بخش 2: خصوصیات و پیامدهای نرخ اولیه فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده بر روی مهار همتراسپورتر-2 سدیم-گلوکز با امپاگلیفلوزین در کارآزمایی نتیجه EMPA-REG

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

لطفا برای قسمت 1 اینجا را کلیک کنید

بر اساس قطع P <{0}}.1 برای="" تعامل="" درمانی،="" دسته‌های="" uacr="" و="" استفاده="" از="" مهارکننده="" آنزیم="" مبدل="" آنژیوتانسین="" (acei)="" مسدودکننده="" گیرنده="" آنژیوتانسین="" (arb)="" در="" ابتدا="" در="" چند="" متغیره="" بعدی="" گنجانده="" شد.="" تجزیه="" و="" تحلیل="" (شکل="" 2="" الف).="" سایر="" عوامل="" پایه،="" مانند="" سن،="" hba1c،="" هماتوکریت،="" و="" فشار="" خون="" (bp)،="" با="" شانس="" بالاتر="" یا="" پایین‌تر="" برای="" کاهش="" اولیه="" egfr="" با="" امپاگلیفلوزین="" در="" مقابل="" دارونما="" (تعامل="" p=""> 0.1) مرتبط نبودند (شکل تکمیلی S3).

در رگرسیون لجستیک چند متغیره با انتخاب معکوس (با استفاده از P <{0}}.05 برای="" حفظ="" برهمکنش="" در="" مدل)،="" تنها="" درمان="" دیورتیک="" و="" دسته="" خطر="" kdigo="" در="" ابتدا="" به‌عنوان="" پیش‌بینی‌کننده‌های="" مستقل="" یک="" «افت="" egfr»="" اولیه="" با="" امپاگلیفلوزین="" شکل="" 2b،="" orها="" را="" برای="" "دیپ="" egfr"="" اولیه="" با="" امپاگلیفلوزین="" به="" طور="" کلی="" (سمت="" چپ)="" و="" در="" 8="" زیر="" گروه="" برای="" ترکیبی="" از="" مصرف="" دیورتیک="" و="" خطر="" kdigo="" در="" ابتدا="" (راست)="" نشان="" می="" دهد.="" در="" شرکت‌کنندگانی="" که="" خطر="" kdigo="" پایینی="" داشتند="" و="" درمان="" دیورتیک="" دریافت="" نمی‌کردند="" (تعداد="" ¼="" 1993)،="" امپاگلیفلوزین="" با="" or="" نسبتاً="" پایین="" 1.6="" (95="" درصد="" فاصله="" اطمینان="" (ci،="" 1.2-2.1)="" برای="" کاهش="" اولیه="" «egfr»="" همراه="" بود.="" با="" این="" حال،="" or="" به="" 2.7="" (95="" درصد="" ci،="" 1.9-3.7)="" در="" خطر="" kdigo="" کم="" افزایش="">

شرکت کنندگان گروهی که در ابتدا درمان با دیورتیک دریافت می کردند (1182 ¼ n). گروه خطر فزاینده شدید KDIGO بیشتر با افزایش خطر یک "افت eGFR" اولیه همراه بود (شکل 2b، سمت راست).

سیستانچ می تواند به بیماری کلیوی کمک کند

برای ارزیابی اینکه آیا افزایش خطر کاهش eGFR ناشی از امپاگلیفلوزین با افزایش خطر AEs مرتبط است یا خیر، ما AEهای کلی و AEهای کلیوی را در زیر گروه‌های شرکت‌کننده بر اساس فاکتورهای پایه پیش‌بینی‌کننده بررسی کردیم. این تحلیل‌های AE بر اساس گزارش‌های محققین مطالعه بود. AEs کلیه به گزارش ARF Query استاندارد شده باریک MedDRA که شامل AKI است اشاره دارد. همانطور که در شکل 3 نشان داده شده است، در هر دو درمان، شرکت کنندگانی که در ابتدا از دیورتیک ها استفاده می کردند، در مقایسه با شرکت کنندگانی که با دیورتیک ها درمان نشده بودند، میزان بیشتری از AEهای جدی (شکل 3a) و کلیوی (شکل 3b) داشتند. این نرخ‌ها در گروه‌های خطر KDIGO بالاتر، به‌ویژه در خطر KDIGO بالا و بسیار بالا، بیشتر افزایش یافت. صرف نظر از درمان با دیورتیک و دسته خطر KDIGO، AEها به طور کلی کمتر یا مشابه با امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما بودند (شکل 3 و جدول تکمیلی S2).

