک عامل خطر مرگ مستقل در سیر CVD است. بر اساس تجزیه و تحلیل کارآزمایی ACCORD تعقیبی، در بیماران دیابتی، CKD و/یا CVD مرگ و میر همه علل و قلبی عروقی را بدتر می کند. پیش‌آگهی رویدادها. 40 بنابراین، انتظار می‌رود که داروهای مدرن ضد دیابت نه تنها اثر کاهش قند خون خوبی داشته باشند، بلکه نتایج محافظتی از نفرون و قلب نیز انتظار می‌رود. متفورمین به دلیل ویژگی‌های مفید آن مانند قیمت پایین، ایمنی استفاده و فواید احتمالی برای سیستم قلبی عروقی، داروی خط اول است. mL/min/1.73 m2 و تحت نظارت مناسب تا 30 mL/min/1.73 m2 قابل استفاده است. 39 با این حال، برای تعداد زیادی از بیماران، تک درمانی کافی نیست. با در نظر گرفتن خطرات قلبی عروقی بسیار زیاد، مطالعات در جهت جستجوی راه حل های پلیوتروپیک بیشتر پیش رفت. در اینجا باید دو گروه از داروها را از هم متمایز کرد: مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) و عامل اینکرتین - آگونیست گیرنده پپ تاید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1). خطر مرگ قلبی عروقی، با مهارکننده‌های SGLT2 (SGLT{24}}i) که بر خطر HF تأثیر می‌گذارند، و GLP-1ریسک MI را کاهش می‌دهند.

مهارکننده‌های ناقل سدیم-گلوکز-2 کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME یک مطالعه متمرکز بر ارزیابی نقاط پایانی قلبی عروقی بود. محققان بیش از 7020 بیمار دیابت نوع 2 (T2DM) را با ریسک بالای قلبی عروقی تصادفی کردند و تأثیر امپاگلیفلوزین را بررسی کردند. در طول مطالعه، پیامدهای اولیه، مانند مرگ ناشی از علل قلبی عروقی، MI غیر کشنده یا سکته مغزی غیرکشنده، و مرگ و میر ناشی از همه علل در بین بیمارانی که دوزهای مختلف امپاگلیفلوزین (یک مهارکننده SGLT2) و دارونما دریافت می کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نتیجه گیری شد که تجویز SGLT2i که در لوله پروگزیمال با افزایش گلوکوزوری عمل می کند، در 2 دوز 10 میلی گرم و 25 میلی گرم، به طور قابل توجهی نقاط پایانی سخت (به ترتیب 14 و 32 درصد) را در مقایسه با دارونما کاهش داد. مکانیسم دقیق اثر به خوبی شناخته نشده است، اما اثر محافظتی دارو احتمالاً در تغییرات سطح لیپید و کاهش موارد زیر است: فعالیت سمپاتیک، فشار خون، آلبومینوری، احتباس اسید اوریک، استرس اکسیداتیو و مقاومت به انسولین. 43،44

کاهش سرعت پیشرفت CKD نتیجه فرضی اضافی امپاگلیفلوزین بود. بیماران CKD در مراحل G{0}}b در طول کارآزمایی از نظر eGFR مورد ارزیابی قرار گرفتند و مشاهده شد که پس از افت اولیه گذرا در eGFR در 4 هفته اول مشاهده، پیشرفت بیماری در بیماران دریافت کننده تثبیت شد. امپاگلیفلوزین، در حالی که eGFR در گروه دریافت کننده دارونما در طول زمان کاهش یافت.45 تجزیه و تحلیل شیب eGFR از کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME، تنوع GFR را در 3 دوره مختلف ارزیابی کرد، یعنی مدت کوتاهی پس از شروع درمان، در طول دوره نگهداری مزمن، و بعد از قطع دارو مشاهدات آنها - کاهش نسبی eGFR در مرحله 1، مهار از دست دادن eGFR در دوره دوم، و در نهایت افزایش eGFR در آخرین مرحله پس از قطع دارو - این فرضیه را تایید می کند که اثر محافظتی مجدد آمپاگلیفلوزین وجود دارد، کاهش فشار داخل گلومرولی ایجاد می شود. توسط دارو و اثر SGLT2i بر تغییرات همودینامیک و برگشت پذیری آن

