مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

لطفا برای قسمت 1 اینجا را کلیک کنید

لطفا برای قسمت 3 اینجا را کلیک کنید

گیاه سیستانچ اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

3.2 رویکردهای عصبی

در ضایعات ام اس، میلین مجدد یک مکانیسم ترمیم طبیعی است که ترمیم می کندنوروآکسونالتوابع [86]. از طریق برقراری مجدد هدایت شوری، میلین مجدد باعث بهبود علائم بالینی می شود [6]. توجه داشته باشید، ترمیم ناکافی میلین در تمام دوره‌های ام‌اس توضیح داده شده است، و درمان‌های تقویت‌کننده میلین را به یک رویکرد امیدوارکننده برای هر دو نوع عودکننده و پیشرونده ام‌اس تبدیل می‌کند [87].

3.2.1 LINGO-1-Opicinumab

3.2.1.1 پیشینه

درباره داده‌های پیش بالینی، یکی از امیدوارکننده‌ترین اهداف تأثیرگذار بر میلین‌سازی مجدد، تکرار غنی از لوسین و پروتئین تعاملی گیرنده Nogo حاوی دامنه شبه ایمونوگلوبولین است-1 (LINGO- 1). LINGO{8}} یک پروتئین غشایی بسیار حفاظت شده است که به صورت انتخابی بیان می شودنورون ها، الیگودندروسیت ها و OPCها [88].

مهار LINGO{0}} با بازسازی آکسون، تمایز OPC انتهایی و افزایش بقای آن مرتبط است.نورون هاو همچنین الیگودندروسیت ها [89]. در نتیجه، محاصره مسیرهای واسطه‌شده LINGO منجر به بهبود بالینی و میلین‌سازی مجدد در چندین مدل حیوانی شد که جنبه‌های پاتوفیزیولوژیکی متمایز MS را پوشش می‌دهند [90-92]. در این میان می توان به AON، EAE و همچنین مدل های غیر التهابی مانند دمیلیناسیون ناشی از کوپریزون اشاره کرد. جدای از فرآیندهای ترمیم میلین، نتایج حاصل از آزمایش‌های انتقال پذیرفته شده EAE نشان می‌دهد که اثرات مفید ضد LINGO کاهش می‌یابد (به عنوان مثال، حفظ یکپارچگی نوروآکسونال) مستقل از تعدیل ایمنی است [92].

برای تقویت میلین‌سازی مجدد، آنتی‌بادی IgG مونوکلونال انسانی ipilimumab (BIIB003) برای سرکوب مسیرهای واسطه‌شده LINGO از طریق اتصال مستقیم [93] طراحی شد. مطالعه دو مرحله‌ای، من ارزیابی درمان با ipilimumab در داوطلبان سالم و بیماران عودکننده ام اس نشان داد که مشخصات ایمنی قابل تحملی دارد [94].

cistanche tubulosa در مقابل deserticolaبرای AD

3.2.1.2 مطالعات

Opicinumab در AON در سال 2012 شروع شد، یک مطالعه فاز II دوسوکور (RENEW) در 82 بیمار با اولین AON یک طرفه انجام شد [95]. به دنبال درمان استاندارد با دوز بالا با متیل پردنیزولون داخل وریدی (IVMPS)، شرکت کنندگان به طور تصادفی برای دریافت یکی از

100 میلی گرم بر کیلوگرم ایپیلیموماب یا دارونما ظرف 28 روز پس از شروع علائم. درمان تا هفته 20 هر چهار هفته یکبار انجام شد و به دنبال آن یک دوره مشاهده 12-هفته‌ای انجام شد. PSE بازیابی هدایت عصب بینایی آسیب دیده را از نظر پتانسیل های برانگیخته بصری (VEPs) پس از 24 هفته ارزیابی کرد. اگرچه درمان با ipilimumab تأخیر P100 را بهبود بخشید، اما این تفاوت معنی دار نبود. اهمیت فقط در جمعیت هر پروتکل در هفته 32 به دست آمد. علاوه بر این، درمان با ipilimumab نقاط پایانی ثانویه مانند VA یا حفظ ضخامت RNFL ارزیابی شده توسط توموگرافی انسجام نوری را بهبود بخشید.

سی و نه بیمار در یک مطالعه فرعی که در آن از اندازه‌گیری‌های VEP چند کانونی برای بررسی ترمیم عصب بینایی استفاده شد، وارد شدند [96]. روند غیر قابل توجهی به سمت کاهش طولانی شدن زمان تاخیر و افزایش بازیابی دامنه VEP در گروه درمان فعال مشاهده شد.