از ابتدا تا هفته 4، میزان AE کلی و جدی با امپاگلیفلوزین در هیچ زیرگروهی افزایش پیدا نکرد (جدول تکمیلی S3). AEهای کلیه در شرکت کنندگان تحت درمان با امپاگلیفلوزین اندکی افزایش یافته بود (48 از 4635 [0.1 درصد - 4.9 درصد] با امپاگلیفلوزین در مقابل 16 از 2317 [0).5 درصد -3.5 درصد] با دارونما در سراسر گروه های خطر KDIGO و مصرف دیورتیک ها) (جدول تکمیلی S3). علاوه بر این، AEهای کلیه که منجر به قطع درمان می‌شود، بیشتر با امپاگلیفلوزین گزارش شده است، به‌ویژه در شرکت‌کنندگانی که در ابتدا با دیورتیک‌ها درمان نشده‌اند (جدول تکمیلی S3). با این حال، این تنها 9 بیمار مبتلا به حوادث کلیوی از مجموع 84 AE را تحت تاثیر قرار داد که منجر به قطع درمان با امپاگلیفلوزین شد، که همه آنها اصطلاح ترجیحی "نارسایی کلیوی" را گزارش کردند.

شکل 2| نسبت شانس (ORs) برای کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) با امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما: عوامل موجود در تجزیه و تحلیل پیش‌بینی چند متغیره (الف) و تجزیه و تحلیل چند متغیره که 8 زیر گروه از ترکیبات استفاده از دیورتیک و بیماری کلیوی را نشان می‌دهد: (KDIGO) خطر (ب). (الف) شرکت کنندگان تحت درمان با حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه که دارای مقادیر eGFR (همکاری اپیدمیولوژی بیماری مزمن کلیه [CKD-EPI]) بودند. یا (95 درصد فاصله اطمینان [CI]) برای «eGFR» dip' برای امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما. رگرسیون لجستیک با فاکتور پایه، درمان و اثر متقابل عامل پایه با درمان نشان دهنده فاکتورهای پایه با P < 0.1="" برای="" تعامل="" است.="" (ب)="" شرکت="" کنندگان="" تحت="" درمان="" با="" حداقل="" 1="" دوز="" از="" داروی="" مورد="" مطالعه="" که="" دارای="" مقادیر="" egfr="" برای="" شروع="" و="" هفته="" 4="" بودند.="" (سمت="" چپ)="" رگرسیون="" لجستیک="" شامل="" درمان،="" جنس،="" دسته="" شاخص="" توده="" بدنی="" پایه،="" دسته="" هموگلوبین="" گلیکوزیله="" پایه،="" دسته="" egfr="" پایه،="" منطقه="" جغرافیایی="" و="" سن.="" (راست)="" تعداد="" بیماران="" در="" هر="" زیر="" گروه="" (رده="" خطر="" ادرارآور/kdigo):="" بدون/کم،="" 1993;="" بدون/متوسط،="" 1{19}}63;="" no/high,="" 511;="" نه/خیلی="" زیاد،="" 215;="" بله/کم،="" 1182;="" بله="" متوسط،="" 855;="" بله/بالا،="" 490؛="" بله/خیلی="" زیاد،="" 295.="" به="" دنبال="" یک="" روش="" انتخاب="" معکوس،="" مدل="" رگرسیون="" لجستیک="" چند="" متغیره="" شامل="" عواملی="" برای="" استفاده="" از="" دیورتیک‌ها="" و="" گروه="" خطر="" kdigo="" در="" ابتدا="" (p="" ¼="" 0.1542)،="" درمان="" (p="" ¼="" {{28})="" بود.="" }.0006)،="" استفاده="" از="" مهارکننده‌های="" آنزیم="" مبدل="" آنژیوتانسین/مسدودکننده‌های="" گیرنده="" آنژیوتانسین="" ii="" در="" ابتدا="" (0001/0=""> P)، و درمان با استفاده از دیورتیک‌ها و دسته خطر KDIGO در تعامل پایه (0006/0 ¼ P) به عنوان متغیرهای طبقه‌بندی. *پیش‌آگهی بیماری مزمن کلیه (CKD) بر اساس دستورالعمل‌های KDIGO در سال 2012. ACEi، مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین؛ ARB، مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین؛ UACR، نسبت آلبومین به کراتینین ادرار.

