نقش پاراکسوناز در بیماری های عصبی انسان قسمت 3

خوشه‌ای از ژن‌های PON بسیار چندشکلی است و می‌تواند تنوع گسترده و فراوانی‌های متفاوتی را بین قومیت‌ها و همچنین در بیماری‌های مختلف ارائه دهد. پلی مورفیسم Q192R یک عامل تمایز بین AD و VD بود. با این حال، هیچ تفاوتی در توزیع ژنوتیپی بین گروه ها وجود نداشت [199].

ارتباط بین خوشه ژنی PON و حافظه کانون تحقیقات علمی بوده است. تحقیقات نشان می دهد که بین خوشه ژنی PON و حافظه یک پیوند ناگسستنی وجود دارد. خوشه ژنی PON گروهی از ژن ها با عملکردهای بیوشیمیایی مشابه است که می تواند فرآیندهای فیزیولوژیکی و بیوشیمیایی بدن انسان از جمله متابولیسم، آنتی اکسیدان ها، ایمنی و محافظت عصبی را تحت تاثیر قرار دهد.

یک مطالعه اخیر نشان داد که یکی از اعضای خوشه ژن PON، ژن PON1، ارتباط نزدیکی با حافظه دارد. این مطالعه ثابت می‌کند که نقص‌های پروتئین PON1 ناشی از جهش‌های ژن PON1 به طور قابل‌توجهی استفاده مغز از اکسیژن را کاهش می‌دهد و در نتیجه منجر به کاهش عملکرد شناختی می‌شود. مطالعات دیگر همچنین نشان داده اند که ژن PON2 با توانایی شناختی مغز و سطح هوش مرتبط است.

یافته های این مطالعات به ما درک عمیق تری ارائه می دهد که ما نه تنها باید بر سلامت بدن خود تمرکز کنیم بلکه باید بر سلامت مغز خود نیز تمرکز کنیم. حفظ عملکرد خوشه ژن PON سالم یکی از عوامل مهم در حفظ سلامت بدن و مغز ما است. با حفظ یک سبک زندگی سالم، مانند خوب غذا خوردن، ورزش منظم، خواب کافی و کاهش استرس، می‌توانیم به خوشه ژن PON کمک کنیم تا عملکرد طبیعی خود را حفظ کند و در نتیجه حافظه و عملکرد شناختی را بهبود ببخشد. علاوه بر این، می‌توانیم مغز خود را تمرین دهیم و حافظه و توانایی‌های شناختی را از طریق فعالیت‌هایی مانند آموزش شناختی، یادگیری مهارت‌های جدید و خواندن تقویت کنیم.

در مجموع، پیوند بین خوشه ژن PON و حافظه، رابطه نزدیک بین سلامت بدن و مغز را آشکار می کند. با حفظ یک سبک زندگی سالم و تمرین فعال مغزمان، می‌توانیم حافظه و توانایی‌های شناختی خود را بهبود بخشیم و به زندگی سالم‌تر و رضایت‌بخش‌تری منجر شویم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانش دسرتیکولا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را نیز تنظیم کند. این مواد برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند. علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز مواد مغذی و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

از سوی دیگر، ارتباط بین Q192R، بیماری آلزایمر و بیماری عروق کرونر (CAD) بحث برانگیز است. Scacchi et al. [200] فراوانی کم آلل R را در افراد مبتلا به AD مشاهده کرده اند. تنظیم برای سن، جنس و چندشکلی Apo-Eε4 نشان داد که ژنوتیپ PON1 RR یک عامل محافظتی برای AD بود، در حالی که، برای افراد جوان مبتلا به CAD، این ژنوتیپ با یک عامل خطر مرتبط بود [200].

نتایج مشابهی برای آلله R در جمعیت چین گزارش شده است. وجود آلل R نشان دهنده عامل محافظتی در برابر توسعه AD است [201]. با این حال، در بیماران چینی سنگاپوری مسن تر، آلل R با وضعیت عملکردی بدتر، وجود علائم عصبی روانی و زوال عقل پیشرفته شدید در بیماران مبتلا به دمانس مختلط همراه بود [202].

به طور بحث برانگیز، در یک جمعیت فرانسوی، آلل R به همراه آلل T (C{0}}T)، مستقل از آلل Apo-Eε4 [203] یک خطر زوال عقل است. با این حال، SNP Q192R از PON1 ژن با خطر ابتلا به AD در جمعیت ایتالیایی و لهستانی مرتبط نبوده است [204،205]. PON1 یک مهارکننده استیل کولین استراز خارجی (ChEI) است [206].

