قسمت 1. ماهیت پاسخ‌های ایمنی اکتسابی، ویژگی اپی توپ و محافظت حاصل از SARS-CoV-2

خلاصه

مهم‌ترین واکنش جهانی به همه‌گیری SARS-CoV{1}} آوردن هر چه سریع‌تر تعدادی واکسن به کلینیک بوده است که انتظار می‌رود ایمنی را در برابر این عفونت ویروسی تقویت کنند. در حالی که توسعه و آزمایش سریع این واکسن‌ها (حداقل از نظر اثربخشی و ایمنی کوتاه‌مدت) قابل ستایش است، باید اذعان داشت که این امر علی‌رغم عدم تحقیق و درک عناصر ایمنی مهم مقاومت طبیعی میزبان در برابر آن رخ داده است. ویروس، که این تلاش را تا حدودی در تاریخ پزشکی منحصر به فرد می کند. در مقابل، همانطور که مرور زیر اشاره می‌کند، مشاهدات مهمی در گذشته وجود داشته است که نشان می‌دهد عفونت‌های تنفسی در سطوح مخاطی مستعد مکانیسم‌های پاکسازی ایمنی هستند که نمونه‌ای از عفونت‌های ناشی از پاتوژن‌های سیستمیک (از طریق خون) نیستند. بنابراین، ممکن است درک نقش ایمنی ذاتی و اکتسابی در پاسخ به عفونت‌های ویروسی و مکانیسم‌های مقاومت ایمنی اکتسابی بهینه (سلول B یا با واسطه آنتی‌بادی، در مقابل با واسطه سلول T) برای پاکسازی ویروسی مهم باشد. این اطلاعات برای هدایت توسعه واکسن و نظارت بر موفقیت واکسن مورد نیاز است. ما قبلاً می‌دانیم که بسیاری از پاتوژن‌ها با میزبان خود وارد یک رابطه شبه همزیستی می‌شوند و هر پاتوژن در پاسخ به تغییرات حضور خود توسط بیماری‌زای دیگر، دستخوش تغییرات متوالی می‌شود. تکامل بعدی انواع ویروسی به عنوان ایمنی میزبان در 3-6 ماه گذشته یک پاسخ کاملاً قابل پیش بینی است که باعث نگرانی گسترده شده است. چیزی که مشخص نیست این است که آیا استفاده از واکسن‌های جدید در انسان عوارض جانبی ناخواسته دیگری که هنوز شناسایی نشده است ایجاد می‌کند یا خیر، و اگر چنین است، چگونه و آیا می‌توان از این عوارض جانبی جلوگیری کرد. ما با بیان اینکه نادیده گرفتن حجم وسیعی از مطالعات ایمونولوژیک مستند به خوبی به خاطر مصلحت، یک عمل ضعیف است.

کلید واژه ها

SARS-CoV-2؛ مقاومت میزبان؛ مصونیت ذاتی؛ ایمنی اکتسابی؛ ایمنی مخاطی؛ واکسیناسیون؛مزایای سیستانچ.

برای خرید اینجا کلیک کنیدمکمل های سیستانچ

معرفی

در 18 ماه گذشته، جهان در اواخر سال 2019 از یک بیماری همه گیر ناشی از عفونت کروناویروس منشأ آن در ووهان، چین رنج برده است. در اواسط-2020، به وضوح یک اجماع جهانی وجود داشت که راه رسیدگی به این مشکل وجود داشت. معضل اجتماعی-اقتصادی و پزشکی توسعه و اجرای سریع یک برنامه واکسیناسیون جهانی بود. با این حال، بر خلاف سوابق گذشته، این امر در زمینه عدم دانش دقیق و بررسی ماهیت طبیعی مقاومت میزبان در برابر پاتوژن مورد نظر، و در چارچوب «ردیابی سریع» طراحی واکسن‌های جدید رخ می‌دهد. استفاده بالینی، دوباره در غیاب دانش دقیق از اثرات احتمالی کوتاه مدت و بلندمدت چنین تجویز واکسنی. همان عدم آگاهی دقیق از اثرات احتمالی کوتاه مدت و بلندمدت چنین تجویز واکسنی. در یک بررسی اخیر، وضعیت فعلی درک (در آن زمان) ایمن سازی SARS-CoV-2 و اینکه چگونه ممکن است روی رویکردهای واکسیناسیون حفاظتی آینده تأثیر بگذارد مورد بحث قرار گرفت. یکی از نگرانی‌هایی که در آن بررسی مطرح شد این بود که تلاش بسیار کمی برای درک ماهیت پاسخ ایمنی انجام شده است که ممکن است محافظت بهینه ایمنی را فراهم کند. در زیر تحلیلی از پیشرفت‌هایی است که برای بهبود این درک انجام شده است و اینکه چگونه و آیا این پیشرفت‌ها بر واکنش جهانی به همه‌گیری SARS - COV - 2 تأثیر گذاشته است و ممکن است بر آن تأثیر بیشتری بگذارد.

ایمنی پستانداران هم جنبه ذاتی و هم جنبه تطبیقی ​​دارد. ایمنی ذاتی تنها مکانیسم ایمنی است که به سرعت ({0}} روز) در 95 درصد از گونه‌های روی زمین ایجاد می‌شود، و برخی شواهد همچنین حاکی از حافظه ایمنی هستند، "آموزش محافظت در برابر عفونت مجدد (با همان پاتوژن) را افزایش می‌دهد و حتی ایمنی را افزایش می‌دهد. این ایده جدید ارتباط نزدیکتری با ایمنی تطبیقی ​​را نشان می دهد که مدت ها تصور می شد تنها سیستم ایمنی است که حافظه را نمایش می دهد.