خطر ابتلا به CV و پیامدهای کلیوی با امپاگلیفلوزین در بین زیر گروه ها توسط عوامل پایه پیش بینی کننده

برای تجزیه و تحلیل بیشتر پیامدهای CV و کلیه، 8 زیر گروه از فاکتورهای پایه پیش‌بینی‌کننده در 2 گروه بر اساس OR آنها در بالا در مقابل زیر یا برابر با OR کلی برای یک "افت eGFR" ناشی از امپاگلیفلوزین ترکیب شدند. بنابراین، شرکت‌کنندگانی که از دیورتیک‌ها استفاده نمی‌کنند و خطر KDIGO دارند و افرادی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند و KDIGO پایین دارند.

شکل 3| عوارض جانبی (AEs) توسط زیرگروهی از عوامل پیش‌بینی‌کننده پایه برای «افت تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی» اولیه: AEهای جدی (a) و کلیوی (b). تجزیه و تحلیل بر اساس شرکت کنندگان تحت درمان با حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه با استفاده از رویدادهای به دست آمده در درمان þ 7 روز. Kidney AE: واژه نامه استاندارد پزشکی باریک برای فعالیت های تنظیمی نارسایی حاد کلیوی را که توسط محققین مطالعه گزارش شده است، بررسی کنید، که شامل عبارت ترجیحی آسیب حاد کلیه می شود. KDIGO، بیماری کلیه: بهبود نتایج جهانی.

خطر در ابتدا در دسته "OR # 2.7" جمع شد، در حالی که شرکت کنندگان با استفاده از دیورتیک های پایه و خطر KDIGO متوسط ​​تا بالا در دسته "OR > 2.7" ادغام شدند.

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (شکل 4a و شکل تکمیلی S4). نتایج ثابت زمانی که همه 8 زیر گروه به صورت جداگانه مورد بررسی قرار گرفتند (داده ها نشان داده نشده است) بازیابی شد.

نرخ رویداد برای همه پیامدها بعد از هفته 4 در شرکت‌کنندگان با افزایش OR برای «افت eGFR» در مقایسه با OR کمتر یا برابر با OR کلی (شکل 4a و شکل تکمیلیS4) در هر دو گروه درمان بیشتر بود. بنابراین، ما ارتباط "eGFRdip" بدون نتیجه را تجزیه و تحلیل کردیم و تمایل به افزایش اندکی خطر مرگ مرتبط با CV (HR، 1.24؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI، 0.95-1.62) و HHF (HR، 1.18) یافتیم. ؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.86– 1.63) و خطر بروز حادثه یا بدتر شدن نفروپاتی (HR، 1.22؛ 95 درصد CI، 1.05-1.44) به طور قابل توجهی افزایش یافته است. شرکت‌کنندگان با یک "eGFRdip"، به طور مداوم با امپاگلیفلوزین و درمان دارونما (همه ارزش‌ها برای تداخل درمان با eGFRdip حدود 0.5-0.8).