اخیراً، اولین داده‌های یک مطالعه پیگیری 2-ساله کارآزمایی RENEW اعلام شد (RENEWED) [97]. از بین تمام شرکت‌کنندگان کارآزمایی RENEW که حداقل یک دوز از ipilimumab یا دارونما دریافت کردند و بنابراین می‌توانستند به این کارآزمایی بپیوندند، 52 نفر در این مطالعه شرکت کردند. بررسی pSE (تأخیر VEP) نشان داد که روند مثبت مشاهده شده در گروه ipilimumab طی 2 سال حفظ شد. با این حال، این روند قابل توجه نبود.

Opicinumab در RRMS و SPMS کارآزمایی دوسوکور فاز II SYNERGY شامل 330 بیمار RRMS و 89 بیمار SPMS با عود بود که به طور تصادفی در نسبت 1:2:2:2:2 به 3، 10، 30، یا 100 میلی گرم در هر دوز تقسیم شدند. کیلوگرم ipilimumab یا دارونما [98]. بیماران درمان فعال یا دارونما را هر چهار هفته یکبار به مدت 72 هفته به عنوان داروی مکمل اینترفرون{15}} دریافت کردند. pSE شامل نسبت شرکت‌کنندگانی بود که بهبودی تأیید شده در نمره EDSS، 25-راه رفتن با پا (T25FW) زمان‌بندی‌شده (T25FW) [99]، تست میخ‌زدگی نه سوراخ (9HPT) [100]، یا آزمون اضافه کردن سریال شنوایی با سرعت 3 ثانیه (PASAT) را شامل می‌شود. -3) [101]. هیچ فایده قابل توجهی در مورد درمان با 3، 10 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم ایپیلیموماب نشان داده نشد [98]. نسبت به طور قابل توجهی بیشتر از شرکت کنندگان با بهبود ناتوانی تنها در دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در مقایسه با دارونما تشخیص داده شد. با این حال، بهبود خطی دوز قابل توجهی مشاهده نشد. ارزیابی ثانویه (درصد بیماران با بدتر شدن بیماری تایید شده با معیارهای مشابه) و نقطه پایانی ثالثی (نمره پاسخ کلی شامل معیارهای ذکر شده) چندین اثر خفیف را نشان داد که به نفع درمان ipilimumab با mg/kg 10 یا 30 است.

در سال 2017، 263 بیمار RRMS و SPMS در یک کارآزمایی فاز II دوسوکور (AFFINITY) کنترل شده با دارونما وارد شدند [102، 103]. این مطالعه تجویز 750 میلی گرم ipilimumab، مربوط به دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم [104] را به عنوان یک مکمل به DMT ها ارزیابی کرد. pSE شامل نمره پاسخ تلفیقی است که قبلاً در مطالعه SYNERGY استفاده شده بود. در اکتبر 2020، Biogen اعلام کرد که آزمایش AFFINITY نتوانست pSE را برآورده کند [105].

3.2.1.3 نظر

مهار LINGO{0}} نتایج چشمگیری در مورد تمایز OPC و میلین‌سازی مجدد در مدل‌های حیوانی نشان داد [90-92]، اما تاکنون نتوانسته است به طور موثر پارامترهای بالینی را در بیماران بهبود بخشد. مثال ipilimumab به طور نمونه اولیه چالش‌های مربوط به ترجمه رویکردهای ترویج‌دهنده میلین‌سازی مجدد را در یک برنامه انسانی به تصویر می‌کشد. اولا، زمان مناسب برای شروع این درمان ها هنوز مشخص نیست. به نظر می‌رسد که میلین‌سازی مجدد بلافاصله پس از شروع دمیلیناسیون شروع می‌شود و طی چند هفته یا چند ماه به پایان می‌رسد [6]. بنابراین، می‌توان حدس زد که استراتژی‌های ترویج میلین‌سازی مجدد زمانی مؤثرتر هستند که بلافاصله پس از دمیلینه‌سازی و در نتیجه در شروع علائم تجویز شوند. این فرضیه بیشتر توسط یک تجزیه و تحلیل تعقیبی از کارآزمایی RENEW پشتیبانی می‌شود و نشان می‌دهد که بیمارانی که درمان با ipilimumab را زودتر پس از شروع AON شروع کرده‌اند، مزایای بیشتری کسب کرده‌اند [106]. در همان کارآزمایی، میانگین مدت زمان بین شروع اختلال بینایی و اولین استفاده از ipilimumab 24 روز بود [95]. با این حال، در این زمان، بیشتر نازک شدن شبکیه قبلاً رخ داده است، که بهبودهای بالقوه ناشی از درمان ضد لینگو را محدود کرده است [95].