شکل 1 رابطه علت و معلولی بین فعالیت جهش زا دآمیناز، عفونت SARS-COV{2}}، نقش مسیر ژن تحریک شده با اینترفرون (ISG)، پاسخ ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​میزبان، و تجمع احتمالی متعاقب آن سلول جانبی را نشان می دهد. خسارت. هدف ایمنی ذاتی شامل دآمینازها سرکوب پاتوژن ها از طریق MUL است. مسیرهای تیپ، عمدتا غیر ژنتیکی. هدف گیری ژنتیکی ژنوم RNA SARs-Cov-2 توسط دآمینازها، یعنی جهش در ژنوم پاتوژن ناشی از ایمنی ذاتی، بر اثر همانندسازی آن تأثیر می گذارد. دآمینازهای APOBEC3B و APOBEC3Gin به مدت 20 سال مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و در حال حاضر معمولاً به عنوان "ویروس‌شکن" شناخته می‌شوند زیرا مکانیسم‌های مشخصی برای تأثیرگذاری بر قدرت و عملکرد ویروسی دارند. این اولین خط دفاع ایمنی ذاتی برای سرکوب یا از بین بردن ویروس SARS-CoV{12}} است. در طول حمله دآمیناز ناشی از ISG به پاتوژن‌های خارجی، برخی جهش‌های de novo اصلاح‌نشده نیز ممکن است در DNA غیر ژن g رونویسی شده تجمع کنند و ممکن است منجر به آسیب سلولی بیشتر در بافت‌های آلوده شود.

شکل 1. مدلی که تغییرات ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​پایین دست را به دنبال توهین پاتوژن به هم مرتبط می کند.

مکانیسم های درگیر در تمرین ایمنی ذاتی ممکن است شامل تغییرات اپی ژنتیکی (متیلاسیون DNA تغییر یافته، فعالیت هیستون داستیلاز) باشد که منجر به فعال شدن سریعتر ژن های مرتبط با پاسخ پاتوژن می شود. تغییرات شیمیایی اپی ژنتیک در بخش‌های ژن، بخشی یا تمام مناطق ژنتیکی را تشکیل می‌دهند که ممکن است در طول رونویسی هدف دآمیناسیون باشند. برعکس، قابل قبول است که مناطقی که از نظر شیمیایی در برابر دآمیناسیون محافظت می شوند، حفظ شوند، جایی که وفاداری DNA برای حفظ بقای بیولوژیکی و عملکرد طبیعی باید حفظ شود. در یک مطالعه برجسته توسط Guo و همکاران، ژن TET1 و آدنوزین دآمیناز انکوژنیک APOBEC1 به طور فعال در تغییرات متیلاسیون DNA ناشی از فعالیت عصبی ناحیه خاص نقش دارند. مفهوم آموزش پاسخ ایمنی ذاتی ممکن است تا حدودی به توضیح کاهش مرگ و میر نوزادان و حتی مرگ و میر بزرگسالان در همان جمعیتی که با BCG واکسینه شده اند کمک کند (BCG مخلوط با ادجوانت یک محرک عالی برای پاسخ ایمنی ذاتی است) نسبت به افراد غیر جمعیت واکسینه شده BCG در ساخت واکسن، آموزش ایمنی ذاتی با واسطه BCG اصل اساسی کارآزمایی ACTIVATE در داوطلبان مسن بود که برای ارزیابی سهم BCG در کاهش حساسیت به بیماری‌های باکتریایی و اخیراً SARS-CoV طراحی شده بود{6}} عفونت

نقص ایمنی ذاتی و اکتسابی به ویژه در افراد مسن مشهود است. ایمنی ذاتی به سرعت تکثیر ویروسی را در افراد سالم آلوده از طریق ایمنی ضد ویروسی ناشی از اینترفرون نوع I و III کنترل می کند. بیماران مسن فاقد این پاسخ سریع ذاتی در معرض خطر بسیار بالایی برای پیامدهای جدی به دنبال عفونت SARS-CoV{2}} از جمله افزایش عوارض و مرگ و میر هستند. ژن های القایی با اینترفرون نوع 1 و نوع III شامل بیان القایی APOBEC و ADAR هستند، همانطور که در شکل 1 و جاهای دیگر توضیح داده شده است، و به نوبه خود می توانند در ژن های بیان کننده SARS-COV{8}}«تغییر هاپلوتیپ» بیان شوند. به نوبه خود منجر به تنوع الگوهای وراثت ویروسی می شود، همانطور که در برخی از افراد دیده می شود، اما به ویژه در افراد با نقص ایمنی ذاتی (به زیر مراجعه کنید).

ایمنی تطبیقی ​​(اکتسابی) با واسطه لنفوسیت T و B، در حالی که مطمئناً مسئول اصلی حافظه ایمنی است، تقریباً تا 10-14 روز پس از قرار گرفتن در معرض پاتوژن فعال نمی‌شود، اما معمولاً تنوع بیشتری در تشخیص بیماری‌زا نسبت به ایمنی ذاتی نشان می‌دهد. با توجه به تجربه در درک چگونگی اعمال مکانیسم های ایمنی اکتسابی از طریق واکسیناسیون عمدی برای افزایش مقاومت پاتوژن، و موفقیت های متعدد در کنترل بیماری های جهانی که در نتیجه گزارش شده است، جای تعجب نیست که این استراتژی به عنوان یک استراتژی کلیدی در گذشته مورد استفاده قرار گرفته است. 12-18 ماه تلاش برای رسیدگی به همه گیری کنونی. بحث زیر آنچه را که در مورد اهمیت آنتی بادی (با واسطه سلول B) و ایمنی اثر T در ایجاد محافظت پس از عفونت طبیعی یا واکسیناسیون آموخته ایم، مرور می کند و اینکه چگونه پاتوژن ها به نوبه خود به افزایش مقاومت میزبان به طور طبیعی یا ناشی از واکسن پاسخ می دهند. . علاوه بر این، مروری کوتاه بر برخی از اثرات نامطلوب غیرمنتظره ای که با واکسن های "کار" فعلی ذکر شده اند و اینکه چگونه این امر ممکن است بر جهت آینده واکسینولوژی تأثیر بگذارد، ارائه خواهد شد.

