نقش پاراکسوناز در بیماری های عصبی انسان قسمت 1

خلاصه:

بدن انسان دارای سیستم‌های ردوکس بیولوژیکی است که می‌توانند از آسیب ناشی از افزایش استرس اکسیداتیو در طول زندگی جلوگیری یا کاهش دهند. یکی از آنها آنزیم پاراکسوناز (PON) است.

اکسیداسیون بیولوژیکی یک واکنش شیمیایی است که نقش بسیار مهمی در بدن ما دارد. به ما کمک می کند تا مواد مغذی موجود در غذا را به انرژی تبدیل کنیم و ساختار و عملکرد طبیعی بدن را حفظ کنیم. با این حال، اکسیداسیون بیولوژیکی نه تنها برای بدن مفید است، بلکه با توانایی های شناختی انسان نیز ارتباط نزدیکی دارد.

تحقیقات در مورد اکسیداسیون نشان می دهد که در مغز ما نیز رخ می دهد. اگرچه اکسیداسیون به خودی خود چیز خوبی نیست، اما اکسیداسیون مناسب نقش بسیار مهمی در بهبود حافظه و عملکرد شناختی انسان دارد. برخی از مطالعات نشان می دهد که افرادی که اکسیژن رسانی مناسب دارند بهتر از افرادی که اکسیژن رسانی نامناسب یا بیش از حد دارند، عملکرد بهتری دارند.

بنابراین، چگونه مطمئن شویم که بدنمان اکسیژن رسانی مناسبی دریافت می کند؟ دشوار نیست. ابتدا باید از یک رژیم غذایی و سبک زندگی طبیعی و سالم اطمینان حاصل کنیم. ما باید ویتامین ها و مواد معدنی کافی مصرف کنیم و از استعمال دخانیات و مصرف زیاد الکل خودداری کنیم. علاوه بر این، ورزش یک راه عالی برای افزایش سطح اکسیداسیون شما است. فعالیت بدنی مناسب و ورزش می تواند به ما در حفظ سطح اکسیداسیون سالم با افزایش استفاده بدن از اکسیژن کمک کند.

به طور خلاصه، اکسیداسیون بیولوژیکی ارتباط نزدیکی با توانایی شناختی و حافظه انسان دارد. در حالی که اکسیداسیون خود چیز خوبی نیست، اکسیداسیون مناسب می تواند به ما در بهبود حافظه، شناخت و هوش کمک کند. ما می توانیم از طریق رژیم غذایی سالم، شیوه زندگی و ورزش مناسب اطمینان حاصل کنیم که بدنمان اکسیژن کافی دریافت می کند. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

خوشه ژنتیکی PON از سه عضو (PON1، PON2، PON3) تشکیل شده است که همسانی ساختاری دارند و در مجاورت کروموزوم هفت قرار دارند. بیشترین آنزیم مورد مطالعه PON1 است که با لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) مرتبط است و دارای فعالیت های پاراکسوناز، آریل استراز و لاکتوناز است.

با توجه به این ویژگی ها، آنزیم PON1 با توسعه بیماری های عصبی مرتبط است. در اینجا ما دانش مربوط به ارتباط آنزیم‌های PON و پلی‌مورفیسم‌های آنها و ایجاد مولتیپل اسکلروزیس (MS)، اسکلروز آمیوتروفیک جانبی (ALS)، بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) را به‌روزرسانی می‌کنیم.

کلیدواژه: پاراکسونازها استرس اکسیداتیو؛ اسکلروز چندگانه؛ اسکلروز جانبی آمیوتروفیک؛ بیماری آلزایمر؛ بیماری پارکینسون.

1. معرفی

در طول سال‌ها، تغییرات و پیشرفت‌های بیوتکنولوژیکی افزایش قابل توجهی در امید به زندگی برای جمعیت تضمین کرده است که لزوماً مستلزم افزایش نابرابری زندگی و/یا داشتن یک سالمندی سالم نیست.

