قسمت 1 اثرات و مکانیسم های طب گیاهی چینی در بهبود آسیب ایسکمی میوکارد-پرفیوژن مجدد

چینگ لیو، 1،2 جیچیانگ لی، 2 جینگ وانگ، 2 جیانپینگ لی، 1 جوزف اس. جانیکی، 1 و داپینگ فن 1

1 گروه زیست شناسی سلولی و آناتومی، دانشکده پزشکی دانشگاه کارولینای جنوبی، کلمبیا، SC 29208، ایالات متحده آمریکا

2 دومین دانشکده پزشکی بالینی، دانشگاه گوانگژوداروی چینی، گوانگژو 510405، چین

مکاتبات باید به Daping Fan ارسال شود. daping.fan@uscmed.sc.edu دریافت در 24 جولای 2013; بازبینی شده در 26 اوت 2013; پذیرش در 4 سپتامبر 2013 ویراستار آکادمیک: John-Rong Sheu

کپی رایت © 2013 چینگ لیو و همکاران. این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت مجوز Creative Commons Attribution توزیع شده است، که استفاده، توزیع و بازتولید نامحدود در هر رسانه را مجاز می‌کند، مشروط بر اینکه اثر اصلی به درستی ذکر شده باشد.

آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد میوکارد (MIR) یکی از عوامل اصلی مرگ و میر مرتبط با بیماری عروق کرونر است که تقریباً سالانه 450،{2}} مرگ و میر در ایالات متحده را شامل می شود.داروی گیاهی چینیبه ویژه فرمولاسیون های ترکیبی گیاهی، به طور گسترده در سنتی استفاده می شودداروی چینیبرای درمان انفارکتوس میوکارد برای صدها سال. در حالی که اثربخشیداروی گیاهی چینیبه خوبی مستند شده است، مکانیسم های مولکولی زیربنایی گریزان باقی می مانند. در این بررسی، ما مطالعات اخیر را برجسته می‌کنیم که بر روشن کردن مکانیسم‌های سلولی و مولکولی با استفاده از ترکیبات استخراج‌شده، گیاهان منفرد، یا فرمول‌های گیاهی در محیط‌های تجربی متمرکز شده‌اند. این مطالعات نشان دهنده تلاش های اخیر برای پر کردن شکاف بین معمای دوران باستان استداروی گیاهی چینیو مفاهیم زیست شناسی سلولی و مولکولی مدرن در درمان انفارکتوس میوکارد.

برای اطلاعات بیشتر لطفا تماس بگیرید:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticola اثرات زیادی دارد، برای اطلاعات بیشتر اینجا را کلیک کنید

1. مقدمه

انفارکتوس میوکارد (MI) و همراه با از دست دادن حاد میوکارد زنده علت اصلی مرگ و میر در کشورهای صنعتی است. حتی اگر بیمار از فاز حاد MI جان سالم به در ببرد، بازسازی نامطلوب بعدی میوکارد و اختلال در عملکرد قلب به شدت بر کیفیت زندگی و بقای 5- ساله او تأثیر می گذارد. بازگرداندن زودهنگام جریان خون به میوکارد ایسکمیک یک استراتژی درمانی رایج با هدف محدود کردن اندازه انفارکتوس میوکارد است. با این حال، خونرسانی مجدد می تواند باعث مرگ سلولی اضافی شود و در بسیاری از موارد، اندازه انفارکتوس را به طور متناقضی افزایش دهد، وضعیتی که به آن آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد میوکارد (MIR) می گویند. MIR با افزایش سریع سیتوکین ها و کموکاین ها و هجوم لکوسیت ها به ناحیه آسیب پذیر در مرز محل انفارکتوس مشخص می شود. این پاسخ التهابی نه تنها منجر به کاردیومیوسیت می شودآپوپتوزدر طول فاز حاد، اما همچنین منجر به بازسازی نامطلوب میوکارد می شود که عملکرد قلب را بیشتر به خطر می اندازد. بنابراین، محدود کردن التهاب میوکارد ناشی از ایسکمی-پرفیوژن مجدد (I/R) نه تنها ممکن است میزان مرگ و میر حاد را کاهش دهد، بلکه بقای طولانی مدت و کیفیت زندگی را نیز بهبود می بخشد [1]. طب گیاهی چینی، به ویژه فرمولاسیون های ترکیبی گیاهی، صدها سال است که به طور گسترده در طب سنتی چینی برای درمان MI استفاده می شود. هدف از این بررسی، برجسته کردن مطالعات اخیر است که به طور تجربی به اثرات مکانیکی ترکیبات استخراج‌شده، گیاهان منفرد، یا فرمول‌های گیاهی بر روی چندین عامل و مسیرهای شناخته‌شده در آسیب MIR می‌پردازد.