اثرات سیستانچ بر بهبود ایمنی

1. ناهمگونی در پاسخ‌های آنتی‌بادی SARS-CoV-2 و محافظت از SARS-CoV-2

مطالعات اولیه ورود ویروس به سلول‌های افراد آلوده نشان داد که ورود ویروس به دامنه ساختاری پیوند گیرنده (RBD) پروتئین اسپایک (S) SARS-CoV وابسته است. بنابراین، بسیاری از مطالعات بر روی افراد آلوده به طور طبیعی و حتی واکسینه شده بر روی اپی توپ ها (پیکربندی های آنتی ژنی منحصر به فرد متفاوت) RBD که توسط آنتی بادی ها تشخیص داده شده است (سلول های T زیر را ببینید) متمرکز شده اند. با وجود تیترهای خنثی کننده ویروس کمتر پس از عفونت طبیعی و بهبود، اشتراک در پاسخ های Ig به حوزه های ساختاری RBD مختلف در پروتئین های S در افراد بهبود یافته یافت شد. قابل ذکر است، تجزیه و تحلیل مستقل افراد مبتلا به کووید به طور طبیعی همبستگی بسیار ضعیفی را بین تیتر آنتی‌بادی و فعالیت خنثی‌کننده در سرم‌های اندازه‌گیری شده با استفاده از آزمایشگاه‌های بالینی تجاری نشان داد. این شاید تعجب آور نباشد، زیرا یک مطالعه مستقل به زیرمجموعه های مختلف سلول B که پاسخ های Ig اختصاصی آنتی ژن را به دنبال عفونت SARS-CoV-2 تولید می کنند، پرداخت. این گروه گزارش داد که سلول‌های B را می‌توان به زیرجمعیت‌های عملکردی مجزای خاص برای پروتئین‌های spike-in (S)، نوکلئوکپسید (NP) و چارچوب خواندن باز (ORF) (به طور مداوم با نام‌های 7a و 8) تفکیک کرد، اما فقط B اختصاصی S. سلول ها در خوشه های سلولی B حافظه غنی شدند و آنتی بادی های مونوکلونال (mAbs) از این سلول ها به طور موثر خنثی شدند. در مقابل، سلول‌های B اختصاصی ORF8 و NP در خوشه‌های ساده و ذاتی مانند غنی شدند و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال علیه این اهداف خنثی نشدند. مجدداً، اتصال Ig سرم به آنتی ژن و پلت فرم های آنتی بادی ویروسی 15 SARS-CoV{17} مثبت و 30 کنترل منفی مورد مطالعه قرار گرفت و سپس از نظر خنثی سازی ویروس ارزیابی شد، و گزارش شد که S-IgG3 بالاترین دقت را در پیش بینی ویروس ارائه می دهد. فعالیت خنثی کننده در افراد مثبت سرولوژیکی

تجزیه و تحلیل‌های اخیر اتصال اپی‌توپ پیچیدگی تشریح پاسخ‌های Ig به RBD را برای ارزیابی اثرات محافظتی برجسته کرده‌اند. 38 آنتی بادی خنثی کننده متصل شونده به RBD با ساختارهای شناخته شده، که عمدتاً از بیماران آلوده به ویروس جدا شده بودند، در پنج خوشه کلی گروه بندی شدند که به نوبه خود قادر به ثبت سطوح مختلف غیرخنثی کننده روی RBD بودند. این آنتی بادی های خنثی کننده حداکثر می توانند به طور همزمان به RBD متصل شوند که پیامدهای مهمی برای طراحی واکسن دارد. این تجزیه و تحلیل های بالینی بر اهمیت پاسخ به RBD در پروتئین S در حفاظت تأکید می کند، که به نوبه خود توسط داده های مستقل از مطالعات مدل حیوانی پشتیبانی می شود. به دنبال یک حمله با دوز بالا SARS-CoV-2 در همسترهای سوری، انتقال غیرفعال آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده قوی (nAbs) به دو اپی توپ روی RBD دامنه اتصال گیرنده پروتئین S، محافظت در برابر بیماری را با حفظ وزن بدن و پایش تیتر ویروس ریه پایین علاوه بر این، ایمن‌سازی موش‌ها با ویروس آبله نوترکیب که یک پروتئین اصلاح‌شده SARS-CoV را بیان می‌کند (که توسط ضد rbd Ig و گیرنده محلول ACE2 انسانی روی سلول‌های آلوده به ویروس شناسایی می‌شود) Ig خنثی‌کننده‌ای تولید کرد که به طور غیر فعال از انسان تراریخته محافظت می‌کرد. موش های ACE2 از عفونت کشنده SARS-CoV{13}}. موش های تراریخته ایمن سازی شده با ناقل آبله گاوی که قبل از عفونت با نئوکروناویروس تلقیح شده بودند، هیچ عوارض یا کاهش وزنی پس از عفونت داخل بینی با نئوکروناویروس در 3 هفته یا 7 هفته نشان ندادند. علاوه بر این، هیچ گونه SARS-CoV{19}} عفونی یا mRNA ویروسی زیر ژنومی در ریه ها شناسایی نشد. علاوه بر این، القای mRNA سیتوکین ها و کموکاین ها به میزان زیادی کاهش یافته است، و سطوح کمی از ویروس در شاخک های بینی موش های واکسینه شده با rMVA 1/8 در روز 2 (و هیچ کدام از آن پس از آن) یافت شد.

علی‌رغم این داده‌ها، باید اذعان داشت که عفونت SARS-CoV-2 در کودکان تظاهرات بالینی یکسانی ندارد و پس از عفونت پاسخ ایمنی یکسانی ایجاد نمی‌کند. کودکان تا حد زیادی از بیماری شدید تنفسی در امان هستند، اما ممکن است یک سندرم التهابی چند سیستمی مشابه بیماری کاوازاکی ایجاد کنند. تنوع و ویژگی Igهای اختصاصی SARS-CoV در کودکان در مقایسه با بزرگسالان کمتر است و هم کودکان و هم بزرگسالان IgG، IgM و IgA Abs را در برابر پروتئین های S تولید می کنند، اما فقط بزرگسالان پاسخ قابل توجهی به کپسید هسته ای می دهند. ن) پروتئین ها کودکان در مقایسه با گروه بزرگسالان آلوده به SARS-CoV{5}} فعالیت خنثی‌کننده‌ای به‌طور قابل‌توجهی پایین‌تر داشتند. هیچ داده ای در مورد پاسخ نسبی دو گروه به واکسیناسیون در دسترس نیست.