بدن انسان یک ارگانیسم پیچیده است که تعادل عملکردهای بیوشیمیایی-فیزیولوژیکی ضروری را حفظ می کند. هنگامی که این تعادل شکسته می شود، بدن انسان برای بازگرداندن هموستاز عمل می کند. با این حال، در شرایط خاص، این امکان پذیر نیست و به عنوان یک ویژگی بیولوژیکی بافت آسیب دیده با از دست دادن عملکرد و مرگ سلولی همراه است. چنین وقایعی می تواند در هر قسمتی از بدن انسان رخ دهد: پوستی، اسکلتی، عضلانی، قلبی عروقی، تنفسی، گوارشی، ادراری، تناسلی و عصبی.

هنگامی که آسیب های جبران ناپذیری در سیستم عصبی مشاهده می شود، فرآیند تخریب عصبی ایجاد می شود. علائم و نشانه‌ها در کوتاه‌مدت تا درازمدت، بسته به محل در سیستم عصبی مرکزی (CNS) جایی که آسیب شروع شده است، قابل‌توجه است. افزایش سن یک عامل خطر برای شروع فرآیند دژنراتیو در نظر گرفته می شود. به عنوان مثال، در حال حاضر، حدود 50 میلیون نفر با زوال عقل زندگی می کنند، و انتظار می رود که تا سال 2050، این تعداد سه برابر شود (تقریباً 152 میلیون نفر). [3،4].

اول، بیماری های نورودژنراتیو مختلفی وجود دارد، زیرا CNS از جمعیت های سلولی مختلف، در مناطق مختلف، با عملکردهای بسیار تخصصی و منحصر به فرد تشکیل شده است. با این حال، برخی از عوامل خطر در میان این بیماری‌ها رایج هستند، مانند قرار گرفتن در معرض برخی سموم. وجود چند شکلی خاص؛ تغییرات در متابولیسم کلسترول، کاهش فعالیت آنتی اکسیدانی و افزایش استرس اکسیداتیو.

همه این عوامل با هم باعث از دست دادن عملکرد و مرگ سلول های عصبی می شوند [5-8]. انتقال کمپلکس کلسترول انسانی و ادغام مشترک بین لیپوپروتئین ها، آنزیم ها و آپولیپوپروتئین ها (Apo) ضروری است، شکل 1. کلسترول آزاد را می توان به راحتی توسط گونه های فعال اکسیژن (ROS) اکسید کرد و گروهی از ترکیبات به نام اکسی استرول را به وجود آورد.

اکسیسترول ها در چندین فرآیند پاتوفیزیولوژیک مانند مقاومت دارویی، تمایز سلول های بنیادی، تکثیر سلولی و مرگ شرکت می کنند [9-16]. آنها همچنین تحریک کننده التهاب عصبی هستند و نقشی در بیماری های تخریب کننده عصبی دارند [17،18].

یکی دیگر از عوامل مرتبط با بیماری های عصبی، افزایش استرس اکسیداتیو در CNS است. فرآیندهای اکسیداتیو متابولیسم سلولی به دلیل کاهش جزئی در اکسیژن مولکولی (O2) توسط الکترون‌های آزاد و رادیکال‌ها، منجر به تشکیل گونه‌های اکسیژن یا نیتروژن فعال (RNS) می‌شود [19،20].

محصولات اولیه ROS که پس از کاهش نسبی O2 تولید می شوند، اکسیژن منفرد (1O2)، O2•- و H2O2 هستند، در حالی که واکنش های بعدی رادیکال هیدروکسیل (OH•) و اسید هیپوکلروس (HOCl) تولید می کنند [19،20].ROS و رادیکال های آزاد. القای آسیب تدریجی به ماکرومولکول هایی مانند DNA، لیپیدها، کربوهیدرات ها و پروتئین ها [21،22]. افزایش ROS با سیگنال‌دهی سلولی تداخل می‌کند و منجر به تغییرات متابولیکی متعددی از جمله تغییر در نفوذپذیری و سیالیت غشاهای فسفولیپیدی می‌شود. علاوه بر این، انتقال فعال و غیرفعال ترکیبات و سوبستراها از طریق سلول های غشایی نیز تحت تأثیر قرار می گیرد [21،22].