2. ایسکمی میوکارد-آسیب خونرسانی مجدد

2.1. استرس اکسیداتیو.

گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) نقش فیزیولوژیکی و پاتولوژیک در سازگاری سلولی و بافتی با عوامل محیطی دارند. به طور معمول، سطوح پایین رادیکال‌های اکسیژن و اکسیدان‌ها در سلول‌ها وجود دارند و در حفظ هموستاز سلولی، میتوز، تمایز و سیگنال‌دهی مهم هستند [2]. با این حال، در طول MIR، تشکیل ROS به طور قابل توجهی افزایش می یابد و آسیب سلولی رخ می دهد (شکل 1). اگرچه سلول‌های پستانداران آنزیم‌های مهارکننده رادیکال‌های آزاد درون‌زا مانند سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، کاتالاز (CAT) و گلوتاتیون پراکسیداز (GPx) را بیان می‌کنند، اما این دفاع‌های آنتی‌اکسیدانی در طول MIR ناکافی هستند [3، 4]. استرس اکسیداتیو در طول آسیب MIR به یک چرخه معیوب کمک می کند زیرا باعث اختلال عملکرد میتوکندری، سمیت تحریکی، پراکسیداسیون لیپیدی و التهاب می شود [5-7].

2.2. التهاب استریل

ایسکمی و خونرسانی مجدد باعث التهاب استریل می شود. با این وجود، پیامدهای MIR شباهت‌های فنوتیپی زیادی با فعال‌سازی پاسخ ایمنی میزبان به سمت میکروارگانیسم‌های مهاجم دارد [8]. این التهاب استریل عمدتاً توسط فعل و انفعالات بین گیرنده‌های شبه تلفات (TLR) و لیگاندهای درون‌زای آنها که در میوکارد ایسکمیک و خونرسانی مجدد ایجاد می‌شوند، مانند بقایای سلول آپوپتوز، فیبرینوژن، جعبه گروه با تحرک بالا (HMGB) 1 و پروتئین‌های شوک حرارتی ایجاد می‌شود. HSP ها) [9]. فعال شدن TLR سلول های ایمنی و کاردیومیوسیت و سایر مسیرهای سیگنالینگ منجر به یک چرخه معیوب از پاسخ التهابی در ناحیه I/R می شود و باعث ایجاد کاردیومیوسیت قابل توجهی می شود.آپوپتوز(شکل 1). پس از دوره حاد I/R، عملکرد قلب بیشتر توسط بازسازی نامطلوب میوکارد به خطر می افتد [10]. بزرگی التهاب در مرحله حاد تعیین می کند که تا چه حد عملکرد قلب در مرحله بازسازی میوکارد بعدی به خطر می افتد. در طول مرحله التهاب استریل MIR، TLR ها نقش مضری را ایفا می کنند که با شواهد تجربی گسترده نشان داده شده است [11]. تا به امروز، 11 TLR (TLR1-TLR11) در پستانداران شناسایی شده است. لازم به ذکر است که در طی MIR، بیان TLR4 به طور قابل توجهی در هر دو میوکارد از کار افتاده و ماکروفاژهای نفوذ یافته افزایش می یابد و بنابراین تصور می شود که TLR4 یک واسطه مرکزی التهاب و آسیب قلبی باشد. TLR4 به عنوان یک واسطه التهاب و آسیب اندام در چندین مدل آسیب بافت استریل از جمله MIR شناسایی شده است و یک مهار کننده محلول TLR4 قادر به جلوگیری از اختلال عملکرد انقباضی در سلول های نوع وحشی است [12]. با استفاده از مدل انسداد موقت شریان نزولی قدامی چپ (LAD)، اویاما و همکاران. برای اولین بار کاهش اندازه انفارکتوس میوکارد را در 2 سویه مجزا از موش مشاهده کرد که فاقد سیگنال دهی عملکردی TLR4 بود، همراه با کاهش نفوذ نوتروفیل در میوکارد آسیب دیده [13]. TLR2 که در کاردیومیوسیت ها و بسیاری از انواع سلول های دیگر بیان می شود، همچنین در پاتوژنز اختلال عملکرد قلب در طول MIR نقش دارد [14، 15]. فعال‌سازی TLR2، TLR4 و TLR5 سطح میوکارد سیتوکین‌های التهابی، کموکاین‌ها و مولکول‌های چسبنده سطح سلولی را افزایش می‌دهد [16]. با توجه به نقش شناخته شده TLR4 و TLR2 در MIR، مهار سیگنالینگ TLR4 و TLR2 یک رویکرد امیدوارکننده برای کاهش عوارض و مرگ و میر در بیماران MI است. انواع لیگاندهای TLR در طول MIR تولید می شوند. به عنوان مثال، پروتئین های شوک حرارتی (HSPs) دسته ای از چاپرون های مولکولی هستند که تاخوردگی پروتئین درون سلولی را ترویج می کنند. آنها ممکن است پس از ضربه سلولی به فضای خارج سلولی رها شوند و از طریق انتقال جریان خون با سلول های مجاور یا سلول های دور تعامل کنند [17]. HSP60 خارج سلولی القا شده استآپوپتوزاز طریق فعال سازی TLR ها [18]. مثال دیگر HMGB1 است که یک پروتئین الگوی مولکولی مرتبط با آسیب (DAMP) است که توسط سلول های آسیب دیده ترشح می شود [19]. با اتصال به TLRها و گیرنده محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (RAGE) که منجر به فعال شدن مسیرهای پیش التهابی و افزایش آسیب میوکارد می شود، نقش مهمی در MIR اولیه ایفا می کند [20]. در واقع، یک پیش نیاز برای آسیب بافتی با واسطه نوتروفیل، اثر "پرایمینگ" محرک های مختلف پیش التهابی است که توسط بافت آسیب دیده در طول MIR تولید می شود، مانند HSP60 و HMGB1 [21]. سیتوکین‌های آزاد شده توسط سلول‌های فعال‌شده با TLR مانند فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-) و IL{14}} می‌توانند پلاریزاسیون نوتروفیل و تنظیم مثبت گلیکوپروتئین‌های سطح سلولی مانند مولکول چسبندگی ماکروفاژ را ایجاد کنند (Mac 17}}) [22]; تنظیم مثبت مک در نوتروفیل های محیطی یک رویداد بسیار اولیه در MIR است [23].