علاوه بر این، هنوز مشخص نیست که چگونه میلیناسیون مجدد را می توان به طور قابل اعتماد هم از نظر بالینی و هم از نظر پاراکلینیکی اندازه گیری کرد.

بنابراین، یک pSE جدید در مطالعه SYNERGY استفاده شد. به طور قابل توجهی، این نقطه پایانی بهبود ناتوانی را به جای تأخیر یا توقف پیشرفت بیماری ارزیابی کرد [98]. بنابراین، یک امتیاز یکپارچه همانطور که به عنوان هدف سوم در مطالعه SYNERGY و به عنوان pSE در کارآزمایی AFFINITY استفاده می شود مناسب تر به نظر می رسد [102]. علاوه بر این، مطالعه SYNERGY از تکنیک‌های تصویربرداری نوآورانه مانند نسبت انتقال مغناطیسی (MTR) یا تصویربرداری تانسور انتشار (DTI) برای ارزیابی خاص میلین‌سازی مجدد به عنوان اهداف اکتشافی استفاده کرد [98]. با این حال، اعتبار این روش ها به اندازه کافی تایید نشده است. به عنوان یک نتیجه از فقدان تجربه فوق در مورد پارامترهای (پارا) بالینی برای میلین مجدد و عدم قطعیت در مورد اندازه اثر، جای تعجب نیست که مطالعات مورد بحث (SYNERGY و RENEW) نیز ضعیف بودند [95، 98].

در نهایت، کمبود تجربه در مورد انتخاب مناسب بیمارانی که ممکن است از روش‌های ترویج میلین‌سازی مجدد سود ببرند، وجود ندارد. در مطالعه RENEW، تجزیه و تحلیل post hoc نشان داد که ipilimumab برای بیماران مسن‌تر AON (با سن بالاتر یا مساوی 33 سال) و کسانی که در ابتدا دچار اختلال بینایی شدیدتر بودند، سودمند بود [106]. به احتمال زیاد، این به دلیل کاهش پتانسیل بهبودی ذاتی بدون درمان در این زیرجمعیت‌ها است. به عنوان مثال، ظرفیت‌های میلین‌سازی مجدد با افزایش سن کاهش می‌یابد [107]. به نظر می رسد که این کاهش به دلیل تمایز مختل OPC ها به الیگودندروسیت های غلاف ساز به جای کمبود تعداد OPC ها باشد [108]. بنابراین، ipilimumab به طور بالقوه تمایز OPCهای هنوز در دسترس را که ممکن است در بیماران مسن تر ناکافی شود، بازیابی می کند. با این حال، مشاهده این که درمان با ipilimumab بیشترین فایده را برای بیماران مبتلا به اختلال بینایی شدید در ابتدای مطالعه داشت، همچنین ممکن است ناشی از بازگشت به آرتیفکت متوسط ​​باشد.

در مورد ام اس عودکننده، تجزیه و تحلیل زیرجمعیت کارآزمایی SYNERGY پیش بینی کننده های اثربخشی ipilimumab در بیماران RRMS و SPMS را شناسایی کرد [98، 109]. این تجزیه و تحلیل‌ها نشان می‌دهد که به‌ویژه بیماران با طول مدت بیماری کوتاه‌تر (کمتر یا مساوی 20 سال از شروع علائم) و معیارهای MRI، که نشان‌دهنده حفظ یکپارچگی مغز در ابتدا (نشر شعاعی DTI پایین‌تر)، از ipilimumab بهره می‌برند. پیش‌بینی‌کننده‌های ذکر شده در راستای گزارش‌هایی هستند که آکسون‌های دست‌نخورده کاربردی را به عنوان پیش‌نیاز برای میلین‌سازی مجدد تعریف می‌کنند [6]. علاوه بر این، بازسازیعصبیعملکرد نه تنها به درجه میلین شدن مجدد بستگی دارد، بلکه به عوامل خاص منطقه و همچنین میزان برگشت ناپذیری بستگی دارد.عصبیآسیب شبکه [110]. به احتمال زیاد، بیماران با طول مدت بیماری کوتاه‌تر، یکپارچگی بالاتری دارندعصبیشبکه‌ها در مقایسه با شبکه‌هایی که در مراحل پیشرفته بیماری هستند [111] و بنابراین ممکن است از رویکردهای ترویج میلین‌سازی مجدد سود ببرند. با این حال، در مورد ipilimumab، حتی یک دوره طولانی مشاهده و گنجاندن بیماران با مدت کوتاه بیماری منجر به نتیجه مثبت در کارآزمایی AFFINITY نشد. مطالعه AFFINITY شامل بیمارانی بود که نشان داده شد در طول کارآزمایی SYNERGY بیشترین سود را داشتند. بنابراین، شکست این مطالعه این سوال را مطرح می‌کند که آیا نتایج مثبت نشان‌داده‌شده در تجزیه و تحلیل‌های زیرگروه ممکن است نسبتاً با خطاهای آماری از نظر آزمایش‌های چندگانه مرتبط باشد.