تأثیر "دیپ eGFR" بر اثر درمانی امپاگلیفلوزین بر نتایج CV و کلیه: یک تحلیل میانجی

سپس بررسی کردیم که آیا اثر درمانی امپاگلیفلوزین بر این پیامدها تحت تأثیر «افت eGFR» قرار گرفته است یا خیر. شکل 4b HRs را برای مرگ CV، HHF، و حادثه یا بدتر شدن نفروپاتی در هفته 4 از آنالیز اولیه، همراه با HRs پس از اضافی نشان می دهد. تعدیل "شیب eGFR"، همراه با درصد میانجیگری حاصل از اثر درمان منتسب به "شیب eGFR". 95 درصد CI اثر درمان از آنالیز اولیه و تجزیه و تحلیل تعدیل شده با یکدیگر همپوشانی داشتند و «افت eGFR» منجر به - 14.7 درصد، - 11.7 درصد و - 10.2 درصد از اثر درمان امپاگلیفلوزین برای مرگ CV شد. ، HHF و نفروپاتی رخ داده یا بدتر شد.

اثرات سیستانچ: بهبود عملکرد کلیه

بحث

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 درصد). تثبیت eGFR صرف نظر از درجه تغییرات حاد پس از شروع SGLT2i دیگر، اخیراً لوسئوگلیفلوزین در بیماران ژاپنی مبتلا به T2D گزارش شده است.

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): شرکت کنندگان با استفاده از دیورتیک های پایه و خطر KDIGO متوسط ​​تا زیاد. نتایج بر اساس رگرسیون کاکس با فاکتورهایی برای درمان، سن، جنس، شاخص توده بدنی پایه (BMI)، هموگلوبین گلیکوزه شده پایه (HbA1c)، منطقه، زیر گروه و تعامل زیرگروه به درمان است. (ب) درصد اثر درمان با امپاگلیفلوزین با واسطه "شیب eGFR" حاصل از مقایسه اثر درمان از مدل اولیه با اثر درمان از مدل نیز برای "eGFR dip" بر اساس تحلیل‌های شاخص پس از هفته 4 تنظیم شد. مدل خطرات متناسب کاکس، با تعدیل برای گروه درمان، سن، جنس، BMI پایه، HbA1c پایه، eGFR پایه، و منطقه در شرکت‌کنندگانی که با دوز 1 دلاری از داروی مورد مطالعه تحت درمان قرار گرفتند و دارای مقادیر eGFR در هر دو مرحله اولیه و هفته 4 بودند، استفاده شد. HHF، بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی؛ منابع انسانی، نسبت خطر.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1.4 میلی گرم در دسی لیتر، 14، اما این در همه کارآزمایی ها تأیید نشد.

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 درصد کاهش eGFR. تصور می‌شود که با مهارکننده‌های RAAS، میزان کاهش اولیه eGFR نشان‌دهنده پاسخ درمانی است، اما در تجزیه و تحلیل ما، تثبیت قابل‌مقایسه متوسط ​​طولانی‌مدت eGFR را در تمام دسته‌های «غوطه‌ورسازی eGFR» در درمان با امپاگلیفلوزین یافتیم. داده‌های اخیراً در مورد درمان با کاناگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین گزارش شده است که نشان می‌دهد بیماران دیابتی مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3b-4.34،35 مطالعات آتی امپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، مانند EMPEROR (NCT03057977، NCT0303057951، NCT03057951) (NCT03594110)،38 ممکن است نشان دهد که آیا این را می توان با امپاگلیفلوزین نیز تأیید کرد.