کارآزمایی EMPEROR کاهش یافته [کسری جهشی] تأثیر امپاگلیفلوزین را بر HF، بدون توجه به وضعیت دیابت، بر روی بیماران با کسر جهشی 40 درصد و کمتر ارزیابی کرد. در این کارآزمایی، 3730 بیمار مبتلا به NYHA کلاس II-IV HF به طور تصادفی در 2 گروه دارونما و 10 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز قرار گرفتند. مشخص شد که بیماران دریافت کننده امپاگلیفلوزین در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، خطر کمتری برای دستیابی به پیامدهای اولیه، مانند مرگ قلبی عروقی یا بستری شدن در بیمارستان برای HF داشتند (19.4 درصد در مقایسه با 24.7 درصد). این مطالعه نه تنها قلبی عروقی مثبت بلکه همچنین نشان داداثر کلیویامپاگلیفلوزین پیامد ثانویه، سرعت کاهش eGFR در طول دوره درمان، در گروه امپاگلیفلوزین نسبت به گروه دارونما کندتر بود (-{0}}.55 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع در مقایسه با 2.28- میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). همچنین، یک پیامد کلیوی مرکب، یعنی شروع درمان جایگزین کلیه (دیالیز مزمن یا پیوند کلیه) یا کاهش عمیق و پایدار در eGFR در بیماران کمتری در گروه امپاگلیفلوزین نسبت به گروه دارونما رخ داد (1.6 درصد در مقایسه با 3.1). درصد). شایان ذکر است که 48 درصد از بیماران مورد مطالعه دارای eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه در 73/1 متر مربع بودند. 47

اثر امپاگلیفلوزین بر بیماران مبتلا به HF با کسر جهشی حفظ شده هنوز در یک کارآزمایی با طراحی مشابه EMPEROR Preserved [کسری جهشی] در حال بررسی است. امپاگلیفلوزین به دلیل تأثیر آن بر مدیریت مایعات برای بیماران CKD مفید است. این مهم است، زیرا CRS اغلب با هیدراتاسیون بیش از حد همراه است. تاثیر مثبت امپاگلیفلوزین بر HF با کسر جهشی حفظ شده و کاهش یافته (HFpEF و HFrEF) و فشار خون بالا با افزایش ناتریورز توضیح داده شده است. آنتی پورتر سدیم-هیدروژن 3 یا به عبارت دیگر مبدل سدیم-هیدروژن (NHE 3) در ناحیه پروگزیمالکلیهتوبولی که فعالیت آن در HF افزایش می‌یابد، فرض می‌شود که مقصر است. پروتئین NHE3، که با SGLT2،50 هم‌زمان می‌شود، مسئول اکثریت بازجذب سدیم در لوله‌ها است. SGLT2i با مهار آن با NHE3 تعامل می کند و باعث ناتریورز می شود. تجویز همزمان دیورتیک‌های لوپ می‌تواند از افزایش جبرانی بازجذب سدیم در قسمت‌های مختلف نفرون جلوگیری کند. مکانیزم پیشنهادی دیگر برای اثربخشی امپاگلیفلوزین، فرضیهکلیهتراکم و نقطه گیر SGLT2i بر روی آب درون سلولی متمرکز شده است. به دلیل هیپوولمی موضعی ناشی از SGLT2i درکلیه،مایع بینابینی به راحتی به فضای عروقی می رود تا از دست دادن مایع را جبران کند. با توجه به این فرض، حجم گردش خون و در نتیجه پرفیوژن اندام و پر شدن شریانی تحت تأثیر قرار نمی گیرد. علاوه بر این، بینابینیکلیهکاهش اضافه بار حجم کاهش می یابد و از عملکرد کلیه محافظت می کند

گلیفلوزین دیگری که قابل ذکر است داپاگلیفلوزین است. کارآزمایی DECLARE-TIMI 58 (اثر داپاگلیفلوزین بر بروز رویدادهای قلبی عروقی - ترومبولیز در انفارکتوس میوکارد 58) برای تعریف پروفایل ایمنی قلبی عروقی داپاگلیفلوزین ایجاد شد. در این کارآزمایی، 17160 بیمار مبتلا به دیابت نوع دوم به طور تصادفی در گروه های دریافت کننده دارو یا دارونما قرار گرفتند. درمان داپاگلیفلوزین میزان بستری شدن در بیمارستان HF و مرگ و میرهای قلبی عروقی را کاهش داد، اما بر روی رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE) که به عنوان مرگ قلبی عروقی، MI یا سکته مغزی ایسکمیک تعریف می شود، در گروه بیماران مبتلا به CVD آترواسکلروتیک اولیه یا در معرض خطر یک تاثیری نداشت. نتایج در داپاگلیفلوزین و پیشگیری از پیامدهای نامطلوب در مزمن مشاهده شدبیماری کلیویکارآزمایی فاز III (DAPA-CKD)، متمرکز بر اولیهکلیهنتایج. در کارآزمایی DAPA-CKD، نقطه پایانی مرکب (بیشتر یا برابر با 50 درصد کاهش پایدار در eGFR، شروع ESKD، یا مرگ قلبی عروقی یا کلیوی) در یک گروه جامع از بیماران CKD با eGRF 25-75 میلی لیتر در دقیقه/ 1.73 متر مربع با و بدون DM ارزیابی شده بود.54 در پایان مارس 2020، کارآزمایی به دلیل اثربخشی بسیار زیاد در بیماران نارسایی کلیوی، پیش از موعد خاتمه یافت. کارآزمایی EMPA-Kidney با طراحی مشابهی در حال انجام است، اما نتایج آن در سال 2022 در دسترس خواهد بود.