سیستانچ استاندارد شده

2. نقش ایمنی مخاطی در محافظت در برابر SARS-CoV-2

سال هاست که شناخته شده است که بهترین شکل ایمنی محافظتی در برابر عوامل بیماری زا که از راه بینی یا دهانی حمله می کنند، پاسخ IgA ترشحی موضعی است. تحلیل‌های اخیر عفونت و انتقال مجدد SARS-CoV-2 در افراد واکسینه شده و مطالعات ارزیابی ایمن سازی آنفولانزا و SARS-CoV-2 با این مفهوم سازگار است. فروبرگ و همکاران گزارش داد که پاسخ‌های IgA مخاطی در موارد عفونت طبیعی بدون پاسخ آنتی‌بادی سرم تشخیص داده شد، در این مورد سطح آنتی‌بادی مخاطی به شدت با خنثی‌سازی ویروس همبستگی داشت. با توجه به تمرکز فعلی بر واکسیناسیون SARS-CoV-2 به عنوان ابزار اصلی برای رسیدگی به عواقب بالینی همه‌گیری کنونی، توجه کمی به ایمنی مخاطی ناشی از واکسن شده است. این ممکن است حداقل تا حدی به توضیح مشاهدات گزارش شده در 20 آوریل 2021، به روز رسانی CDC در مورد اثربخشی واکسن کمک کند، که محافظت کمی در برابر عفونت نشان داد، اگرچه شدت بیماری در افراد آلوده واکسینه شده به طور قابل توجهی تعدیل شد. اسمیت و همکاران گزارش داد که ایمنی سیستمیک و مخاطی پس از عفونت SARS-CoV یک دوگانگی مهم بین ایمنی سیستمیک و مخاطی است که پیامدهای مهمی برای درمان و تفسیر پاتولوژیک دارد. مطالعات مستقل اخیر توسط لوپز و همکاران. و چیمارلا و همکاران. نشان داده‌اند که عرضه اینترفرون ضد ویروسی سلول‌های اپیتلیال مخاط نازوفارنکس را قادر می‌سازد تا رشد SARS-CoV را مهار کنند و بنابراین ژن‌های مخاطی ناشی از اینترفرون به عنوان نشانگرهای زیستی عفونت عمل می‌کنند (به بالا و پایین در بخش ایمنی ذاتی مراجعه کنید. ).

مطالعه دیگری پاسخ هومورال به SARS-CoV-2 را اندازه گیری کرد و شامل تجزیه و تحلیل آنتی بادی های خنثی کننده خاص موجود در سرم، بزاق و مایع برونش آلوئولار 159 بیمار مبتلا به SARS-CoV-2 بود. مجدداً، پاسخ‌های هومورال ویژه ویروس اولیه تحت سلطه آنتی‌بادی‌های IgA بودند که در هفته سوم پس از عفونت به اوج خود رسید، با IgA که بیشتر از آنتی‌بادی‌های IgG یا IgM در خنثی‌سازی ویروس نقش داشت. اگرچه غلظت سرمی IgA ضد ویروسی پس از 1 ماه کاهش یافت، IgA تا 10 هفته در بزاق قابل تشخیص باقی ماند. باتلر و همکاران به طور مستقل به همین نتیجه رسیدند. که تشخیص داد خنثی‌سازی سرم و عملکرد مؤثر با میزان پاسخ IgG اختصاصی SARS-CoV{9}}سیستمیک مرتبط است، در حالی که خنثی‌سازی مخاط با SARS-CoV-2- IgA بینی و بیماری کمتر شدید مرتبط است. یک مطالعه اخیر ماهیت ایمنی مخاطی القا شده توسط دو واکسن مستقل mRNA ایالات متحده (BNT162b2 Pfizer/BioNTech و mRNA ژن مدرنا{14}}) را بررسی کرد. هر دو واکسن آنتی‌بادی‌هایی را علیه پروتئین SARS-CoV، از جمله آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده (nAbs) به RBD القا کردند، با افزایش قابل‌توجهی در تیترها که پس از واکسیناسیون دوم مشاهده شد. به طور مشابه، پروتئین s و آنتی‌بادی‌های RBD در نمونه‌های بزاق کارکنان مراقبت‌های بهداشتی که با mRNA واکسینه شده بودند، گزارش شد، با 100 درصد افراد واکسینه‌شده با هر دو واکسن IgG در بزاق و 50 درصد IgA در بزاق را نشان دادند.

مطالعات محدودی در مورد ایمنی مخاطی ناشی از واکسن در حیوانات گزارش شده است. یک واکسن ناقل آدنوویروس شامپانزه‌ای که یک پروتئین اسپایک-در از پیش ترکیب شده (ChAd-SARS-CoV-2-S) را کد می‌کند، مورد مطالعه قرار گرفت که به صورت داخل عضلانی در موش‌هایی که گیرنده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین انسانی 2 را بیان می‌کردند برای جلوگیری از SARS- تجویز شد. عفونت CoV-2. یک دوز واحد، پاسخ‌های ایمنی هومورال و سلولی سیستمیک را القا می‌کند و موش‌ها را در برابر عفونت ریوی، التهاب و آسیب‌شناسی بدون ایجاد ایمنی استریل محافظت می‌کند، همانطور که توسط سنجش‌های RNA ویروسی به دنبال عفونت SARS-CoV{12}} تأیید شد. در مقابل، یک دوز داخل بینی منفرد از همان واکسن، سطوح بالایی از آنتی بادی‌های خنثی‌کننده را القا کرد که پاسخ‌های سلول‌های IgA و T سیستمیک و مخاطی را افزایش داد و از عفونت SARS-CoV{14} در دستگاه تنفسی فوقانی و تحتانی جلوگیری کرد. در مطالعه‌ای در ماکاک‌ها، حیواناتی که هم شروع اینوتروپیک و هم تقویت واکسن دریافت کردند با حیواناتی که شروع اینوتروپیک واکسن را دریافت کردند اما تقویت داخل بینی دریافت کردند، مقایسه شد. واکسن مورد استفاده واکسن کمکی پروتئین SARS-CoV{16}} بود. واکسیناسیون تنها باعث ایجاد آنتی بادی های متصل و خنثی کننده با سیستم ایمنی سلولی و مخاط پایدار می شود، در حالی که استفاده از استراتژی تقویت داخل بینی منجر به پاسخ های ضعیف تر سلول های T و IgG اما IgA و IFN دیمری بالاتری می شود. هیچ RNA زیر ژنومی در دستگاه تنفسی فوقانی یا تحتانی هر دو گروه از حیوانات پس از چالش SARS-CoV{18}} در مقایسه با کنترل های اصلی شناسایی نشد، که باز هم از اثربخشی استراتژی ایمن سازی مخاطی حمایت می کند.