گیاه سیستانچ

در تجزیه و تحلیل کنونی، eGFR به دنبال قطع درمان با امپاگلیفلوزین در تمام دسته‌های «غوطه‌ورسازی eGFR» افزایش یافت. جالب توجه است که در مطالعه ما، مقادیر متوسط ​​eGFR در 1 ماه پس از قطع امپاگلیفلوزین حتی در گروه "eGFR non-dipper" به میزان مشابه در گروه "eGFR متوسط" افزایش یافت. چنین بهبودی در eGFR در شرکت‌کنندگانی که «شیب اولیه eGFR» را نشان ندادند، ممکن است سؤالاتی را در مورد پاتوفیزیولوژی «دیپ eGFR» اولیه با امپاگلیفلوزین ایجاد کند. اگرچه بازگرداندن فیدبک توبولوگلومرولی احتمالاً نقش مهمی در مکانیسم عمل SGLT2i دارد، مکانیسم‌های اضافی کلیه مانند محافظت لوله‌ای، کاهش هیپوکسی و التهاب یا اثرات طولانی‌مدت ناتریورز نیز ممکن است به اثرات محافظتی مجدد مشاهده شده با SGLT2i.42-45 از دست دادن تصادفی‌سازی و تفاوت‌های آشکار در ویژگی‌های پایه بین «غوطه‌ورهای eGFR» روی امپاگلی-فلوزین در مقابل آنهایی که روی دارونما استفاده می‌شوند، امکان مقایسه مستقیم AEها و پیامدها را در داخل و بین «غوطه‌ورسازی eGFR» فراهم نمی‌کند. ' دسته بندی ها. بنابراین، ما بر شناسایی عوامل پایه‌ای که می‌توانند پیش‌بینی کننده یک «افت eGFR» پس از شروع آمپاگلیفلوزین در مقابل دارونما باشند، تمرکز کردیم. شرکت کنندگان در درمان دیورتیک، به ویژه آنهایی که از دیورتیک های لوپ و تیازیدها استفاده می کردند، احتمال بیشتری داشت که چنین «افت eGFR» اولیه را تجربه کنند، که علاوه بر این و به طور مستقل توسط گروه خطر KDIGO بالاتر افزایش یافت. درمان ACEi/ARB در ابتدا، OR را برای یک «دیپ eGFR» با امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما افزایش داد، اما تعامل با درمان امپاگلیفلوزین، به ویژه در تجزیه و تحلیل چند متغیره، از نظر آماری غیر قابل توجه بود. بنابراین، استفاده از ACEi/ARB در ابتدای مطالعه در شرکت‌کنندگانی که دارای «دیپ eGFR» اولیه بودند، در مقایسه با «غیر‌کننده‌های eGFR» روی امپاگلیفلوزین بیشتر بود، اما پیش‌بینی‌کننده «شیب eGFR» با درمان امپاگلیفلوزین نبود. همچنین، نشانگرهای همودینامیک یا حجمی، مانند BP پایه، هماتوکریت و هموگلوبین، با کاهش eGFR ناشی از امپاگلیفلوزین مرتبط نبودند.

امپاگلیفلوزین بدون توجه به خطر کلیوی یا درمان دیورتیک در ابتدا میزان AE ها را افزایش نداد. مهمتر از همه، گزارش AEs کلیه، از جمله AKI، نگرانی های ایمنی را در هیچ یک از زیر گروه ها ایجاد نکرد. ما نسبت‌های عددی AEهای کلیوی را فقط برای مرحله درمان اولیه تا هفته 4 مشاهده کردیم، و رویدادهای کمی منجر به قطع درمان با امپاگلیفلوزین شد، به‌ویژه در شرکت‌کنندگانی که در ابتدا از دیورتیک استفاده نمی‌کردند. با این حال، همه به اصطلاح ترجیحی "اختلال کلیوی" اشاره کردند، که نشان می دهد این AE ها ممکن است منعکس کننده "افت eGFR" اولیه ناشی از امپاگلیفلوزین باشند. این داده‌های ایمنی به یافته‌های اطمینان‌بخش در مورد مهار RAAS می‌افزایند، با کاهش eGFR تا ۲۰ درصد پس از شروع درمان به‌طور قابل قبولی ایمن در نظر گرفته می‌شود.