تأثیر SNP Q192R در پاسخ به درمان با ChEI در گروه کوچکی از بیماران مبتلا به AD ارزیابی شده است [207]. افراد مبتلا به AD و آلل R در مقایسه با افراد QQ هموزیگوت پاسخ بهتری به درمان داشتند [207]. نویسندگان اشاره کردند که آلل با ظرفیت بیشتری برای هیدرولیز آنزیم مرتبط است. به همین دلیل، ممکن است یک هم افزایی در متابولیسم داروهایی مانند دونپزیل، گالانتامین و ریواستیگمین وجود داشته باشد که ممکن است اثربخشی آنها را بهبود بخشد [207].

از سوی دیگر، مطالعه دیگری با سه PON1 SNP (Q192R، L55M، و A-162G) هیچ تغییری در پاسخ به درمان با مهارکننده‌های استیل کولین استراز در بیماران مبتلا به AD نشان نداد [208]. عوامل متعددی می توانند پاسخ درمانی به مهارکننده های استیل کولین استراز را تغییر دهند. با این حال، مطالعات مرتبط با فعالیت آنزیمی PON1 و پلی‌مورفیسم‌ها با مواجهه با محیط، عادات غذایی، عوامل ژنتیکی حساسیت به AD، و پلی‌مورفیسم مرتبط با متابولیسم دارو وجود ندارد [209-211].

در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر، ژنوتیپ TT هموزیگوت (PON1 C{1}}T) با تغییر در توزیع کلسترول لیپوپروتئین با شیوع بالاتر LDL کوچکتر و متراکم تر همراه بود [212]. همچنین با افزایش سطح LDL اکسید شده پلاسما مرتبط است [212]. استرس اکسیداتیو در بیماری آلزایمر به اکسیداسیون لیپوپروتئین، افزایش التهاب عصبی، از دست دادن نورون ها و آسیب اندوتلیال کمک می کند [213,214].

با این حال، این مکانیسم‌های چند عاملی هستند که نمی‌توان آنها را به وجود یک چندشکلی منفرد نسبت داد. علاوه بر این، در یک مطالعه مورد-شاهدی ایتالیایی، هیچ ارتباطی بین آلل T (C-107) و ایجاد AD مشاهده نشد. در واقع، هیچ ارتباطی با ژنوتیپ Apo-Eε4 یافت نشد [215]. یکی دیگر از ژن های PON-1 در ناحیه محرک چندشکلی، SNP C-108T، با توسعه AD مرتبط است.

آلل T در بیماران مبتلا به AD شایع تر بود و ژنوتیپ هموزیگوت (TT) با فعالیت کم آریل استراز PON1 همراه بود [216,217]. با این حال، رابطه بین AD و SNP PON1 C-107T و C-108T هنوز باید روشن شود. Erlich و همکاران. [58] 29 SNP را در ناحیه ژن PON در یک گروه بزرگ متشکل از نوادگان آفریقایی و قفقازی های مبتلا به AD ژنوتیپ کرد.

مشاهده شد که محل پیوندهای مثبت برای توسعه AD در مناطق مجزا در ژن PON در هر دو قومیت یافت شد. تجزیه و تحلیل هاپلوتیپ پنجره کشویی نشان داد که SNP C-161T با AD مرتبط است. با این حال، SNP C-161T با AD در جمعیت فرانسوی AD مرتبط نبود [218].

علاوه بر این، نویسندگان یک الگوی ارتباطی ایجاد کردند که در آن حضور آلل T، مستقل یا در ارتباط با ژنوتیپ‌های دیگر، اثر مضری داشت [58]. علاوه بر این، در این مطالعه نشان داده شد که این SNPها، A-107G، Q192R، L55M در PON1 و C311S در PON2، قبل از اینکه با خطر AD مرتبط باشند، ممکن است به طور مستقل عمل نکنند، بلکه در عدم تعادل پیوندی با سایر پلی مورفیسم‌های مرتبط هستند. با پاتوفیزیولوژی AD.

این نتایج می‌تواند تا حدی ناسازگاری بین مطالعاتی را توضیح دهد که پلی‌مورفیسم‌های PON1 Q192R و L55M مرتبط با پیشرفت بیماری آلزایمر را بررسی می‌کنند. در بافت مغز بیماران AD، فرکانس بالایی از ژنوتیپ هموزیگوت MM PON1 L55M مشاهده شد [219]. علاوه بر این، بیماران مبتلا به MM هموزیگوت نسبت A42/A40 در قشر پیشانی در مقایسه با افراد کنترل و افراد مبتلا به AD حامل ژنوتیپ LL، a2{7} برابر افزایش داشتند [219]. علاوه بر این، بیماران مبتلا به AD با آلل R (Q192R) نسبت A 42 / A 40 به طور قابل توجهی در مقایسه با بیماران هموزیگوت Q192Q AD داشتند [219].