سایر SGLT2i نیز در کارآزمایی‌ها مورد ارزیابی قرار گرفتند. برنامه CANVAS (مطالعه ارزیابی قلبی عروقی کاناگلیفلوزین) با تمرکز بر پیامدهای قلبی عروقی، شامل 2 کارآزمایی بر روی 10142 بیمار T2DM با خطر CVD بالا بود. این برای ارزیابی تعادل سود-خطر کاناگلیفلوزین طراحی شده است. این برنامه برتری SGLT2i را نسبت به گروه دارونما در کاهش حوادث قلبی عروقی نشان داد، اما عوارض جانبی - قطع عضو در سطح انگشت پا یا متاتارس - در گروه کاناگلیفلوزین بیشتر بود. CREDENCE (کاناگلیفلوزین وکلیوینقطه پایانی در دیابت با ارزیابی بالینی نفروپاتی ایجاد شده) بر پیامدهای کلیوی اولیه کاناگلیفلوزین متمرکز بود. بیماران شامل eGFR 30-90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع و پروتئینوری روزانه تخمینی در سطح 0.3-5 گرم داشتند. مطالعه نشان داد که هر دونارسایی کلیهو خطر حوادث قلبی عروقی در گروه دریافت کننده کاناگلیفلوزین در مقایسه با گروه دارونما کمتر بود. مطالعه پس از تجزیه و تحلیل موقت برنامه ریزی شده متوقف شد، زیرا نشان دادن اثربخشی قبلاً پس از تصادفی سازی 4401 بیمار به دست آمده بود. نتیجه گیری شد که SGLT2i بستری شدن در بیمارستان HF را کاهش می دهد، که شواهد برای آن قوی ترین، MACE و مرگ و میر همه علل است. شواهد در گروه بیماران مبتلا به eGFR ضعیف تر است< 60 ml in/1.73 m2;="" yet,="" the impact="" on lowering="" adverse="" renal="" effects="" is observable="" even="" in this="" group="">

از جمله ویژگی های مطلوب SGLT2i، کاهش وزن، کاهش فشار خون، اثر اوریکوزوری و عدم خطر هیپوگلیسمی قابل ذکر است. گلیفلوزین ها هایپرفیلتراسیون را در مراحل اولیه نفروپاتی دیابتی کاهش می دهند، زیرا بازخورد توبولوگلومرولی (TGF) را بازیابی می کنند.عملکرد کلیهدر مقایسه با سایر داروهای کاهش دهنده گلوکز در عمل بالینی در دنیای واقعی. نتیجه گیری شد که شروع درمان با SGLT2i، یعنی داپاگلیفلوزین، امپاگلیفلوزین، کاناگلیفلوزین، ایپراگلیفلوزین، توفوگلیفلوزین و لوسئوگلیفلوزین، با کاهش خطر ابتلا به ماژور همراه بود.کلیهرویدادها و کاهش آهسته ترعملکرد کلیهتوصیه‌های انجمن دیابت آمریکا پیشنهاد می‌کند که درمان خط دوم دیابت باید بر اساس وجود بیماری‌های قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD)، HF یا CKD انتخاب شود. نارسایی قلبی یا غلبه CKD مستلزم استفاده از SGLT2i برای کاهش پیشرفت CKD و/یا HF است، در حالی که غلبه ASCVD نشان دهنده استفاده از آگونیست گیرنده SGLT2i یا GLP{5}} با مزایای مشکوک قلبی عروقی است.60،61