نتایج CV و کلیه به طور مداوم با امپاگلیفلوزین در بین زیر گروه‌ها بر اساس عوامل پیش‌بینی‌کننده برای یک "افت eGFR" اولیه کاهش یافت. علاوه بر این، درمان با امپاگلیفلوزین با بهبود مرگ و میر CV، HHF و پیامدهای کلیوی بعد از هفته 4 در تجزیه و تحلیل میانجی همراه بود، که به طور قابل توجهی با تعدیل برای کاهش eGFR اولیه تضعیف نشد، همانطور که توسط HRهای مشابه با CIهای تا حد زیادی همپوشانی نشان داده شده است. به نظر می‌رسد که این داده‌ها با داده‌های گزارش‌شده قبلی برای مهار RAAS در تضاد هستند، که در آن یک فرورفتگی اولیه eGFR به عنوان یک نشانگر پیش آگهی مثبت مرتبط با پیامدهای مفید کلیه و کاهش کاهش عملکرد کلیه در بیماران با و بدون دیابت و در بیماران مبتلا به دیابت پیشنهاد شده است. و بدون اختلال در عملکرد کلیه. 14،16،29،31،47-50 با این حال، تجزیه و تحلیل‌های جدیدتر نشان داد که افزایش «eGFR dip»/کراتینین با مهار RAAS ممکن است پیش‌بینی‌کننده پیامدهای CV و کلیه نباشد یا با افزایش خطر.17-19،27،51،52

داده‌های ما با یافته‌های تحلیل‌های قبلی در مورد EMPA-REG OUTCOME مطابقت دارد، و نشان می‌دهد که نرخ رویداد پیامد به طور مداوم با امپاگلیفلوزین در زیر گروه‌ها در شرایط مختلف کاهش می‌یابد، 2،53-59 مانند شرکت‌کنندگانی که از داروهای پس‌زمینه ادرارآور استفاده می‌کردند. یافته‌های ما همچنین با نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل میانجی‌گری CV مطابقت دارد که نشان می‌دهد eGFR در طول زمان هیچ تأثیری بر اثر درمان با امپاگلیفلوزین بر مرگ و میر CV نداشته است، که عمدتاً با تغییرات در نشانگرها انجام می‌شود. حجم پلاسما.23

اثرات سیستانچ: درمان بیماری های کلیوی

محدودیت ها

مطالعه ما چندین محدودیت دارد. اول، این یک تحلیل پست هوک از یک کارآزمایی CVoutcomes بود که از قبل مشخص نشده بود و ماهیت اکتشافی داشت. علاوه بر این، اصلاح برای آزمایش چندگانه اعمال نشد. تنها اندازه گیری های منفرد از eGFR در دسترس بود، و به دلیل تنوع بیولوژیکی بالای آنها، ممکن است نتوانیم هر بیمار را به درستی طبقه بندی کنیم. همچنین، این تجزیه و تحلیل شامل یک مقایسه تصادفی تصحیح شده با دارونما از «دیپرهای eGFR» در مقابل «غیرغذاهای eGFR» نبود، زیرا دسته‌های غوطه‌وری پس از تصادفی‌سازی تعریف شده بودند و تفاوت‌های قابل‌توجهی در ویژگی‌های پایه داشتند، و خود «شیب eGFR» قبلاً تحت تأثیر درمان امپاگلیفلوزین قرار گرفته است. برای مقایسه مستقیم، یک کارآزمایی اختصاصی لازم است که شرکت‌کنندگان را پس از طبقه‌بندی برای پاسخ‌های فردی «eGFR dipping» تصادفی‌سازی کرد. با این حال، با مقایسه زیرگروه‌ها بر اساس فاکتورهای پایه پیش‌بینی‌کننده، تصادفی‌سازی درمان را شکست ندادیم و توانستیم اثر درمان امپاگلیفلوزین را ارزیابی کنیم، و تأثیر «افت eGFR» را بر نتایج بعد از هفته چهارم روشن کردیم. در تحلیل میانجیگری

نتیجه گیری

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 درصد. با این حال، به نظر می‌رسد که درمان با امپاگلیفلوزین بی‌خطر بوده و با بهبود نتایج CV و کلیه، صرف نظر از عوامل پیش‌بینی‌کننده پایه شناسایی شده، همراه است. به‌علاوه، «افت eGFR» اولیه تأثیر عمده‌ای بر مزایای طولانی‌مدت CV و کلیه مشاهده‌شده با امپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به بیماری T2D و CV نداشت.

