بخش 1: هاپرزین A و سیگنالینگ مولکولی محافظت کننده عصبی آن در بیماری آلزایمر

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

لطفا برای قسمت 2 اینجا را کلیک کنید

ماریا جسیس فریدلی 1 و نیبالدو سی. اینستروسا1،2،*

1Centro de Excelencia en Biomedicina de Magallanes (CEBIMA)، Universidad de Magallanes،

Punta Arenas 6210427, Chile; mariajesusfriedli@gmail.com

2 Departamento de Biología Celular y Molecular، Centro de Envejecimiento y Regeneración (CARE-UC)،

Facultad de Ciencias Biológicas, Pontifificia Universidad Católica de Chile, Santiago 8331150, Chile

*مطابقات: ninestrosa@bio.puc.cl

چکیده: Huperzine A (HupA)، یک آلکالوئید موجود در خزه باشگاه Huperzia Serrata، برای قرن ها در طب سنتی چین برای درمان زوال عقل استفاده شده است. اثرات این آلکالوئید به توانایی آن در مهار آنزیم کولینرژیک استیل کولین استراز (AChE) نسبت داده شده است که به عنوان یک مهار کننده استیل کولین استراز (AChEI) عمل می کند. عملکردهای بیولوژیکی HupA هم در شرایط in vitro و هم in vivo و نقش آن در مورد مطالعه قرار گرفته استمحافظت عصبیبه نظر می رسد کاندیدای درمانی خوبی برایبیماری آلزایمر(آگهی). در اینجا، ما به طور خلاصهمحافظ عصبیاثرات HupA بر AD، با تاکید بر تعامل آن با راه های سیگنالینگ مولکولی مختلف، مانند سیگنال دهی Wnt، مکانیسم های ناحیه پیش و پس سیناپسی (سیناپتوتاگمین، نورولیژین ها)، پردازش پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP)، آمیلوئید. - تجمع پپتید (A) و حفاظت از میتوکندری. هدف ما ارائه یک نمای کلی از مکانیسم‌های مولکولی است که از طریق آن HupA بر AD تأثیر می‌گذارد.

واژه‌های کلیدی: بیماری‌های عصبی هوپرزین؛ AChEI؛ بیماری آلزایمر؛ پتانسیل درمانی؛ التهاب عصبی

گیاه سیستانچ می تواند به بیماری آلزایمر کمک کند

1. مقدمه

1. مقدمه برای قرن ها، Huperzia Serrata در طب سنتی چینی تحت نام "Qian Ceng Ta" به عنوان درمانی برای اسکیزوفرنی، التهاب، تورم، مسمومیت، درد و از دست دادن حافظه استفاده شده است [1-3]. تمام خواص H. serrata به شدت در چین مورد مطالعه قرار گرفته است و به نظر می رسد که بیشتر فعالیت بیولوژیکی H. Serrata توسط مولکول Huperzine A (HupA) ایجاد می شود. HupA یک ترکیب آلکالوئید سسکوئی ترپن غیر اشباع است که به طور موثر از سد خونی مغزی (BBB) ​​عبور می کند و به عنوان یک مهارکننده ترکیبی رقابتی، برگشت پذیر و انتخابی AChE [4-7] با نیمه عمر 5 ساعت در جریان خون عمل می کند و به آن می رسد. اوج غلظت تقریباً 60 دقیقه در انسان، و t 12 آن تقریباً 4-5 ساعت محاسبه شده است [8]. نام IUPAC آن (1R,9S,13E)-1-amino{18}}ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.02،7] Tribeca-2(7) است. ),3،10-یکی-5-را امتحان کرد. با وزن مولکولی 242.32 گرم بر مول [9،10]، HupA آرایه پیچیده ای از اجزای ساختاری را ارائه می دهد: یک ساختار سه حلقه ای فشرده با یک اسکلت bicyclo [3.1.1] ذوب شده با یک حلقه -پیریدون، یک قسمت اتیلیدین برون حلقه ای، و یک 3-پل کربنی با گروه -NH2. این ساختار مولکولی پیچیده و منحصربه‌فرد برای عملکردهای بیولوژیکی جالب و پایداری بالای HupA [11]، به‌علاوه منجر به ارائه فیفیلد الکترواستاتیک صحیح برای اتصال به AChE می‌شود [12،13]. ساختار سه بعدی AChE کمپلکس شده با آلکالوئید نوتروپیک [-]-HupA در موسسه علوم Weizmann، اسرائیل [14] حل شد. به طور قابل‌توجه، [-]-HupA سنتز شده شیمیایی، AChE را با اثربخشی مشابه مولکول طبیعی [10] مهار می‌کند، و [به علاوه]-Hupa بازدارنده AChE (AChEI) حداقل 50- برابر کمتر از فعالیت طبیعی است. استریوایزومر در حال وقوع [15].