با توجه به شکست ipilimumab در کارآزمایی‌های بالینی ذکر شده، تأثیر مفید ipilimumab در MS عودکننده بسیار بعید است. Inline، Biogen از توقف توسعه ipilimumab در MS در سال 2020 خبر داد [105].

فواید سالسا سیستانچبرای AD

3.2.2 گیرنده هیستامین H3-GSK239512

3.2.2.1 پس زمینه

گیرنده هیستامین H3 (H3R) یک گیرنده مهاری همراه با پروتئین G است که عمدتاً در CNS بیان می شود [112]. فعال شدن H3R آزاد شدن هیستامین و همچنین سایر انتقال دهنده های عصبی مانند استیل کولین، نوراپی نفرین، دوپامین و سروتونین را مهار می کند [113]. بر اساس این عملکرد، H3R به یک هدف جذاب برای درمان اختلالات عصبی روانی تبدیل شد [114]. با توجه به سطح بالای سیگنال دهی خود به خودی H3R، تحقیقات (پیش) بالینی بر روی آگونیست های معکوس این گیرنده متمرکز شد [115]. آگونیست‌های معکوس، عواملی هستند که نه تنها اتصال آگونیست‌ها را مهار می‌کنند، بلکه حتی بیشتر، با مهار فعالیت سازنده، یعنی خود به خودی گیرنده، اثرات معکوس ایجاد می‌کنند [116]. بنابراین، آگونیست معکوس انتخابی H3R GSK239512 وارد آزمایشات بالینی فاز II برای درمان تغییرات شناختی در اسکیزوفرنی [117] و AD [118] شد.

در زمینهالتهاب عصبیتحقیقات، H3R مورد توجه قرار گرفت، زیرا چن و همکاران نشان دادند که آگونیست های معکوس این گیرنده باعث تمایز OPC می شوند [115]. علاوه بر این، آنها افزایش بیان H3R را بر روی الیگودندروسیت ها در ضایعات ام اس دمیلینه شده انسانی مشاهده کردند. جالب توجه است، تجویز یک آگونیست معکوس H3R منجر به تقویت مجدد میلین همراه با حفظ یکپارچگی آکسون در یک مدل موشی دمیلیناسیون شد. حمایت بیشتر از دخالت H3R در پاتوژنز MS از ارتباط بین یک پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی اگزونیک (SNP) در ژن انسانی کدکننده H3R و افزایش حساسیت به MS ناشی می‌شود [115].

3.2.2.2 مطالعات

پس از نشان دادن مشخصات ایمنی قابل قبول در یک مطالعه فاز I [119]، یک کارآزمایی فاز II دوسوکور بر روی GSK239512 در RRMS [12{23}}] انجام شد. این مطالعه شامل 131 بیمار با فعالیت بیماری در سال قبل (بیشتر یا مساوی 1 GEL در MRI یا عود گزارش شده) بود. GSK239512 به عنوان یک درمان اضافی برای اینترفرون- 1 یا گلاتیرامر استات (GA) آزمایش شد. یک بار در روز، بیماران دارونما یا GSK239512 را دریافت کردند که طی 4 تا 5 هفته تا حداکثر دوز قابل تحمل تا 80 میکروگرم در روز افزایش یافت. دوز نهایی با اشغال H3R در مغز بیش از 90 درصد مطابقت داشت [121]. co-pSEs میانگین تغییرات MTR را در GELهای تازه ایجاد شده یا ضایعات تعریف شده با Delta-MTR ارزیابی کردند. با این حال، پس از 43-44 هفته درمان، GSK239512 اندازه اثر هدف 0.5 را از دست داد. علاوه بر این، هیچ پیشرفت مرتبطی در نقاط پایانی بالینی ثانویه وجود نداشت (به عنوان مثال، امتیاز EDSS، عملکرد باتری CogState [122]، ARR). تجزیه و تحلیل اسکن های MRI حتی دارونما را در مورد ایجاد ضایعات جدید یا بزرگ شده T2 مورد علاقه قرار داد. در نهایت، در حالی که تنها سه بیمار دریافت کننده دارونما مطالعه را متوقف کردند (هیچ یک به دلیل AE نبود)، 14 نفر از گروه درمان ترک تحصیل کردند (هفت نفر به دلیل AE، دو نفر به تشخیص محقق).