داروهای اینکرتین آگونیست های گیرنده پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1) دیگر عوامل ضد هیپرگلیسمی هستند که خواص محافظتی نفرو را نشان می دهند، زیرا از بروز میوگلوبینوری و اختلال در آن جلوگیری می کنند.عملکرد کلیه.62 اثر محافظتی احتمالی آگونیست های گیرنده GLP-1 مستقیم و غیرمستقیم (دوگانه) است. اقدامات غیرمستقیم شامل کنترل بهتر قند خون و فشار خون، کاهش وزن و بهبود جریان کرونری و حرکت دیواره بطن چپ است. اثرات مستقیم شامل کاهش التهاب کلیه و سیستمیک، کاهش استرس اکسیداتیو، کاهش هیپوکسی کلیه و تعدیل سدیم و آب است. فرض بر این بود که اثر ناتریورتیک GLP{3}} عمدتاً شامل مهار فعالیت NHE3 در مرز برس لوله پروگزیمال کلیه است. مردان لود شده، نشان می‌دهند که اثر ناتریورتیک از طریق مکانیسم لوله‌ای در بخش‌های نفرون دیستال القا می‌شود. اعتقاد بر این است که این مکانیسم ثانویه به سرکوب آنژیوتانسین II (ANG II) و مستقل از همودینامیک کلیوی است. چنین مکانیسم عمل فرضی از وجود یک محور GLP-1-کلیه پشتیبانی می‌کند. ۶۵ بهبود فیدبک توبولوگلومرولی و بهبود هایپرفیلتراسیون گلومرولی در بیماران مبتلا به دیابت T2 نیز پیش‌بینی می‌شود.

در کارآزمایی LEADER (اثر و عمل لیراگلوتید در دیابت: ارزیابی نتایج قلبی عروقی)، 9340 بیمار دیابتی به صورت تصادفی انتخاب شدند. زمان تا رویداد مرگ ناشی از علل قلبی عروقی، MI غیر کشنده یا سکته مغزی غیرکشنده ارزیابی شد. نتایج نشان داد که زمان تا اولین وقوع رویداد در لیراگلوتید نسبت به گروه دارونما کوتاه‌تر بود.66 همچنین کارآزمایی‌های دیگری نیز وجود داشت که آگونیست‌های GLP{4}} را ارزیابی می‌کردند، مانند ELIXA67 با لیکسیسناتید، SUSTAIN-668 با semaglutide، AWARD-769 با dulaglutide، EXCEL70 با exenatide، و LIRA-RENAL71 دوباره با liraglutide. اگرچه شواهدی برای آگونیست‌های GLT{11}} برای کاهش آلبومینوری وجود دارد، شواهدی برای نقاط پایانی سخت کلیه هنوز یافت می‌شود. با کمال تعجب، برخلاف SGLT2، هیچ گیرنده GLP{14}} در لوله‌های کلیوی وجود ندارد. یا دیگرکلیهمحفظه ها

خلاصه

بیماری قلبی عروقی که منجر به HF می شود یک عارضه شایع CKD است، اما نارسایی قلبی نیز می تواند باعث شود.عملکرد کلیهزوال. سندرم های قلب و عروق یک علامت رایج را نشان می دهند: آبرسانی بیش از حد. از آنجایی که هدف درمانی همیشه با استفاده از دیورتیک های حلقه کلاسیک به دلیل مقاومت به دست نمی آید، مدیریت جایگزینی برای اضافه بار مایعات مورد نیاز است. اولترافیلتراسیون علائم را به طور موثر کاهش می دهد، اما هیچ مدرکی مبنی بر بهبود بقای طولانی مدت وجود ندارد. دیالیز صفاقی راه حلی جذاب در CRS نوع 2 مقاوم به درمان و در بیماران منتخب در درمان CRS نوع 1 به نظر می رسد. معلوم شد که تولواپتان علائم را کاهش می دهد، اما ثابت نمی کند که بر نقاط پایانی سخت تأثیر بگذارد. یک گزینه درمانی جالب برای بیماران دیابتی و غیر دیابتی مبتلا به CRS ظاهر می شود. SGLT2i به ویژه قابل توجه است، به عنوان مثال، با کاهش بیش از حد هیدراتاسیون (عمدتا توسط مهار NHE3) اثرات محافظتی مجدد و محافظت از قلب را نشان می دهد. لیراگلوتاید، یک آگونیست گیرنده GLP{7}}، احتمالاً دارای اثر مهاری NHE3 با SGLT2i است و همچنین دارای خواص قلبی و حفاظتی مجدد است. اگرچه عوامل جدید در بیماران هیدراته بیش از حد مبتلا به CRS امیدوارکننده به نظر می رسند، مطالعات بیشتری برای ارزیابی کامل پتانسیل آنها مورد نیاز است. تا به امروز، مدیریت بیماران CKD با HF و اضافه بار مایعات همچنان چالش برانگیز است.