آنزیم AChE هیدرولیز انتقال دهنده عصبی استیل کولین را به کولین و اسید استیک کاتالیز می کند و بازگشت نورون های کولینرژیک را به حالت استراحت تنظیم می کند [16]. بیشتر فعالیت AChE قشر موجود در مغز بیماران مبتلا به AD عمدتاً با هسته آمیلوئید پلاک های پیری مرتبط است [17،18]. تترامر کروی (G4) AChE موجود در سیستم عصبی مرکزی (CNS) [19] (نگاه کنید به شکل 1)، یک کمپلکس سمی پایدار با پپتید آمیلوئید (A) در طول مونتاژ آن در رشته‌های A تشکیل می‌دهد و تجمع و تجمع را افزایش می‌دهد و سمیت عصبی فیبریل های آمیلوئید [20-22].

شکل 1. HupA یک مهارکننده استیل کولین استراز (AChEI) است. HupA دارای وزن مولکولی 242.32 گرم بر مول است و با مهار AChE عمل می کند. در CNS، AChE به شکل تترامری متصل به غشاء یا "Globular Tetramer G4" (G4) وجود دارد. HupA ترکیب بیولوژیکی اصلی در H. Serrata است که قرن ها برای اهداف دارویی در چین استفاده می شود. (AchE: استیل کولین استراز؛ CNS: سیستم عصبی مرکزی).

محلول سازی فعالیت AChE با پلاک های آمیلوئید در مغز در یک مدل AD تراریخته دوگانه (موش های APPswe/PS1، در زیر مشاهده کنید) ارائه شده است (شکل 2 را ببینید). جالب است بدانید که HupA دارای قدرت و گزینش پذیری مهار بالاتری نسبت به گالانتامین، دونپزیل، تاکرین و ریواستیگمین است که معمولاً تجویز می‌شود.

با توجه به فعالیت قوی AChEI، HupA به عنوان یک درمان برای AD استفاده می شود. طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی (WHO)، 135.5 میلیون نفر در سراسر جهان تا سال 2050 با زوال عقل زندگی خواهند کرد. AD 65 درصد از کل موارد زوال عقل را تشکیل می دهد [24]. این یک اختلال دژنراتیو عصبی پیشرونده است که بر حافظه، در میان سایر عملکردهای شناختی تأثیر می گذارد [25-27]. از سوی دیگر، زوال عقل مرتبط با عروق (VaD)، ناشی از بیماری‌های مختلف عروق مغزی، مانند انفارکتوس مغزی و خونریزی است [28]. این شرایط هزینه های مالی و عاطفی زیادی را بر بیماران و مراقبان آنها تحمیل می کند. HupA به عنوان داروی انتخابی تایید شده استبیماری آلزایمر(AD) درمان در چین و به عنوان یک مکمل غذایی در ایالات متحده [29،30]، زیرا مصرف می تواند پاتوژنز AD را بهبود بخشد [31].

شکل 2. AChE با A در پلاک های آمیلوئید تعامل می کند. تیوفلاوین-S برای رنگ آمیزی پلاک های آمیلوئید استفاده می شود. ادغام تشخیص پلاک‌های آمیلوئید و فعالیت AChE، کولوکالیزاسیون در مغز مدل موش APP/PS1 AD را تأیید می‌کند (AChE: استیل کولین استراز؛ APP: پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید؛ PS1: presenilin 1).