مطالعات روی کودکان اهمیت ایمنی مخاطی (و القای آن) و ایمنی ناکارآمد در برابر عفونت SARS-CoV{1}} را بیشتر نشان داده است. برخلاف تظاهرات بیماری سایر ویروس‌های تنفسی که در کودکان شدیدتر هستند، عفونت SARS-CoV{3}} در کودکان معمولاً سیر خوش‌خیم‌تری را دنبال می‌کند. پیرس و همکاران نشان داد که تعداد کپی SARS-CoV، بیان ژن ACE 2 و TMPRSS2 در کودکان و بزرگسالان مشابه است، اما کودکان آلوده بیان مولکول های محرک مسیر ایمنی ذاتی (سیگنال IFN، وزیکول های التهابی NLRP3 و بیان سایر ژن های مرتبط با مسیر ذاتی). سطح پروتئین IFN{11}}، IFN-، IP{13}}، IL{14}} و IL{15}} در مایعات بینی کودکان در مقایسه با بزرگسالان بالاتر بود و SARS-CoV{17 سطوح اختصاصی IgA و IgG در هر دو گروه مشابه بود. سیر بیماری به دنبال عفونت در همه کودکان بسیار خوش خیم تر از گروه بزرگسالان بود. با توجه به اهمیت IgA دیمری ترشحی (sIgA) در محافظت از سطوح مخاطی در برابر عوامل بیماری زا و شواهدی (به بالا مراجعه کنید) حاکی از اهمیت sIgA مخاطی در ایمنی در برابر SARS-CoV{19}}، گزارشی توسط Quinti مورد توجه بیشتر قرار گرفت. و همکاران نشان دادن فقدان (ژنتیکی) SARS-CoV{21}}IgA اختصاصی و IgA ترشحی [49] در افراد دارای حساسیت بیشتر و پیشرفت خشن‌تر بیماری. همانطور که آنها اشاره کردند، برخلاف سایر کمبودهای اولیه آنتی بادی، کمبود انتخابی IgA معمولاً یک بیماری ناشناخته "ساکت" است، اما ممکن است یک علت مهم تغییر (کاوش نشده) در پاسخ به عفونت SARS-CoV{24}} باشد. کولین و همکارانش همچنین حساسیت بیشتری به SARS-CoV{26}} در بیماران مبتلا به کمبود IgA نشان دادند.

عصاره سیستانچ

3. ایمنی سلول T در برابر SARS-CoV{2}}

مدتی است که مشخص شده است که لنفوسیت های T فعال برای ایمنی محافظتی در برابر عفونت های ویروسی حیاتی هستند. این با آنچه ما در مورد تشخیص آنتی ژن کاملا متفاوت توسط سلول های B و سلول های T می دانیم مطابقت دارد. دومی، اپی توپ‌های ارائه‌دهنده MHC روی سطح سلول را که در اثر عفونت ویروسی تغییر می‌یابند، شناسایی می‌کنند و بنابراین می‌توانند «کارخانه‌های ویروس» بالقوه را قبل از اینکه تکثیر ویروس زنده در سلول‌های آلوده کامل شود، نابود کنند. اگرچه نظارت (سرم) Ig ارزیابی توسعه پاسخ ایمنی به یک پاتوژن را آسان تر می کند، همانطور که در بالا ذکر شد، ممکن است اطلاعات کمی در مورد ایجاد ایمنی محافظتی در میزبان آلوده ارائه دهد. این موضوع در بررسی اخیر با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است. همبستگی بین پاسخ آنتی بادی و بیماری به خصوص در عفونت های خفیف کم است و پاسخ های قوی تر معمولاً نشان دهنده بیماری بالینی شدیدتر است. در مقابل، ایمنی سلول‌های T واکنش‌پذیر ویروسی بیشتر طول می‌کشد و عفونت طبیعی با SARS-CoV{3}} پوشش وسیع اپی‌توپ را توسط سلول‌های CD4 و CD8 T ایجاد می‌کند. ایمنی پروتئین S در مقایسه با پاسخ های Ig کمتر محدود است، اما ارتباط آن با پیامد بیماری هنوز مشخص نیست. همبستگی نتایج بالینی با نشانگرهای آزمایشگاهی ایمنی سلولی، نه تنها با پاسخ های آنتی بادی، ممکن است نحوه بهینه سازی القای ایمنی محافظتی پس از عفونت طبیعی و واکسیناسیون را بیشتر روشن کند. یک گزارش اولیه از چنین تحقیقاتی اخیراً در افراد 18-55 سال تا 8 هفته پس از یک دوز واحد از واکسن ChAdOx1 nCoV{11}} منتشر شد. پاسخ‌های سلول‌های T CD4 با ترشح سیتوکین اینترفرون و فاکتور نکروز تومور مشخص شد و آنتی‌بادی‌های IgG1 و IgG3 غالب بودند. برخی از سلول‌های CD8 به علاوه T نیز به فنوتیپ‌های تک‌عملکردی، چند عملکردی و سیتوتوکسیک القا شده‌اند، با اهمیت بالینی کمی که تا به امروز ثبت شده است. اخیراً یک مطالعه دقیق تر در مورد ایمنی سلول های T CD8 پس از عفونت طبیعی نیز گزارش شده است. با هدف قرار دادن اهداف ساختاری و غیرساختاری در پروتئوم SARS-CoV{22}}، پاسخ‌های بسیار ناهمگن در اپی توپ‌های CD8 به‌علاوه و چندین (6) HLA، با حداکثر 52 اپی توپ منحصربه‌فرد مستند شده، اگرچه هر گونه ارتباطی با نتایج یافت شد. باقی مانده است تا تایید شود

ژوانگ و همکارانش در تلاش برای به دست آوردن درک عمیق‌تر از مکانیسم‌های مقاومت سلول‌های T، حیوانات را مورد مطالعه قرار دادند. داده‌های آن‌ها نشان می‌دهد که مسیر اینترفرون نوع I برای ایجاد پاسخ بهینه سلول‌های T ضد ویروسی پس از عفونت SARS-CoV{3} در موش حیاتی است و واکسیناسیون سلول‌های T حتی ممکن است تا حدی از حیوانات آلوده در برابر بیماری‌های شدید محافظت کند.

منابع

1. گورکزینسکی، RM شخصی سازی واکسیناسیون برای بیماری های عفونی در قرن 21. J. واکسن واکسن. 2020، S5، 5.

2. Netea, MG Training innate immunity: مفهوم متغیر حافظه ایمونولوژیک در دفاع ذاتی میزبان. یورو جی. کلین. تحقیق کنید. 2013، 43، 881-884.