3.2.2.3 نظر

علاوه بر زمان مشاهده کوتاه، یک توضیح برای اندازه اثر کوچک ممکن است تعداد کمی از شرکت کنندگان باشد که کارآزمایی را تکمیل می کنند. یکی از دلایل زمینه ای فراوانی ترک تحصیل در گروه درمان فعال [120] بود. همچنین، با توجه به اینکه فقط بیمارانی که فعالیت اولیه بیماری بالایی داشتند، وارد شدند، تعداد غیرمنتظره بالایی از بیماران ضایعات MRI جدیدی ایجاد نکردند. تنها 55 نفر از 114 شرکت کننده ضایعات را به تجزیه و تحلیل کمک کردند. بنابراین، فعالیت بیماری در گروه مورد مطالعه برای ارزیابی اثرات بالقوه درمان GSK239512 به اندازه کافی کافی نبود. با در نظر گرفتن نرخ بالای ترک تحصیل و نرخ پایین ضایعات جدید MRI، این مطالعه به احتمال زیاد ضعیف بود. علاوه بر این، اندازه اثر هدف 0.5 باید به طور کلی مورد سوال قرار گیرد. با توجه به پیچیدگی مکانیسم های اساسی، کاهش حجم نمونه، و ناهمگونی گروه، اندازه اثر هدف ممکن است بیش از حد برآورد شده باشد. بنابراین، GSK239512 نباید صرفاً به دلیل عدم رعایت این اندازه اثر کنار گذاشته شود.

علاوه بر این، نقش پاتوفیزیولوژیک H3R درالتهاب عصبیهنوز بحث برانگیز است. برخلاف نقش مفید آگونیست‌های معکوس H3R در MS، موش‌هایی که کمبود H3R داشتند، پیشرفت زودتر و شدیدتر بیماری را در EAE فعال نشان دادند [123]. این تشدید علائم با افزایش نفوذپذیری BBB همراه بود که منجر به نفوذ التهابی شدیدتر شد. به همین ترتیب، داده های به دست آمده در مدل های مالاریا مغزی [124] و آسیب نخاعی [125] نشان دهنده تأثیر محافظتی H3R بر یکپارچگی BBB است. این مشاهدات همچنین ممکن است میزان افزایش ضایعات T2 را در بیماران تحت درمان با GSK239512 توضیح دهد [120]. مطابق با این نتایج، درمان موش ها با عامل فعال کننده H3R علائم EAE را بهبود بخشید و نفوذ CNS را کاهش داد [126]. بنابراین، حتی آگونیست های H3R نیز گزینه های درمانی در MS در نظر گرفته می شوند [127].

نکته قابل توجه دیگر تاثیر مدولاسیون H3R بر سلول های گلیال است. به عنوان مثال، در میکروگلیا، H3R تولید سیتوکین های پیش التهابی، کموتاکسی و همچنین فاگوسیتوز را سرکوب می کند [128]. با توجه به تأثیر روی آستروسیت ها، H3R به کاهش سیتوکین های پیش التهابی ناشی از آستروسیت و ترشح عوامل نوروتروفیک کمک می کند [129]. علاوه بر این، استفاده از آگونیست H3R بیان مولکول‌های هم‌تحریک سلول‌های دندریتیک (DCs) را کاهش داد و تمایز سلول‌های T helper 1 (TH 1) و 17 (TH 17) ناشی از DC را مهار کرد [126]. بنابراین، محاصره H3R در سلول‌های گلیال و DCها ممکن است به جای کاهش، تقویت شودالتهاب عصبی.

با توجه به کاستی در طراحی مطالعه و نتایج متضاد پیش بالینی، نقش GSK239512 در MS مبهم باقی مانده است.