بدن انسان دارای سیستم های آنزیمی زیادی برای محافظت از آسیب ژنوتوکسیک، مانند سیتوکروم P450، و به طور مستقیم یا غیر مستقیم از طریق مهار رادیکال های آزاد، مانند پاراکسوناز (PON) است [21]. پاراکسونازها از HDL و LDL در برابر استرس اکسیداتیو با حذف ROS تولید شده توسط متابولیسم محافظت می کنند [23]. در اینجا، ما شواهد اصلی توصیف شده در انسان را ارائه می‌کنیم که آنزیم‌های پاراکسوناز را به برخی از شایع‌ترین بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مرتبط می‌کند و مکانیسم‌های احتمالی اثر را مورد بحث قرار می‌دهد.

2. خانواده پاراکسوناز

خانواده پاراکسونازها از سه آنزیم تشکیل شده است: پاراکسوناز 1 (PON1)، پاراکسوناز 2 (PON2) و پاراکسوناز 3 (PON3) که همگی دارای فعالیت آنتی اکسیدانی و هیدرولاز هستند. اگرچه آنزیم های PON به طور گسترده در سراسر بدن انسان پخش می شوند، این آنزیم ها عمدتاً سنتز می شوند. در کبد آنها در بافت های مختلف وجود دارند و عمدتاً با غشای سلولی و برخی لیپوپروتئین ها مرتبط هستند، اگرچه آنزیم آزاد در خون توصیف شده است.

از نظر تاریخی، پاراکسوناز به دلیل توانایی آن در هیدرولیز پاراکسون، ترکیبی از کلاس حشره‌کش‌های ارگانوفسفره، به متابولیت p-nitrophenol نامگذاری شد [24]. در داخل بدن، پاراکسون، سمی‌ترین شکل، یک محصول اکسید شده از تبدیل زیستی پاراتیون است [24] .

خانواده PON می تواند سایر ترکیبات مانند داروهای پلوکورونید، ترکیبات لاکتون، آریل استرها، اسید کربوکسیلیک آروماتیک و استرهای آلیفاتیک غیراشباع، کربنات حلقوی، گازهای عصبی و برخی کلاس های حشره کش کاربامات را متابولیزه کند. لیپوپروتئین چگالی (LDL) [25-27].

2.1. پاراکسوناز 1 (PON1)

پاراکسوناز 1 یک گلیکوپروتئین وابسته به کلسیم از 354 اسید آمینه با وزن مولکولی 43-47 کیلو دالتون است. در انسان، PON1 در کروموزوم هفت (7q213-221) کدگذاری می‌شود، که بیشتر در کبد و در مقادیر کم در روده کوچک و کلیه‌ها سنتز می‌شود [30،31]. PON1 اولین بار در طول دهه 1950 در پستانداران شناسایی شد [32]. این در حیوانات دیگر یافت شده است، اگرچه فعالیت آن کاهش یافته است [32-35].

PON1 در بخش HDL3 از لیپوپروتئین‌های با چگالی بالا (HDL) در پلاسما لنگر انداخته است [36]. فعالیت استراز PON1 شامل فعالیت های لاکتوناز، هموسیستئین-تیولاکتون (HTase) و آریل استراز (AREase) است [36].

اتصال PON1 به HDL در جریان خون، تمام فعالیت های آنزیم PON1 را ثابت نگه می دارد، شکل 3. اگرچه بیشتر PON1 در گردش در HDL یافت می شود، می توان آن را در لیپوپروتئین های با چگالی بسیار پایین (VLDL) و شیلومیکرون های پس از غذا نیز یافت [37]. PON1 را می توان از HDL به VLDLand به سلول های در حال گردش مانند سلول های اندوتلیال و ماکروفاژهایی که با HDL در تماس هستند منتقل کرد [31].

این آنزیم توالی سیگنال انتهای N خود را حفظ می کند، که بخشی آبگریز است که آنزیم را به HDL متصل می کند. این آنزیم دارای دو محل اتصال به کلسیم است: یکی برای پایداری آنزیم و دیگری برای فعالیت هیدرولیتیک آنزیمی ضروری است. اصلاح شیمیایی انتخابی باقیمانده‌های اسید آسپارتیک (D) و اسید گلوتامیک (E) با کربودییمیدها از اتصال Ca2+ جلوگیری می‌کند و PON1 انسانی را غیرفعال می‌کند. دارای سه سیستئین باقیمانده در موقعیت های 353، 42 و 284 است.