عملکردهای بیولوژیکی HupA هم در شرایط in vitro و هم in vivo مورد مطالعه قرار گرفته است. هدف بررسی حاضر ارائه دیدگاهی یکپارچه ازمحافظ عصبیسیگنالینگ مولکولی HupA در زوال عقل، به ویژه در AD

سیستانچ برای فروش در اثرات بهبود حافظه

2. HupA در CNS: تعدیل شرایط پاتولوژیک بحرانی

2.1. مدولاسیون با واسطه HupA سمیت پپتیدی آمیلوئید

یکی از مشخصه‌های AD تجمع پپتیدهای A (هم الیگومرها و هم فیبریل‌ها) است که با AChE مرتبط می‌شوند و پلاک آمیلوئیدی را تشکیل می‌دهند و باعث مرگ سلول‌های عصبی می‌شوند [20،21]. رامحافظ عصبیاثر HupA تا حدی با کاهش وابسته به دوز در تجمع آمیلوئید درون سلولی در قشر و هیپوکامپ انجام می شود همانطور که در یک مدل موش تراریخته دوگانه نشان داده شده است که حامل پروتئین پیش ساز آمیلوئید سوئدی جهش یافته (APP) و حذف در اگزون 9 پرسنیلین 1 است. (PS1) (معروف به موش APPswe/PS1) [32]، اگرچه قابل توجه است که این اثر در موش‌های TgCRND8 وجود ندارد [33]. این کاهش‌ها در سطح پروتئین از طریق تعدیل وابسته به دوز فعالیت آنزیم جداکننده APP (BACE1)، کاهش بیان PS1 و افزایش قابل‌توجه در برش a-secretase رخ می‌دهند که باعث افزایش غیرفعال می‌شود. پردازش آمیلوئیدوژنیک APP [32،34]. بهبودی در حافظه کاری خود به خودی 68 درصدی در موش های APPswe/PS1 پس از درمان HupA مشاهده شده است، اگرچه به نظر نمی رسد که HupA شناخت را در موش های نوع وحشی (WT) بهبود بخشد [35]. در کشت‌های اولیه سلول‌های عصبی قشر مغز، HupA با کاهش تجمع درون سلولی A42، سمیت عصبی ناشی از الیگومریک A را بهبود می‌بخشد [36].

HupA فعالیت گلیکوژن سنتاز کیناز-3 (GSK{1}}) را تعدیل می‌کند، یک مولکول مرکزی از آبشارهای سیگنالینگ سایت ادغام بدون بال (Wnt) [32]. GSK{4}} از طریق فسفوریلاسیون مهاری [37] تعدیل می شود، بنابراین سطوح -catenin در مغز تثبیت می شود [26،34]. درمان با HupA همزمان سطوح پروتئین تاو هیپرفسفریله شده را در هر دو قشر و هیپوکامپ کاهش می دهد، که نشان می دهد HupA اثراتی فراتر از مدولاسیون کولینرژیک دارد.

در عین حال، درمان با HupA بار A را در همگن‌های میتوکندریایی مغز کاهش می‌دهد و تورم میتوکندری مشاهده‌شده در موش‌های APPswe/PS1 را بهبود می‌بخشد، اگرچه بر موش‌های WT تأثیری ندارد [35]. گزارش شده است که تجمع A باعث اختلال عملکرد میتوکندری و در نتیجه سمیت عصبی می شود. درمان HupA سطوح آدنوزین تری فسفات (ATP) را بازیابی می‌کند و سطوح گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) را کاهش می‌دهد که با A 42 در نورون‌ها افزایش یافته است و از بی‌ثباتی غشای میتوکندری با واسطه 42- جلوگیری می‌کند [36]. قابل ذکر است که تیمار HupA تجمع A42 را در بخش های سلولی غنی شده با میتوکندری کاهش می دهد، اما هیچ اثر قابل توجهی بر سطح غشاء یا سیتوزول A 42 ندارد، که نشان می دهد که به طور خاص اثر میتوکندریایی دارد [36].

HupA همچنین آپوپتوز ناشی از 25-35- را بهبود می بخشد. تجزیه و تحلیل پروتئومیک نشان داد که HupA 29 پروتئین، از جمله پروتئین سرکوبگر تومور p53 را که ارتباط مستقیمی با آپوپتوز دارد، کاهش می دهد [37]. در یک سیستم کشت مشترک سلول‌های بنیادی عصبی و میکروگلیا که در معرض A1-42 قرار گرفته بودند، درمان HupA تا حدی ترشح عوامل التهابی اینترلوکین{8}} (IL-6)، فاکتور نکروز تومور (TNF-) را کاهش داد. ) و پروتئین التهابی ماکروفاژ{12}} (MIP{13}}) [37]. HupA همچنین به طور قابل توجهی نسبت بین لنفوم سلول B (Bcl{18}}) و Bcl{19}}مانند پروتئین 4 (Bax) را افزایش می‌دهد و در نتیجه زنده‌مانی سلولی بهبود می‌یابد. به طور مشابه، HupA به طور مستقیم روی سلول های میکروگلیال برای کاهش بیان سیتوکین ها و کموکاین ها عمل می کند [38]. در کشت های آستروسیت اولیه، پیش جوجه کشی HupA آسیب سلولی ناشی از A را کاهش می دهد و از پیک های آزادسازی زیرواحد p65 فاکتور هسته ای کاپا-زنجیره سبک-افزایش دهنده سلول های B فعال شده (NF-kB) جلوگیری می کند [39].