3.3 سایر رویکردها

3.3.1 کانال های K بعلاوه حساس به ATP - دیازوکسید

3.3.1.1 پیشینه

کانال‌های پتاسیم اهداف امیدوارکننده‌ای برای بهبود خود ایمنی CNS هستند [130، 131]. در سال‌های گذشته، کانال‌های پتاسیم حساس به آدنوزین تری فسفات (ATP) به دلیل وجود آنها مورد توجه فزاینده‌ای قرار گرفتند.محافظ عصبیظرفیت ها [132]. کانال های KATP هم در پلاسما (srcKATP) و هم در غشای میتوکندری (mitoKATP) قرار دارند [133]. یکی از فعال‌کننده‌های شناخته شده کانال‌های KATP دیازوکسید است، یک آگونیست انتخابی کانال‌های mitoKATP زمانی که در دوزهای پایین تجویز می‌شود [133]. به نظر می رسد دیازوکساید یک عامل جذاب برای درمان اختلالات عصبی باشد زیرا باعث ایجاد ضد التهاب ومحافظ عصبیفرآیندها در مدل های حیوانی سکته مغزی [134]، PD [135] و AD [136].محافظت عصبیبه نظر می رسد از طریق حفظ هموستاز میتوکندری، کاهش استرس اکسیداتیو، محافظت در برابر سمیت تحریکی و همچنین اجرای یک پروفایل انرژی مطلوب [137-139] واسطه شود. علاوه بر این، دیازوکسید نیز در EAE مورد ارزیابی قرار گرفت [140، 141]. در آنجا، هر دو کاربرد پیشگیرانه و درمانی منجر به کاهش علائم شدالتهاب عصبی. این بهبود با مهار فعالیت های پیش التهابی میکروگلیال، محدودیت ارائه آنتی ژن توسط DCها و کاهش فعالیت آستروسیتی انجام شد.

3.3.1.2 مطالعات

یک مطالعه چند مرکزی، دوسوکور فاز IIa، اثربخشی و ایمنی دیازوکساید را در 102 بیمار مبتلا به RRMS ارزیابی کرد [142]. بیماران در نسبت 1:1:1 برای دریافت دارونما یا دیازوکسید در دوز 3.3 یا 4 میلی گرم در روز به طور تصادفی انتخاب شدند. پس از 24 هفته درمان، بیماران می‌توانند به یک دوره 24-هفته‌ای مشاهده اضافی بپیوندند. تعداد تجمعی ژل های T1 جدید به عنوان pSE مورد بررسی قرار گرفت. نقاط پایانی ثانویه شامل MRI بیشتر (به عنوان مثال، ضایعات T2 جدید یا بزرگ شده و PBVC) و معیارهای بالینی (به عنوان مثال، EDSS و وضعیت بدون عود) بود. قابل ذکر است، بیماران تحت درمان با دیازوکسید نرخ به طور قابل توجهی بالاتری از GEL های جدید و گرایش به سمت ضایعات T2 جدید یا بزرگ تر را نشان دادند. همچنین روند خفیف پیشرفت بیماری مرتبط با معیارهای MRI در گروه mg/day 4 در مقایسه با بیماران تحت درمان با 0.3 mg/day دیازوکساید مشاهده شد. با این حال، درمان به طور قابل توجهی از دست دادن حجم مغز را کاهش داد و روند کاهش تکامل ضایعات T2 را به سیاهچاله ها نشان داد. هیچ تفاوتی در مورد پارامترهای پیامد بالینی مشاهده نشد.

3.3.1.3 نظر

با توجه به محدودیت های روش شناختی، نتایج حاصل از این کارآزمایی باید با احتیاط تفسیر شود. نتایج منفی ممکن است حداقل تا حدی ناشی از ویژگی های پایه ناهمگن باشد. گروه های تحت درمان افزایش فعالیت بیماری را نشان دادند که با ضایعات T2 بیشتر و بزرگ شده در ابتدا نشان داده شد [142]. از طرف دیگر، گروه دارونما حجم بیشتری از سیاهچاله ها را نشان دادند. بنابراین، بیماران گروه دارونما ممکن است در مراحل پیشرفته تری از بیماری بوده باشند که با بیماری غالب همراه استنورودژنراتیوبه جایالتهاب عصبیمشخصات. با این حال، این ممکن است به طور کامل میزان بالاتر ضایعات جدید و کاهش آتروفی مغز مشاهده شده در گروه درمان فعال را توضیح ندهد. در مورد آتروفی مغز، توضیحات دیگر ممکن است شامل جابجایی مایعات و اثر گشادکننده مستقیم عروق دیازوکسید باشد [142]. علاوه بر این، دیازوکسید احتمالاً نقش برجسته تری درتخریب عصبینسبت به. تاالتهاب عصبیبا توجه به تاثیر ذکر شده آن در مدل های AD و PD همراه با نقص های گسترده در حفظ نورون ها [135، 136].