اولین و دومین مورد از این باقیمانده ها یک پل دی سولفیدی را از طریق سیستئین 284 تشکیل می دهند، در جهت دهی PON1 شرکت می کنند یا آن را به بستر آن متصل می کنند (6) و به نظر می رسد برای اثر محافظتی PON1 در برابر اکسیداسیون LDL ضروری هستند [31،32،38].

PON1 دارای خواص محافظت کننده آتروپلاستی و ضد التهابی است [39]. PON1 از تشکیل LDL اکسید شده از طریق هیدرولیز حلقه لاکتون در مولکول هموسیستئین تیولاکتون (HTL) جلوگیری می کند و همچنین می تواند برخی از لیپیدهای اکسید شده را تجزیه کند [39]. در واقع، PON1 متابولیسم RNS را تعدیل می کند، تولید اکسید نیتریک را تحریک می کند و تشکیل سلول های کف ماکروفاژ را کاهش می دهد [39].

فعالیت های آریل استراز و لاکتوناز PON1 به حفظ عملکرد فیزیولوژیکی HDL در سلول ها و بافت ها کمک می کند. تغییرات در فعالیت‌های PON1 و عملکرد HDL با شرایط فیزیولوژیکی مانند بارداری و پیری و همچنین شرایط پاتوفیزیولوژیکی مانند آترواسکلروز، دیابت، بیماری‌های عروق مغزی و نورودژنراتیو، اضافه بار آهن، بیماری کلیوی، متابولیسم دارو و سم‌زدایی از ترکیبات ارگانوفسفره مرتبط است [25،40]. -43].

رژیم غذایی غنی از میوه ها و سبزیجات، روغن زیتون، پلی فنول ها و فلاونوئیدها مانند کورستین، فعالیت آنزیم PON1 را افزایش می دهد و به کاهش استرس اکسیداتیو در فرآیند انحطاط کمک می کند [44-49].

2.3. پاراکسوناز 3

PON3 یک آنزیم هیدرولاز آنتی اکسیدانی با تقریباً 40- کیلو دالتون است که در کبد سنتز می شود. در پلاسما، PON3 به HDL و آپولیپوپروتئین-AI متصل است و دارای خواص آنتی اکسیدانی قوی است، اما غلظت آن در حدود دو مرتبه بی قدر فراوان از PON1 است [63].

PON3 همچنین در سطوح پایین در کلیه بیان می شود. آنزیم‌های PON3 و PON1 شباهت‌هایی در ساختار و هیدرولاز فعالی دارند. با توجه به ساختار، هر دو آنزیم دارای سه سیستئین (Cys) باقی مانده در موقعیت های -41 هستند. -283 و -351 در زنجیره پروتئین [64]. در مورد فعالیت آنزیم، PON3 می‌تواند استرها و لاکتون‌های کربنات حلقوی، عمدتاً داروهایی مانند لاکتون‌های استاتین را به سرعت هیدرولیز کند.

فعالیت آریل استراز PON3 در مقایسه با PON1 تقریباً غیرقابل تشخیص است [65]. PON3 به همان شیوه آسپاراکسونازها{4}} و -2 در هموستاز بافتی در برابر استرس اکسیداتیو شرکت می‌کند. در واقع، در شرایط آزمایشگاهی، PON3 برخی از محصولات به دست آمده از فرآیند اکسیداسیون، مانند فسفولیپیدهای اکسید شده و (هیدرو)پراکسیدهای لیپیدی در oxLDL را هیدرولیز می کند و آبشار انتشار اکسیداسیون را در سایر لیپیدها و فسفولیپیدها سرکوب می کند [66].

در واقع، مطالعات قبلی نشان داده اند که کاهش غلظت PON3 با بیماری عروق کرونر، چاقی و بیماری مزمن کبد مرتبط است [67-69]. علاوه بر این، در ذرات HDL از بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک و دیابت نوع یک، مشاهده شد که محتوای PON3 کاهش یافته است، که با آترواسکلروز تحت بالینی مرتبط است [70].