3. ساموئل، CE آدنوزین دآمینازهای موثر بر روی RNA (ADARs) هم ضد ویروسی و هم پروویروسی هستند. ویروس شناسی 2011، 411، 180-193.

4. وارطانیان، ج. هنری، م. مارکیو، آ. سوسپن، آر. آینود، م.-م. گتارد، دی. سروانتس-گونزالس، ام. باتیستون، سی. Mazzaferro، VM; پینو، پی. و همکاران ویرایش عظیم APOBEC3 DNA ویروسی هپاتیت B در سیروز. PLoS Pathog. 2010, 6, e1000928.

5. Lindley, RA مروری بر نقش جهشی دآمینازها و تولید یک مدل مولکولی همزاد برای توضیح طیف‌های جهش سرطان. پزشکی Res. قوس. 2020، 8، 8.

6. هنر، RJW; Moorlag، SJCFM; نواکوویچ، بی. لی، ی. وانگ، سی. اوستینگ، ام. کومار، وی. خاویر، RJ; ویژمنگا، سی. Joosten، LAB; و همکاران واکسیناسیون BCG از طریق القای سیتوکین های مرتبط با ایمنی آموزش دیده در برابر عفونت ویروسی تجربی در انسان محافظت می کند. سلول میزبان میکروب 2018، 23، 89-100.

7. Guo، JU; سو، ی. ژونگ، سی. مینگ، جی.-ال. Song، H. هیدروکسیلاسیون 5-متیل سیتوزین توسط TET1 باعث افزایش دمتیلاسیون فعال DNA در مغز بزرگسالان می شود. سلول 2011، 145، 423-434.

8. Scourzic، L. مولی، ای. برنارد، پروتئین های OA TET و کنترل دی متیلاسیون سیتوزین در سرطان. ژنوم مد. 2015، 7، 9.

9. Rieckmann، A. ویلومسن، ام. سوروپ، اس. Haugaard، LK; راون، اچ. راث، ا. بیکر، جی ال. Benn, CS; Aaby، P. واکسیناسیون علیه آبله و سل با بقای طولانی مدت بهتر مرتبط است: مطالعه موردی-کوهورت دانمارکی 1971-2010. بین المللی J. Epidemiol. 2016، 46، 695-705.

10. کویان، سی. فرناندز-فیرو، آ. رتامال دیاز، ا. دیاز، FE; واسکز، آ. لای، MK; ریدل، سی. گونزالس، PA; بوئنو، اس ام؛ حفاظت متقابل ناشی از BCG و توسعه ایمنی آموزش دیده Kalergis، AM BCG: مفهومی برای طراحی واکسن. جلو. ایمونول. 2019، 10، 2806.

11. واکسیناسیون باسیلوس Calmette-guérin برای جلوگیری از عفونت سالمندان (فعال).

12. واکسن BCG برای کارکنان مراقبت های بهداشتی به عنوان دفاع در برابر کووید-19 (BADAS).

13. آچاریا، د. لیو، جی.-کیو. Gack، MU اختلال در تنظیم پاسخ های اینترفرون نوع I در SARS-CoV{3}}. نات. کشیش ایمونول. 2020، 20، 397–398.

14. بلانکو-ملو، دی. Nilsson-Payant، BE; لیو، W.-C. اوهل، اس. هوگلند، دی. مولر، آر. جردن، تگزاس؛ اویشی، ک. پانیس، م. ساکس، دی. و همکاران پاسخ نامتعادل میزبان به SARS-CoV-2 باعث ایجاد کووید-19 می‌شود. Cell 2020, 181, 1036-1045.e9.

15. حاجی، ج. یتیم، ن. برنابعی، ل. کورنو، ا. بوسیه، جی. اسمیت، ن. پره، اچ. شاربیت، بی. بوندت، وی. Chenevier-Gobeaux، C.; و همکاران اختلال در فعالیت اینترفرون نوع I و تشدید پاسخ های التهابی در بیماران شدید کووید-19. Science 2020, 369, 718-724.

16. Netea، MG; Giamarellos-Bourboulis، EJ; دومینگز-آندرس، جی. کرتیس، ن. ون کرول، آر. ون دو ویردونک، فلوریدا؛ Bonten, M. Trained Immunity: ابزاری برای کاهش حساسیت و شدت عفونت SARS-CoV{4}}. Cell 2020, 181, 969–977.

17. ژانگ، ق. حرامزاده، پی. لیو، ز. لوپن، جی. مونکادا-ولز، م. چن، جی. اوگیشی، م. سبلی، IKD; حدیب، س. کورول، سی. و همکاران خطاهای ذاتی ایمنی نوع I IFN در بیماران مبتلا به SARS-CoV تهدید کننده زندگی{4}}. Science 2020, 370.

18. Moderbacher، CR; رامیرز، SI; دان، جی.ام. دان، جی.ام. گریفونی، ع. هیستی، KM; ویسکوف، دی. بلانگر، اس. ابوت، RK; کیم، سی. و همکاران ایمنی تطبیقی ​​اختصاصی آنتی ژن به SARS-CoV-2 در کووید حاد-19 و ارتباط با سن و شدت بیماری. سلول 2020، 183، 996-1012.

19. ست، ا. کروتی، S. مصونیت تطبیقی ​​در برابر SARS-CoV-2. سلول 2012، 184، 1-20.

20. لوکاس، سی. وانگ، پی. کلاین، جی. کاسترو، TBR; سیلوا، جی. ساندارام، م. الینگسون، MK; مائو، تی. اوه، جی. اسرائیلو، بی. و همکاران تجزیه و تحلیل های طولی نشان می دهد که اشتعال نادرست ایمنی در SARS-CoV شدید-2. طبیعت 2020، 584، 463-469.

21. Hansen, CH; میکلمایر، د. گوبلز، اس ام. مولبک، ک. Ethelberg، S. ارزیابی محافظت در برابر عفونت مجدد با SARS CoV{1}} در بین 4 میلیون فرد آزمایش شده با PCR در دانمارک در سال 2020: یک مطالعه مشاهده‌ای در سطح جمعیت. Lancet 2021، 397، 1204-1212.

22. استیل، ای جی; لیندلی، تجزیه و تحلیل RA از هاپلوتیپ‌های ریبوسوئیچ مبتنی بر دآمیناز APOBEC و ADAR در گونه‌های سویه RNA SARS-CoV-2 و پیامدهای طراحی واکسن. Res. Rep. 2020, 4, e1–e146.