ضد آپوپتوزاثرسیستانچدسرتیکولااستخراج کردن

2.3. آپوپتوز و عملکرد میتوکندری

MIR منجر به فعال شدن برنامه های مرگ سلولی از جملهآپوپتوز، مرگ سلولی مرتبط با اتوفاژی و نکروز [24].آپوپتوزشامل یک آبشار سیگنال دهی هماهنگ کاسپاز، از جمله کاسپاز-3 و کاسپاز-9 است، که یک برنامه مستقل از مرگ سلولی را القا می کند، که مشخصه آن انقباض سلول و هسته آن است، و یکپارچگی غشای پلاسمایی تا زمانی که باقی می ماند در اواخر فرآیند [25]. تعادل بین فاکتورهای آپوپتوز Bcl-2 و Bax در طول ایسکمی در کاردیومیوسیت ها تغییر یافته است [26]. اتوفاژی با گرسنگی مواد مغذی و محرومیت از فاکتور رشد زمانی که سلول ها قادر به جذب مواد مغذی خارجی نیستند تحریک می شود. اتوفاژی نیز با کاهش ATP فعال می شود تا سلول بتواند هموستاز انرژی و بقا را حفظ کند. اتوفاژی ممکن است در درجه اول برای حفظ تولید انرژی در طول ایسکمی حاد عمل کند، اما در طول ایسکمی مزمن خونرسانی مجدد به پاکسازی اندامک های آسیب دیده تبدیل می شود [27]. مسیرهای سیگنال دهی سلولی متعدد، مانند مسیرهای AMPK، JNK، و NF-𝜅B، نشان داده شده است که در کاردیومیوسیت القا شده با MIR نقش دارند.آپوپتوز(شکل 1). AMPK تنظیم مسیرهای تولید انرژی و مصرف انرژی را تنظیم می کند. نشان داده شده است که فعال شدن آن از قلب در برابر آسیب ایسکمیک محافظت می کند [28، 29]. سیگنال دهی فعال JNK، به ویژه در میتوکندری، با استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد میتوکندری و مرگ سلولی مرتبط است [30]. این یک رویداد مدولاسیون کلیدی در مرگ سلولی است که توسط گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن انجام می‌شود [31]. JNK همچنین برای تولید ROS تحریک شده با TNF و مرگ سلولی با واسطه سیتوکروم c مورد نیاز است. اعضای خانواده Bcl{10}} اجزای ضروری این دستگاه آپوپتوز میتوکندری هستند. مطالعات نشان داده اند که انسداد جابه جایی میتوکندری JNK یا مهار JNK از تولید ROS و اختلال عملکرد میتوکندری جلوگیری می کند و ممکن است یک درمان موثر برای مرگ قلبی ناشی از I/R باشد [32-35]. فاکتور هسته ای کاپا B (NF-B) همچنین آپوپتوز را در طول ایسکمی و خونرسانی مجدد تعدیل می کند [36]. مسیر سیگنال دهی TLR منجر به انتقال NF-B به هسته و در نتیجه تنظیم بالا بیان سایتوکاین های پیش التهابی می شود. با این حال، این احتمال وجود دارد که تداخل بین مسیرهای سیگنالینگ TLR/NF-B و PI3K/Akt و مدولاسیون تداخل می تواند از میوکارد در برابر آسیب I/R محافظت کند [37]. در مسیر آپوپتوز ذاتی وابسته به میتوکندری، که عملکرد مهمی در آسیب سلول های قلبی تحت شرایط مختلف پاتولوژیک دارد [38]، باز شدن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (MPTP) نقش محوری دارد [39]. رویداد باز شدن MPTP تحت تأثیر عوامل مختلفی از جمله Ca2 داخل سلولی، رادیکال‌های اکسیداتیو، سطوح ATP و سطح پروتئین‌های خانواده Bcl{25}} قرار می‌گیرد [40]