علاوه بر این، مطالعات اخیر افزایش بیان PON3 را در انواع مختلف سلول های تومور توصیف کرده اند [56،71]. در حال حاضر، شش SNP در ناحیه پروموتر ژن PON3 شرح داده شده است: C{4}}T, A{{5} }G، C-746T، G-4105A، T-4970G، و A-4984G. این پلی مورفیسم ها تأثیر کمی بر غلظت PON3 دارند یا هیچ تأثیری ندارند [66].

3. بیماری های عصبی

مغز انسان سالم حدود 100 میلیارد نورون دارد که توسط مکانیسم های بیوشیمیایی به نام سیناپس ها به هم مرتبط هستند. بدین ترتیب از طریق مدارهای عصبی مغز، پایه سلولی خاطرات، افکار، احساسات، عواطف، حرکات و مهارت ها ایجاد می شود. هنگامی که تغییرات برگشت ناپذیری در طاقچه مغز رخ می دهد، فرآیند تخریب عصبی آغاز می شود که منجر به انواع مختلف بیماری های تخریب کننده عصبی می شود، شکل 4.

این فرآیند ممکن است با تغییرات در نورون‌ها و سلول‌های گلیال و همچنین تغییرات متابولیک یا بیماری‌های سیستمیک که نفوذپذیری سد خونی مغزی (BBB) ​​را تغییر می‌دهند و می‌توانند عملکردهای شناختی را تغییر دهند، مرتبط باشد [72،73]. بنابراین، مغز محیط مستعد تغییرات پاتولوژیک می شود، با از دست دادن عملکرد سلولی، مرگ سلولی، افزایش التهاب عصبی، استرس اکسیداتیو و پراکسیداسیون لیپیدی. این عوامل روی هم بر خواص بیوشیمیایی و فیزیولوژیکی غلاف تامیلین تأثیر می‌گذارند [74]. تشکیل میلین در CNS از درگیری غشای پلاسمایی ماکروگلیا در اطراف آکسون ناشی می شود.

ترکیب ساختاری مغز از پروتئین ها (حدود 15 تا 30 درصد) و چربی ها (70 تا 85 درصد) تشکیل شده است: کلسترول (بیشتر استری نشده)، فسفولیپیدها و گلیکولیپیدها به نسبت 2:2:1. علاوه بر این، مغز حدود 20 تا 30 درصد کلسترول کل بدن را دارد [74،75]. تبادل کلسترول بین سیستم عصبی مرکزی و گردش خون بسیار محدود است. این به جلوگیری از آسیب بافتی و آسیب کمک می کند [75-77]. ارتباط بین کلسترول و بیماری های نورودژنراتیو طولانی مدت است [78]. تغییرات در متابولیسم لیپیدها در مغز با تجمع پروتئین و شروع تشکیل پلاک پیری مرتبط است [79].

علاوه بر این، در چندین مطالعه اخیر، محتوای کلسترول و تغییرات در ژن Apo-E با عوامل خطر برای بدتر شدن عملکرد شناختی و ایجاد زوال عقل مرتبط است [80،81]. علاوه بر این، ژنوتیپ Apo-Eε4 با تجمع پروتئین آمیلوئید و تاو مرتبط است که هر دو با ایجاد زوال عقل مرتبط هستند [82-85].

جالب توجه است که توروالدسون و همکاران. [86] ارتباط غیرخطی بین غلظت کلسترول تام (مقادیر کم و زیاد) و بدتر شدن شناخت را مشاهده کرد. علاوه بر این، سطح کلسترول تام در طول زمان کاهش می‌یابد و در نواحی مرتبط با نرخ زوال شناختی است. از سوی دیگر، بنت و همکاران. [87] ارتباطی بین کلسترول تام پلاسما و فراکسیون ها و تری گلیسیرید پلاسما با بار آمیلوئید در سنین بالا پیدا نکرد. با این حال، ممکن است تغییراتی در متابولیسم لیپیدها در CNS بدون هیچ تغییری در گردش خون رخ دهد.

برای اطلاعات بیشتر: 1950477648