نویسندگان این کارآزمایی همچنین مدولاسیون یکپارچگی BBB توسط دیازوکسید را به عنوان مکانیزم عمل فرض کردند. به طور قابل توجهی، اقدامات مفید دیازوکسید مربوط به BBB از نظر پیش بالینی نشان داده نشد. علاوه بر این، درمان با دیازوکسید بر انفیلتراسیون CNS لنفوسیتی در EAE تأثیری نداشت [140]. همچنین، در حالی که تأثیر مهاری دیازوکسید بر سوکسینات دهیدروژناز نشان داده شد [143]، مطالعات قبلی نشان می دهد که اثر محافظتی دومی بر عملکرد BBB [144]. به طور قطع، به ویژه با توجه به فراوانی بیشتر GEL در گروه درمان، تأثیر مفید دیازوکسید بر یکپارچگی BBB بسیار مشکوک است.

علاوه بر این، داده‌های حاصل از مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که اثرات واسطه‌شده توسط دیازواید به شدت به دوز دقیق بستگی دارد. در چندین آزمایش، دوزهای پایین‌تر دیازوکسید منجر به نتیجه بهتری شد که احتمالاً به دلیل اتصال انتخابی بیشتر به کانال‌های mitoKATP بود [137، 141]. روند خفیف فعالیت بیماری MRI قوی‌تر مشاهده شده در بیماران تحت درمان با 4 میلی‌گرم در روز در مقایسه با بیمارانی که 0.3 میلی‌گرم در روز [142] دریافت می‌کنند، باعث تجدید نظر در دوز انتخابی می‌شود.

علاوه بر این، نشان داده شد که دیازوکسید باعث افزایش تکثیر OPC و تمایز الیگودندروسیت می شود که منجر به افزایش میلیناسیون در داخل بدن می شود [145، 146]. متأسفانه، میلین‌سازی مجدد در کارآزمایی بررسی‌شده ارزیابی نشد.

همانطور که قبلا ذکر شد، انواع دیگر کانال‌های پتاسیم مانند کانال‌های پتاسیم دارای ولتاژ (VK) به عنوان واسطه‌های بالقوه مورد توجه قرار گرفته‌اند.التهاب عصبیوتخریب عصبی[147]. یکی از مسدودکننده‌های معروف کانال‌های VK، {{2}آمینوپیریدین (4-AP)، قبلاً برای درمان ناتوانی‌های سرپایی در MS تأیید شده است [148]. فراتر از درمان علامتی، داده های اخیر نشان می دهد که 4-AP همچنین ممکن است از از دست دادن نورآکسونال جلوگیری کند. برای مثال، 4-به نظر می‌رسد تجویز AP علائم بالینی EAE مزمن و شبکیه را کاهش می‌دهد.تخریب عصبیدر طول AON تجربی [149]. در یک کارآزمایی گذشته نگر، شامل 103 بیمار MS، همان نویسندگان بهبودی از دست دادن RNFL ماکولا را پس از 2 سال مصرف 4-AP بدون مزیت قابل توجهی از نظر ضخامت RNFL اطراف پاپیلار یا حفظ کل شبکیه گزارش کردند [149]. با این حال، گوبل و همکاران و موریگوچی و همکاران هیچ تاثیری از مدل‌های غیرقابل مقایسه درمان AP از EAE مزمن مشاهده نکردند. علاوه بر این، راک و همکاران و دیگران نتوانستند بهبود قابل توجهی در ترکیب عملکردی MS (MSFC) [152] در بیماران مبتلا به ام اس تحت درمان با AP تشخیص دهند، که بیشتر بهبود پیشرفت ناتوانی ناشی از 4- را زیر سوال برد. AP [153-155]. این نتایج متناقض و عملکرد مبهم دیازوکسید نیاز حیاتی به تحقیقات در حال انجام برای استفاده از پتانسیل درمانی تعدیل کننده های کانال پتاسیم در MS را برجسته می کند.

Cistanche tubilosa اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

3.3.2.1 پس زمینه

مینوسیکلین یک آنتی بیوتیک نسل دوم از دسته تتراسایکلین ها است. برای اولین بار علاقه را به عنوان یک افزایش دادمحافظ عصبیعامل در سال 1998 زمانی که نشان داده شد که اثرات مفیدی را در آسیب مغزی ایسکمیک ایجاد می کند [156]. از آن زمان، مینوسیکلین در موارد مختلف مورد آزمایش قرار گرفتنورودژنراتیوبیماری ها [157]. در EAE، درمان با مینوسیکلین منجر به بهبود بالینی و بافت‌شناسی می‌شود که هم به‌عنوان یک دارو [158] یا در ترکیب با DMT‌های تایید شده مانند اینترفرون- [159] یا GA [160] تجویز شود. این پیشرفت‌ها با انبوهی از اقدامات انجام می‌شوند. اول، مینوسیکلین به عنوان یک مهارکننده قوی میکروگلیال [161] و فعال سازی آستروسیتی [162] شناخته شده است. دوم، فعالیت MMP ها را کاهش می دهد [163]. با وجود سایر اثرات مضر، MMP ها پروتئین های ماتریکس خارج سلولی را در اطراف رگ های خونی تجزیه می کنند [158، 163]. بنابراین، فعال شدن MMP ها تجزیه BBB و نفوذ CNS التهابی را تسهیل می کند [158]. سوم، نشان داده شد که مینوسیکلین باعث تغییر در پاسخ ایمنی از TH 1 به سلول های TH2 می شود [162]. جدا از اثرات ذکر شده، مینوسیکلین همچنین قادر به کاهش آپوپتوز [162]، سمیت تحریکی گلوتامات [164] و استرس اکسیداتیو [165] است.