سیستانچ جینسینگ ماکا

2.2. HupA در مورد دمانس

مطالعات متعددی مزایای بالقوه HupA را در بیماران انسانی ارزیابی کرده اند. درمان HupA در افراد انسانی مبتلا به زوال عقل (AD o VaD) شواهدی از بهبود شناخت را نشان می‌دهد [4،28،4{16}}،41]. همچنین گزارش شده است که هشت هفته درمان HupA برای بیماران مبتلا به AD باعث بهبود تعویض کار و کاهش اختلالات شناختی شد [42]. مزایای درمان HupA هنگام استفاده از ابزارهای اندازه گیری مانند آزمون وضعیت ذهنی کوچک (MMSE)، مقیاس خرده مقیاس شناختی مقیاس ارزیابی AD (ADAS-Cog) یا آزمون های خرده مقیاس غیرشناختی ADAS (غیر COG) آشکار می شود. اندازه گیری با ابزارهایی مانند مقیاس دمانس هاسگاوا (HDS) یا مقیاس حافظه وکسلر (WMS) هیچ بهبود قابل توجهی را نسبت به درمان HupA نشان نداد [24،25]. این نتایج در یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده تایید شد که در آن درمان با HupA در بیماران VaD به طور قابل توجهی عملکرد شناختی را طبق آزمون‌های MMSE و فعالیت‌های زندگی روزانه (ADL) بهبود بخشید، اما نه بر اساس امتیازات رتبه‌بندی دمانس بالینی (CDR) [24،28]. . با این حال، کارآزمایی‌های دیگر نتیجه می‌گیرند که درمان HupA می‌تواند سودمندتر از روان‌درمانی و طب سنتی برای بیماران VaD باشد [4]. یک کارآزمایی کوچک با آزمایش اثرات قرص HupA در بیماران مبتلا به AD نشان داد که مصرف 0.2 میلی‌گرم HupA شناخت و حافظه را در 58 درصد بیماران بدون عوارض جانبی شدید [43] و فاز دوم چند مرکزی بهبود بخشید. کارآزمایی دوسوکور تصادفی شده با دارونما، که در بررسی‌های بعدی [4] با کیفیت روش‌شناختی بالا ارزیابی شد، بهبود شناختی قابل‌توجهی را در بیماران دریافت‌کننده 0.4 میلی‌گرم HupA دو بار در روز نشان داد. قابل توجه است که این دوز به مدت 24 هفته به خوبی تحمل شد، حتی اگر اکثر بیماران مبتلا به AD گزارش کردند که قادر به تحمل AChEIهای فعلی بازار برای مدت طولانی نیستند [40،44]. تجزیه و تحلیل جدیدتر نتیجه می گیرد که HupA شناخت را در بیماران مبتلا به AD بهبود می بخشد و اثرات آن وابسته به دوز و مدت زمان است [45].

برخی از عوارض جانبی شناسایی شده در آزمایشات بالینی عبارتند از تاکی کاردی، برادی کاردی، سردرد، رویاهای شدید، گرفتگی عضلات و آرترالژی در دوزهای بالا. اینها عوارض جانبی شناخته شده مرتبط با سیستم کولینرژیک هستند [8،23]. با این وجود، اینها به عنوان نادر و خفیف رتبه بندی شدند، بنابراین HupA حتی در افرادی که عدم تحمل به سایر AChEI را گزارش می کنند، دارویی با تحمل خوب باقی می ماند [4،41]. برخی از عوارض جانبی توصیف شده را می‌توان با فرمول‌های آهسته رهش یا استریوایزومر مصنوعی HupA که فعالیت AChEI ضعیف‌تری دارد، کاهش داد [11،46].

cistanche bienfaits برای حافظه