23. Tan, CW; چیا، WN; Qin، X. لیو، پی. چن، MI; تیو، سی. هو، ز. چن، VCW؛ جوان، BE; سیا، WR; و همکاران یک آزمایش خنثی‌سازی ویروس جایگزین SARS-CoV{2}} بر اساس انسداد متقابل پروتئین-پروتئین با واسطه ACE{6}} اسپایک. نات. بیوتکنول. 2020، 38، 1073-1078.

24. ربیانی، د.ف. گابلر، سی. موئکس، اف. لورنزی، JCC; وانگ، ز. چو، ا. آگودلو، ام. بارنز، CO. گازومیان، ع. فینکین، اس. و همکاران پاسخ های آنتی بادی همگرا به SARS-CoV-2 در افراد در حال نقاهت. طبیعت 2020، 584، 437-442.

25. آرشکیا، ع. جلیلوند، س. محجل، ن. افچنگی، ع. آزادمنش، ک. صالحی وزیری، م. فضلعلی پور، م. پوریاولی، محمدحسن; جلالی، ت. نسب، SDM; و همکاران نامزدهای واکسن مبتنی بر پروتئین سندرم حاد تنفسی-کروناویروس{3}} سنبله (S): وضعیت هنر و چشم‌اندازهای آینده. Rev. Med. ویرول. 2020, 31, e2183.

26. کریسکوئولو، ای. دیوتی، RA; استرولو، ام. رولا، اس. شهد.؛ لوکاتلی، ام. بوریونی، ر. مانچینی، ن. کلمنتی، م. کلمنتی، ن. همبستگی ضعیف بین تیتر آنتی‌بادی و فعالیت خنثی‌کننده در سرم‌های افراد آلوده به SARS-CoV{2}}. جی. مد. ویرول. 2021، 93، 2160-2167.

27. ویلسون، پی. استامپر، سی. دوگان، اچ. لی، ال. آسبی، ن. هالفمن، پی. ژنگ، N.-Y. هوانگ، ام. استویچک، او. وانگ، جی. و همکاران زیرمجموعه‌های متمایز سلول B منجر به پاسخ‌های آنتی‌بادی اختصاصی آنتی ژن علیه SARS-CoV{4}} می‌شوند. Res. مربع 2020. پیش چاپ.

28. راثه، ج.ا. هیمن، EA; اگنبرگر، جی. لی، ز. Knoll، ML; استوکس، سی. Hsiang، T.-Y. نتلند، جی. Takehara، KK; فلفل، م. و همکاران سنجش‌های سرولوژیک SARS-CoV{3}} در جمعیت‌های کنترل شده و ناشناخته ضرورت آزمایش خنثی‌سازی ویروس را نشان می‌دهد. ج. عفونی کردن. دیس 2021، 223، 1120-1131.

29. نیو، ال. ویتروک، KN; Clabaugh، GC; سریواستاوا، وی. Cho, MW چشم انداز ساختاری آنتی بادی های خنثی کننده علیه دامنه اتصال گیرنده SARS-CoV{2}}. جلو. ایمونول. 2021, 12, 647934.

30. فو، دی. ژانگ، جی. وانگ، ی. ژانگ، ز. متعجب.؛ شن، اس. وو، جی. لی، بی. لی، ایکس. نیش، ی. و همکاران مبنای ساختاری برای پادتن‌های خنثی‌کننده SARS-CoV{2} با اپی توپ‌های اتصال جدید. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209.

31. راجرز، TF; ژائو، اف. هوانگ، دی. بیوتلر، ن. برنز، ا. او، WT; لیمبو، او. اسمیت، سی. آهنگ، جی. وهل، جی. و همکاران جداسازی پادتن های خنثی کننده قوی SARS-CoV-2 و محافظت از بیماری در مدل حیوانی کوچک. Science 2020, 369, 956-963.

32. لیو، آر. آمریکا، جی ال. کوتر، کالیفرنیا؛ ارل، پی ال. ارز، ن. پنگ، سی. Moss, B. یک یا دو تزریق واکسن حامل MVA از موش‌های تراریخته hACE2 از SARS-CoV{4}} عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و تحتانی محافظت می‌کند. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2021, 118, e2026785118.

33. Weisberg, SP; کانرز، تی. زو، ی. بالدوین، ام. لین، WH; وونتاکل، اس. سابو، PA; ولز، اس بی؛ دوگرا، پ. خاکستری، JI; و همکاران پاسخ آنتی بادی به SARS-CoV2 در کودکان مبتلا به MIS-C در مقایسه با بزرگسالان مبتلا به SARS-CoV متمایز است-2. نسخه 1. medRxiv 2020, 20151068.

34. Wilkie, BN پاسخ ایمنی دستگاه تنفسی به پاتوژن های میکروبی. مربا. دامپزشک پزشکی دانشیار 1982، 181، 1074-1079.

35. شیاوونه، م. گاسپرتی، آ. میتاکیونه، جی. ویکا، م. پاسخ Forleo، GB به: عفونت مجدد COVID-19. افراد واکسینه شده به عنوان منبع بالقوه انتقال یورو جی. کلین. تحقیق کنید. 2021, 51, e13544.

36. Bleier, BS; راماناتان، ام. واکسن‌های لین، AP کووید-19 ممکن است از عفونت SARS-CoV-2 بینی و انتقال بدون علامت جلوگیری کنند. گوش و حلق و بینی. سرگ گردن. 2021، 164، 305-307.

37. ماتسودا، ک. Migueles، SA; هوانگ، جی. بولخوویتینوف، ال. استوچیو، اس. گروسمن، تی. پولانو، AA; کانگ، BH; ایشیدا، ای. زیمرمن، ام. و همکاران یک واکسن آنفولانزای ناقل آدنوویروس با قابلیت تکثیر، ایمنی سیستمیک و مخاطی بادوام را ایجاد می کند. جی. کلین. تحقیق کنید. 2021، 131.

38. فروبرگ، ج. دیواتوپولوس، DA مصونیت مخاطی در برابر عفونت‌های کروناویروس 2 با سندرم حاد تنفسی. کر. نظر. آلوده کردن دیس 2021، 34، 181-186.

39. به روز رسانی CDC: خلاصه علمی: پیشینه منطق و شواهد برای توصیه های بهداشت عمومی برای مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری افراد کاملاً واکسینه شده، SARS-CoV-2 2021. به روز شده در 2 آوریل 2021.