علاوه بر این، افراد با آلل M (L55M PON1) کاهشی در مقدار کل گیرنده نیکوتین و فعالیت کولین استیل ترانسفراز (CHAT) در قشر تمپورال نشان دادند [219]. گروه زیادی از موارد بالینی این مطالعه را با کالبد شکافی AD تأیید کردند (n=1.066) [220]. آلل M L55M SNP با خطر ابتلا به ADin مردان همراه بود. مردان و زنان دارای ژنوتیپ MM-QQ نرخ بقای بالاتری دارند (حدود 2.5 سال) و سن شروع بیماری دیرتر (حدود 1.5 سال).

علاوه بر این، افراد AD مبتلا به رالل در هر دو سطح A 42 و نسبت A 42/A 40 کاهش داشتند. در هیپوکامپ و قشر پیشانی، بیماران مبتلا به ژنوتیپ MM کاهش غلظت A 40 و افزایش نسبت A 42/A 40 را در مقایسه با هر دو ژنوتیپ LM و LL نشان دادند. در مردان با ژنوتیپ MM، پلاک‌های سالخوردگی نوریتیک بیشتری نسبت به افراد دارای ژنوتیپ LL در شکنج دوکی شکل و قشر فرونتال مشاهده شده است [220].

از سوی دیگر، در تجزیه و تحلیل تم، افراد با پلی‌مورفیسم‌های PON1 Q192R و L55M نسبت به AD حساس نبودند [221]. فعالیت PON1 در اشکال مختلف زوال عقل کم است [40,199,222-226]. کاهش فعالیت PON1 با افزایش در بیماران آترواسکلروتیک مبتلا به AD همراه بود [227]. کاهش فعالیت پاراکسوناز در بیماران مبتلا به AD با ایزوفرم های Apo-Eε4 و کلسترول تام و کلسترول LDL بالا همراه بود [228].

در واقع، نسبت بین PON1 و فعالیت عامل فعال کننده پلاکت استیل هیدرولاز (PAF-AH) با افزایش LDL اکسید شده مرتبط بود [229]. علاوه بر این، 8-هیدروکسی-2'-دئوکسی گوانوزین (8-OHdG)، یک محصول اکسید شده مشتق شده از دئوکسی گوانوزین، که پس از فرآیند اکسیداسیون در DNA تشکیل شده است، با فعالیت PON1 در بیماران مبتلا به AD همبستگی منفی دارد [230] ].

با این حال، نسبت بین فعالیت آریل استراز PON1 و ApoAI رابطه معکوس با غلظت هر دو پروتئین کل و فسفریله شده در بیماران مبتلا به AD در مایع مغزی نخاعی نشان داد [231].

3.4. بیماری پارکینسون

بیماری پارکینسون (PD) با کاهش شدید تولید دوپامین ماده سیاه به دلیل تخریب نورون‌های دوپامینرژیک مشخص می‌شود. این روند کند است؛ در ابتدا اختلال در سیستم حرکتی وجود دارد و در موارد پیشرفته‌تر علائم غیرحرکتی مشاهده می‌شود. در حال حاضر، حدود 1% از افراد بالای 60 سال در جهان به PD مبتلا می شوند.

از نظر بالینی، بیماران تغییراتی را در سیستم حرکتی نشان می‌دهند، مانند برادی‌کینزی، لرزش استراحت، و سفتی، علائمی که به پارکینسونیسم معروف هستند [232]. با این حال، بیماران بدحال دارای تغییرات غیرحرکتی هستند، از جمله آنوسمی، یبوست، درد، اضطراب، افسردگی و روان پریشی. در ابتدا، اختلالات شناختی خفیف هستند، تا متوسط ​​تکامل می‌یابند و سپس به سمت زوال عقل پیش می‌روند [233].

ویژگی‌های پاتوفیزیولوژیک PD شامل انحطاط آهسته و پیشرونده نورون‌های دوپامینرژیک، کاهش دوپامین جسم مخطط، ناپدید شدن نوروملانین، و ظهور اجسام لوی درون سلولی است که از چین‌خوردگی نادرست پروتئین سینوکلئین به دست می‌آید [234,235]. در طول پیشرفت PD، افزایش پراکسیداسیون لیپیدی (هیدرو) و تغییر عملکرد میتوکندری، به دلیل نشت الکترون، و در نتیجه تشکیل رادیکال هیدروکسیل و پراکسید هیدروژن، مرتبط با فرسودگی سیستم ردوکس وجود دارد.