اکیناکوزید درسیستانچتقویتمصونسیستم

2.4. مهاجرت سلول های بنیادی مغز استخوان

سلول های بنیادی مزانشیمی مغز استخوان (BMSCs) سلول های چند توانی هستند که فاکتورهای رگ زایی ترشح می کنند. بافت‌های آسیب‌دیده گیرنده‌های خاصی مانند CXCR4 و/یا لیگاندهای آن‌ها از جمله فاکتور مشتق از سلول‌های استرومایی-1 (SDF-1) را برای تسهیل قاچاق، چسبندگی و نفوذ BMSCها بیان می‌کنند. در طول MIR، BMSCها ترجیحا به بافت ایسکمیک جذب شده و در آن باقی می مانند [41، 42]. در نتیجه ریزمحیط هیپوکسیک، این BMSCها سطوح بالایی از فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) تولید می کنند که منجر به افزایش تراکم عروق و تسهیل بازسازی و بازسازی میوکارد می شود [43، 44] (شکل 1). 2.5. آنژیوژنز. آنژیوژنز به جوانه زدن، پل زدن، انواژیناسیون و/یا بزرگ شدن مویرگ ها اشاره دارد. در مرحله آخر ترمیم MI، افزایش جریان خون به میوکارد ایسکمیک می تواند ناشی از رگ زایی واقعی یا به کارگیری وثیقه های کرونری از قبل موجود باشد [45]. VEGF یک عامل رگ زایی اختصاصی سلول اندوتلیال و همچنین تنظیم کننده حیاتی رگ زایی است که تکثیر، مهاجرت و فعالیت پروتئولیتیک سلول های اندوتلیال را تحریک می کند [46]. ایسکمی یا انسداد شریان کرونری باعث بیان VEGF میوکارد می شود که منجر به ترمیم جریان خون بافتی ناشی از رگ زایی و جلوگیری از آسیب بیشتر بافت می شود (شکل 1). علاوه بر این، VEGF یک عامل بقای قوی در طول رگزایی فیزیولوژیکی و تومور است و نشان داده شده است که بیان پروتئین های ضد آپوپتوز را در سلول های اندوتلیال القا می کند [47، 48].

2.5. سایر عوامل

فعال شدن زیرواحدهای کانال پتاسیم حساس به ATP (KATP) و ATPase، و کلسیم (Ca2 به علاوه)4 اضافه بار مکمل و جایگزین مبتنی بر شواهد نیز در MIR نقش دارند (شکل 1). ایسکمی-پرفیوژن مجدد ممکن است برخی از کانال های یونی را فعال کند که در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی باز نمی شوند. یکی از این کانال ها کانال KATP است که فعال شدن آن جریان یون پتاسیم، هایپرپولاریزاسیون و بازپلاریزاسیون پتانسیل عمل را تسهیل می کند. کوتاه شدن مدت زمان پتانسیل عمل باعث کاهش هجوم کل سدیم و کلسیم می شود که بار اضافی کلسیم داخل سلولی (Ca2 پلاس) را کاهش می دهد که به نوبه خود نیروی انقباض میوکارد را ضعیف می کند و مصرف اکسیژن میوکارد را کاهش می دهد. بنابراین، باز شدن کانال های KATP نقش فعالی در محافظت از قلب در برابر آسیب MIR ایفا می کند.

برای پیشگیری از بیماری مزمن کلیه و سرطان باسیستانچ