40. اسمیت، ن. گونکالوز، پی. شاربیت، بی. گرزلک، ال. برتا، م. پلانچیز، سی. بروئل، تی. رویلی، وی. بوندت، وی. حاجی، ج. و همکاران پاسخ‌های ایمنی سیستمیک و مخاطی متمایز در طول عفونت حاد SARS-CoV{2}}. نات. ایمونول. 2021، 22، 1428-1439.

41. لوپز، ج. مامرت، ام. موتون، دبلیو. پیزورنو، آ. برنگل-پسچه، ک. مزیدی، م. ویلارد، م. لینا، بی. ریچارد، جی سی. Fassier, J.-B. و همکاران ایمنی اولیه IFN نوع I بینی در برابر SARS-CoV{5}} در بیماران دارای اتوآنتی بادی علیه IFNهای نوع I به خطر افتاده است. J. Exp. پزشکی 2021، 218.

42. Cheemarla، NR; واتکینز، TA; میهایلووا، وی تی. وانگ، بی. ژائو، دی. وانگ، جی. Landry، ML; فاکسمن، پاسخ ایمنی ذاتی EF Dynamic حساسیت به عفونت SARS-CoV-2 و سینتیک تکثیر اولیه را تعیین می‌کند. J. Exp. پزشکی 2021, 218, e20211211.

43. استرلین، دی. ماتیان، ا. میارا، م. مور، ع. آنا، اف. کلار، ال. کوئنتریک، پ. فضل الله، ج. دیویلیرز، اچ. گیلانی، پ. و همکاران IgA بر پاسخ آنتی بادی خنثی کننده اولیه به SARS-CoV غالب است-2. علمی ترجمه پزشکی 2021، 13.

44. باتلر، SE; کراولی، آر. ناتاراجان، ح. خو، اس. وینر، جی. بابک، کالیفرنیا؛ Mattox، DE; لی، جی. Wieland-Alter، W. کانر، RI; و همکاران ویژگی ها و عملکردهای متمایز ایمنی هومورال سیستمیک و مخاطی در بین افراد در حال بهبودی SARS-CoV-2. جلو. ایمونول. 2021, 11, 618685.

45. کتاس، تی جی; چتوربوج، د. کروز-پورتیلو، VM; فرانکومانو، ای. گلدن، ای. چاندراسخار، س. دبنات، جی. دیاز تاپیا، ر. یاسمین، ع. لکونت، دبلیو. و همکاران پاسخ آنتی بادی به واکسن‌های mRNA SARS-CoV{4}} در بزاق قابل تشخیص است. bioRxiv 2021, 11, 434841.

46. ​​حسن، ع. کفایی، ن.م. دیمیتریف، آی.پی. فاکس، جی.ام. اسمیت، BK; هاروی، آی بی; چن، RE; وینکلر، ES; Wessel، AW; کیس، جی بی. و همکاران یک واکسن داخل بینی تک دوز Chad از مجاری تنفسی فوقانی و تحتانی در برابر SARS-CoV محافظت می کند-2. سلول 2020، 183، 169-184.

47. سویی، ی. لی، جی. ژانگ، آر. پرابهو، SK; اندرسن، اچ. ونزون، دی. کوک، ا. براون، آر. تیو، ای. ولاسکو، جی. و همکاران محافظت در برابر عفونت SARS-CoV{2} توسط واکسن مخاطی در ماکاک های رزوس. JCI Insight 2021، 6.

48. پیرس، کالیفرنیا; سی، اس. جالینوس، بی. گلدشتاین، دی. اورنر، ای. کلر، ام جی. هرولد، کی سی. هرولد، BC موانع مخاطی طبیعی و کووید-19 در کودکان. JCI Insight 2021، 6.

49. کوئینتی، آی. مورتاری، EP; سالیناس، AF; میلیتو، سی. Carsetti، آنتی بادی های R. IgA و کمبود IgA در عفونت SARS-CoV{2}}. جلو. سلول. آلوده کردن میکروبیول. 2021, 11, 655896.

50. چولکسن، ف. کاندمیر، بی. ارسلان، س. چولکسن، اف. یلدیز، ای. کورکماز، سی. واتانسف، اچ. اوسن، آر. آیکان، FS; کیلینچ، م. و همکاران رابطه بین کمبود IgA انتخابی و پیش‌آگهی COVID{1}}. Jpn. ج. عفونی کردن. دیس 2021.

51. Hellerstein، M. نقش آنتی بادی ها در برابر پاسخ سلول های T با دوام و با کیفیت در ایمنی محافظتی در برابر SARS-CoV-2 چیست؟ واکسن X 2020، 6، 100076.

52. اور، کی جی; بارت، جی آر. بلج رامرستورفر، اس. شارپ، اچ. مکینسون، آر. مورتر، آر. مورتر، آر. فلاکسمن، ا. رایت، دی. بلامی، دی. و همکاران پاسخ‌های سلول‌های T و آنتی‌بادی القا شده توسط یک دوز واکسن ChAdOx1 nCoV{3}} (AZD1222) در یک کارآزمایی بالینی فاز 1/2. نات. پزشکی 2021، 27، 270-278.

53. کارد، ح. Redd، AD; بلوخ، EM; بانی، تی اس؛ سوماتو، منابع انسانی؛ کایری، ف. کارباجو، دی. هابیل، بی. نیول، EW; بتینوتی، نماینده مجلس؛ و همکاران SARS-CoV-2 – پاسخ‌های سلول‌های CD8 به علاوه T خاص در افراد مبتلا به کووید-19 در حال نقاهت. جی. کلین. تحقیق کنید. 2021، 131.

54. ژوانگ، ز. لای، ایکس. سان، ج. چن، ز. ژانگ، ز. دای، جی. لیو، دی. لی، ی. لی، اف. وانگ، ی. و همکاران نقشه برداری و نقش پاسخ سلول های T در موش های آلوده به SARS-CoV-2. J. Exp. پزشکی 2021، 218.

رجینالد ام. گورکزینسکی¹، رابین ای لیندلی^2,3ادوارد جی استیل^4,5و نالین چاندرا ویکراماسینگه^6,7,8

1. موسسه علوم پزشکی، گروه ایمونولوژی و جراحی، دانشگاه تورنتو، تورنتو، ON M5S 3G3، کانادا