این عوامل با هم در افزایش اکسیداسیون دوپامین در شکاف سیناپسی و مرگ نورون ها منجر به ایجاد زوال عقل می شود [236-238]. ارتباط بین بیماری پارکینسون و آنزیم PON1 به این دلیل است که متابولیت های سمی مانند نوروتوکسین دوپامینرژیک، 1-متیل -4-فنیل-1، 2،3،6-تتراهیدروپیریدین (MPTP) با ایجاد PD مرتبط است.

MPTP ساختار شیمیایی مشابه برخی ارگانوفسفره ها دارد [239,240]. علاوه بر این، ارگانوفسفره ها در مهارکننده های کولین استراز پس از متابولیسم توسط سیستم های سیتوکرومP 450 فعال می شوند و فرم اکسون (سمی) توسط PON1 هیدرولیز می شود. علاوه بر این، باله SNP Q192R PON1 با ایجاد PD در جمعیت ژاپنی مرتبط است [241].

با این حال، ارتباط بین SNP Q192R با ایجاد PD در سایر جمعیت‌ها، مانند جمعیت‌های قفقازی و چینی [242-244] مرتبط نبود. SNP L55M یک عامل خطر مستقل برای توسعه جمعیت‌های بی‌تفاوت PD در نظر گرفته شد. فراوانی آلل M در بیماران پارکینسون بیشتر بود و خطر نسبی تخمین زده شده در مقایسه با افراد هموزیگوت برای آلل L تقریباً دو برابر بیشتر بود [245,246].

علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض محیطی با دیازینون، کلرپیریفوس و پاراتیون در افراد دارای ژنوتیپ های هموزیگوت QQand MM (به ترتیب SNPs Q192 و L55M)، تا سه برابر با توسعه پارکینسون مرتبط بوده است [247].

در واقع، استفاده مکرر از مواد شیمیایی ارگانوفسفره با شانس تا 71٪ با PD همراه بود. افراد دارای هر دو ژنوتیپ هموزیگوت MM و QQ تقریباً شش برابر شانس ابتلا به PD را داشتند [248]. وجود این پلی‌مورفیسم‌ها نشان‌دهنده «متابولیسم آهسته» ارگانوفسفره‌ها است. با این حال، در مطالعات دیگر، ارتباط بین PON1 و پلی مورفیسم PD مشاهده نشده است [205,249-251].

پلی مورفیسم در PON1 G-832یک ناحیه پروموتور با PD همراه بود. آلل در میان افراد کنترل بیشتر از بیماران مبتلا به PD شایع بود و ممکن است یک اثر محافظتی داشته باشد [252]. علاوه بر این، SNP G-832A در عدم تعادل با پلی‌مورفیسم PON1 C-909G بود. [252]. پلی‌مورفیسم موجود در ناحیه محرک PON، C{8}G، با افزایش بیان ژن PON1 مرتبط است [253].

در بیماران مبتلا به PD که در یک منطقه روستایی در معرض آفت کش ها زندگی می کردند، فعالیت سرمی استیل کولین استراز (AchE) و PON1 کاهش یافت. یک عدم تعادل پیوندی بین PON1 و مکان AChE مشاهده شد. پلی مورفیسم ناحیه پروموتر PON1 C108T و حذف AChE (∆AChwaser تقریباً دو برابر با پیشرفت پارکینسون مرتبط است [254]. نویسندگان پیشنهاد کردند که تعامل ارثی در مکان AChE و PON1 ممکن است بروز بیماری های پارکینسون ناشی از حشره کش را افزایش دهد [254] کاهش سرمی کلسترول تام، LDL، PON1 و اورات با پیشرفت PD مرتبط بود.

علاوه بر این، غلظت فریتین سرم با فعالیت PON1 رابطه معکوس داشت [255]. ارتباط بین فریتین و PON1 ممکن است ارتباطی بین التهاب و سیستم آنتی اکسیدانی آنزیمی [43] باشد. کاهش فعالیت پاراکسوناز سرم در بیماران مبتلا به PD با افزایش استرس اکسیداتیو، پراکسیداسیون لیپیدی و تغییرات در نشانگرهای متابولیسم آهن مرتبط است [256-258].

4. نتیجه گیری

فعالیت و پلی مورفیسم های PON1 با بیماری های نورودژنراتیو مرتبط است. با این حال، با توجه به اینکه PON1 ممکن است فعالیت های پلاسمایی داشته باشد که فعالیت آنزیم در سیستم عصبی مرکزی را منعکس نمی کند، تا به امروز اطلاعات نسبتا کمی در مورد نقش واقعی PON ها در سیستم عصبی مرکزی یا مکانیسم عمل آنها وجود دارد.