افشای

BJK از IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung، پروژه ZZ-13) و افتخاری از Boehringer Ingelheim دریافت کرده است. IR، MM، و AKW کارمندان Boehringer Ingelheim، سازنده امپاگلیفلوزین هستند. MvE در زمان مطالعه کارمند Boehringer Ingelheim بود و اکنون کارمند Nestlé Health Science، Epalinges، سوئیس است. CW افتخارات AstraZeneca، Bayer، Boehringer Ingelheim، Eli Lilly، Mitsubishi و MSD را گزارش می دهد. MW گزارش می دهد که به عنوان مشاور علمی برای Bayer، Relypsa، Janssen، Boehringer Ingelheim، AstraZeneca، MSD، Sanofi، Vifor، Akebia و Boston Scientific خدمت می کند و دارای کمک هزینه های مؤسسه ملی بهداشت زیر است: DK066013، U01 DK1061022. گزارش های GLB به عنوان عضوی از هیئت های مشاوره علمی یا به عنوان مشاور برای Merck، Janssen، Novo Nordisk، AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، Bayer، Relypsa، و Reata و به عنوان عضو کمیته راهبری برای Janssen و Bayer (محقق اصلی، نتایج کلیوی) ). DZIC افتخاری از Boehringer Ingelheim-Lilly، Merck، AstraZeneca، Sanofi، Mitsubishi-Tanabe، Abbvie، Janssen، Bayer، Prometic، BMS، و Novo Nordisk دریافت کرده است و بودجه عملیاتی برای آزمایشات بالینی را از Boehringer Ingelheim-Lilssen دریافت کرده است. ، Sanofi، AstraZeneca و Novo Nordisk. NS از Amgen، AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، Eli Lilly، Novo Nordisk، Pzer و Sanofi جوایز و کمک مالی از Boehringer Ingelheim دریافت کرده است. HLH قراردادهای مشاوره ای با AbbVie، Astellas، AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، Janssen، Fresenius و Merck دارد و تمام جوایز به کارفرمای او تعلق می گیرد. SEI جوایزی را از Intarcia Therapeutics، Daiichi-Sankyo، Lexicon Pharmaceuticals، Janssen، Sanofi، AstraZeneca، Boehringer Ingelheim و Novo Nordisk گزارش می دهد. BZ از Boehringer Ingelheim، AstraZeneca، و Novo Nordisk و هزینه های مشاوره از AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، Eli Lilly، Janssen، Merck، Novo Nordisk و Sanofi Aventis حمایت مالی دریافت کرده است.

بیانیه داده

حامی کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) متعهد به اشتراک‌گذاری مسئولانه گزارش‌های مطالعات بالینی، اسناد بالینی مرتبط و داده‌های مطالعه بالینی در سطح بیمار است. از پژوهشگران دعوت می شود تا سوالات خود را از طریق وب سایت زیر ارسال کنند: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

قدردانی

این مطالعه توسط Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance تامین مالی شد. کمک در تهیه جداول و شکل‌ها، که توسط Boehringer Ingelheim حمایت مالی می‌شد، توسط متیو اسمیت، سالی نیت و پل هیچکاک از Elevete Scientific Solutions ارائه شد. نویسندگان به طور کامل مسئول تمام محتوا هستند، در تمام مراحل توسعه دستنوشته مشارکت داشته اند و نسخه نهایی نسخه خطی را تایید کرده اند.