پشتیبانی بیشتر برای aمحافظ عصبیو نقش تعدیل کننده ایمنی مینوسیکلین از مطالعات بالینی ناشی می شود. این کارآزمایی‌ها کاهش تبدیل سندرم جدا شده بالینی به MS و کاهش تعداد GEL در بیماران RRMS را نشان می‌دهند [166-168].

3.3.2.2 مطالعات

نقش مینوسیکلین در RRMS بیشتر در یک کارآزمایی دوسوکور و تصادفی فاز II (بازیافت) آزمایش شد [169]. پس از یک دوره آزمایشی سه ماهه، 149 و 155 بیمار به ترتیب مینوسیکلین یا دارونما، هر دو را در ترکیب با اینترفرون{5}} به مدت 96 هفته دریافت کردند. pSE زمان تا اولین عود واجد شرایط را ارزیابی کرد، در حالی که نقاط پایانی ثانویه شامل ARR، تعداد ضایعات T2 جدید یا بزرگ شده و همچنین تغییرات در حجم مغز بود. با این حال، کارآزمایی با هیچ یک از این نکات پایانی مواجه نشد. فقط یک روند به سمت کاهش ARR در گروه مینوسیکلین مشاهده شد، در حالی که نتایج پیشرفت ناتوانی و تغییر حجم مغز تمایل به دارونما داشت. قابل ذکر است، مطالعه به دلیل توقف تولید مینوسیکلین پیش از موعد متوقف شد. با این حال، تنها دو بیمار تحت تاثیر ختم مطالعه قرار گرفتند.

3.3.2.3 نظر

قابل توجه ترین در روش شناسی مطالعه بازیافت، نرخ غیرمنتظره پایین عود است. تنها 23 درصد از همه بیماران طی 96 هفته پس از درمان عود را تجربه کردند [169]. بنابراین، ارزیابی pSE، یعنی زمان تا اولین عود واجد شرایط، با مشکل مواجه می شود.

علی‌رغم این محدودیت، می‌توان به بهبودهای بلندمدت ناشی از مینوسیکلین نیز شک کرد. سرکوب آستروسیت ها و میکروگلیا، و همچنین کاهش فعالیت MMP، در طول پاسخ التهابی حاد مفید است. با این حال، این سلول ها و پروتئین ها عملکردهای مهمی در رفع التهاب و ترمیم بافت دارند [6]. به عنوان مثال، حذف میلین یک پیش نیاز برای میلین کردن مجدد است [170]. علاوه بر این، میکروگلیا و آستروسیت‌ها فاکتورهای ضروری را تامین می‌کنند و یک ریزمحیط مطلوب را ایجاد می‌کنند که به شدت مورد نیاز برای میلین‌سازی مجدد است [171، 172]. همین امر در مورد MMP ها نیز صادق است. به عنوان مثال، MMP9 از طریق حذف آنتی ژن عصبی/گلیال پروتئوگلیکان 2، میلیناسیون مجدد را تسهیل می کند [173]. بنابراین، مهار غیرانتخابی میکروگلیا، آستروسیت ها و MMP ها ممکن است خنثی کندبازسازی عصبی. اختلال در ترمیم بافت و میلیناسیون مجدد ممکن است تا حدی روند افزایش پیشرفت ناتوانی را به دنبال درمان مینوسیکلین در مطالعه RECY-CLINE توضیح دهد [169].

در نهایت، اینترفرون ممکن است داروی مشترک بهینه برای درمان مینوسیکلین نباشد. درست مانند مینوسیکلین، اثرات مفید اینترفرون حداقل تا حدی به کاهش فعالیت MMP [37] و تغییر تمایز سلول های T به سمت پاسخ TH2 بستگی دارد [174]. ترکیبی بادرمانالقای فرآیندهای دیگری به جز ماینوسایکلین ممکن است برای پرداختن به انواع اهداف مناسب تر باشد.