داده ها نشان داده اند که پلی مورفیسم های درونی Q192R و L55M عوامل خطر برای توسعه بیماری های عصبی هستند. با این حال، چندین مطالعه دیگر نتایج متناقضی را توصیف می کنند. اگرچه نقش PON ها به عنوان آنزیم های هیدرولاز در چندین بیماری توصیف می شود، هنوز مطالعات قوی برای روشن کردن ارتباط بین پلی مورفیسم های خوشه ژنی PONs، از جمله PON2 و PON3، و فعالیت های آنزیمی در فرآیند تخریب عصبی وجود ندارد. .

مطالعات در سطح سلولی برای درک عملکرد فیزیولوژیکی PON در سلول‌ها و نورون‌های ماکرو و میکروگلیا ضروری است. تفاوت در توزیع و ویژگی های PONs در بدن انسان نشان می دهد که ممکن است فعالیت بافتی خاصی برای هر آنزیم وجود داشته باشد.

با این وجود، با در نظر گرفتن همه مطالعات با هم، به نظر می رسد پاراکسوناز نقشی در کاهش و/یا پیشگیری از فرآیند تخریب عصبی مرتبط با عدم تعادل سیستم ردوکس دارد. مطالعات بیشتر در این راستا می تواند اطلاعات کافی را ارائه دهد که منجر به مداخلات بالینی-دارویی جدید شود.

مشارکت های نویسنده: آماده سازی پیش نویس نگارش اصلی، COR، DL، و SPB. نوشتن، بررسی و ویرایش، COR، DL و SPB. کسب بودجه، SPB همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این کار با کمک های مالی از Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq) حمایت شد. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera)، همه از برزیل.

قدردانی: ارقام این نشریه در BioRender.com ایجاد شده است

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. سازمان بهداشت جهانی. کاهش خطر زوال شناختی و زوال عقل: دستورالعمل WHO. WHO: ژنو، سوئیس، 2019؛ ISBN 9789241550543.

2. WHO. برنامه اقدام جهانی در مورد پاسخ بهداشت عمومی به زوال عقل 2017-2025. WHO: ژنو، سوئیس، 2017؛ شابک 978-92-4-151348-7.

3. متیو، سی. پاپو، آر وی؛ پل تیلور، جی. فراتر از تجمع: انتقال فاز پاتولوژیک در بیماری های عصبی. Science2020, 370, 56-60. [CrossRef]

4. Reichert، CO; د فریتاس، FA; سامپایو-سیلوا، جی. روکیتا-رزا، ال. د باروس، PL; لوی، دی. Bydlowski، مکانیسم فروپتوزیس SP در بیماری های عصبی دژنراتیو نقش دارد. بین المللی جی. مول. علمی 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. سینگ، ا. کوکرتی، ر. ساسو، ال. Kukreti، S. استرس اکسیداتیو: تعدیل کننده کلیدی در بیماری های عصبی. Molecules 2019,24, 1583.

6. Lin, MT; Beal، MF اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو در بیماری های عصبی. Nature 2006, 443, 787-795.[PubMed]

7. لیگوری، آی. روسو، جی. کورسیو، اف. بولی، جی. آران، ل. دلا مورته، دی. گارگیولو، جی. تستا، جی. کاچیاتوره، اف. Bonaduce، D.; استرس اکسیداتیو، پیری و بیماری ها. کلین. مصاحبه Aging 2018, 13, 757. [PubMed]

8. لوی، دی. Reichert، CO. Bydlowski، SP Paraoxonases فعالیت‌ها و پلی‌مورفیسم‌ها در بیماری‌های سالمندان و سالمندی: مروری بر آنتی‌اکسیدان‌ها 2019، 8، 118. [CrossRef]9. رزا-فرناندز، ال. مازلی، LMF; مائدا، نیویورک؛ پالمیسانو، جی. Bydlowski، SP خارج از داخل، درون به بیرون: تجزیه و تحلیل پروتئومی استرس اندوتلیال با واسطه 7-کتوکلسترول. شیمی. فیزیک لیپیدها 2017، 207، 231-238. [CrossRef] [PubMed]

10. رزا فرناندز، ال. استرن، ACB; Cavaglieri، RDC; Nogueira، FCS; دومونت، جی. پالمیسانو، جی. Bydlowski، SP 7-کتوکلسترول بر مقاومت دارویی در رده‌های سلولی لوسمی میلوئید مزمن فراتر از مکانیسم MDR1 غلبه می‌کند. J. Proteomics 2017,151, 12-23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com