مواد تکمیلی

فایل تکمیلی (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 درصد از سطح پایه در شرکت کنندگان تحت درمان با امپاگلیفلوزین. شکل S2. (الف) eGFR در طول زمان توسط دسته "eGFR dipping" در شرکت کنندگان تحت درمان با دارونما. (ب) میانگین eGFR در آخرین مقدار در درمان و پیگیری به ازای دسته‌های «eGFR dipping» در شرکت‌کنندگان تحت درمان با دارونما.

شکل S3. (الف) ORs برای یک "دیپ eGFR" با امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما: تجزیه و تحلیل زیر گروه های دیورتیک. (ب) عوامل پایه که با کاهش eGFR با امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما مرتبط نیستند. شکل S4. پیامدهای قلبی عروقی و کلیوی اضافی توسط فاکتورهای پیش‌بینی کننده پایه برای کاهش اولیه eGFR.

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 درصد. جدول S2. رویدادهای نامطلوب مورد علاقه ویژه توسط زیرگروهی از عوامل پایه پیش‌بینی‌کننده برای «افت eGFR».

جدول S3. رویدادهای نامطلوب مورد علاقه ویژه توسط زیرگروهی از عوامل پایه پیش‌بینی‌کننده برای «افت eGFR»، خط پایه تا هفته 4.

گیاه سیستانچ

منابع

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. امپاگلیفلوزین، پیامدهای قلبی عروقی، و مرگ و میر در دیابت نوع 2. N Engl J Med.2015; 373:2117-2128.

2. Wanner C، Inzucchi SE، Lachin JM، و همکاران. امپاگلیفلوزین و پیشرفت بیماری کلیوی در دیابت نوع 2.N Engl J Med.2016;375:323-334.

3. نیل B، Perkovic V، Mahaffey KW، و همکاران. کاناگلیفلوزین و حوادث قلبی عروقی و کلیوی در دیابت نوع 2 N Engl J Med.2017;377:644-657.

4. Wiviott SD، Raz l، Bonaca MP، و همکاران. داپاگلیفلوزین و پیامدهای قلبی عروقی در دیابت نوع 2 N Engl J Med.2019;380:347-357.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. اثرات داپاگلیفلوزین بر توسعه و پیشرفت بیماری کلیوی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: تجزیه و تحلیل از کارآزمایی تصادفی شده DECLARE-TIMI 58. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019؛ 7: 606-617.

6. Perkovic V، Jardine MJ، Neal B، و همکاران. کاناگلیفلوزین و پیامدهای کلیوی در دیابت نوع 2 و نفروپاتی N Engl J Med.2019;380:2295-2306.

7. Heerspink HJ، Johnsson E، Gause-Nilsson I، و همکاران. داپاگلیفلوزین آلبومینوری را در بیماران مبتلا به دیابت و فشار خون بالا که مسدودکننده های رنین آنژیوتانسین دریافت می کنند، کاهش می دهد. Diabetes Obes Metab.2016;18:590-597.

8. Heerspink HJ، Desai M، Jardine M، و همکاران. کاناگلیفلوزین پیشرفت کاهش عملکرد کلیه را مستقل از اثرات گلیسمی کند می کند. جی ام سوک نفرول. 2017؛ 28: 368-375.

9. سازمان غذا و داروی ایالات متحده. ارتباطات ایمنی دارویی FDA: FDA هشدارهای کلیوی را برای داروهای دیابت کاناگلیفلوزین (Invokana، Invokamet) و داپاگلیفلوزین (Farxiga، Xigduo XR) تقویت می کند. [06-14-2016]. موجود در: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. دسترسی به 9 ژوئن 2020.

10. Nadkarni GN، Ferrandino R، Chang A، و همکاران. آسیب حاد کلیه در بیمارانی که از مهارکننده‌های SGLT2 استفاده می‌کنند: یک تحلیل همسان با تمایل مراقبت از دیابت 2017؛ 40: 1479-1485.