برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

لطفا برای قسمت 1 اینجا را کلیک کنید

لطفا برای قسمت 3 اینجا کلیک کنید

فواید سلامتی پودر سیستانچ سیستانچ --اثر محافظتی عصبی است

4.3. مکانیسم های تنظیمی دندریت آربوریساتین و تشکیل ستون فقرات

بسته‌بندی و سازمان‌دهی مجدد اکتین و میکروتوبول، ستون فقرات درختکاری دندریتی است که از گسترش غشای پلاسمایی حمایت می‌کند. اکتین در لبه های دندریت ها قرار دارد و فعالیت های اکتشافی را هدایت می کند. ریز لوله ها مرکز شفت دندریتیک را تشکیل می دهند و این شفت تازه تشکیل شده را یکپارچه می کنند. فرآیند پویا گسترش، انشعاب، عقب نشینی و همچنین جهت گیری شاخه ها توسط مکانیسم های سیگنال دهی متعددی هماهنگ می شود. این مکانیسم های سیگنال دهی توسط نویسندگان دیگر به تفصیل توضیح داده شده است (به بررسی های [1-3] مراجعه کنید) و در اینجا و در جدول 1 خلاصه می شود.

پلیمریزاسیون مونومر اکتین امکان تشکیل رشته‌های اکتین را فراهم می‌کند که توسط میکروتوبول‌ها تثبیت شده‌اند و از انبساط شاخه‌های آکسونی و دندریتیک از تکه‌های اکتین اولیه پشتیبانی می‌کنند (بررسی شده توسط [1]). فعل و انفعالات اکتین و میکروتوبول خود توسط پروتئین های پیوند متقابل مانند فاکتور اتصال عرضی میکروتوبول-اکتین تثبیت می شوند (MACF1؛ [94]). در حالی که تهاجم میکروتوبول به فیلیپودیا از تشکیل شاخه پشتیبانی می کند، جداسازی ریز لوله ها، که توسط لیگاز پروتئین یوبیکوئیتین 3a (Ube3a، همچنین E6AP یوبیکوئیتین-پروتئین لیگاز E6AP نیز نامیده می شود) تنظیم می شود، به همان اندازه در پسرفت شاخه های دندریتی کمک می کند [95]. گسترش پویا و سازماندهی مجدد شاخه های دندریتیک یک فرآیند بسیار وابسته به فعالیت است. بنابراین، این می تواند توسط فرآیندهایی که بر تولید ATP تأثیر می گذارد، مهار شود. به عنوان یک مثال، اختلال در شکافت وابسته به Drp از تولید میتوکندری های کوچک به اندازه کافی برای حرکت به شاخه های دندریتی جلوگیری می کند و مشخص شده است که منجر به شکست اساسی انشعاب اولیه در سلول های پورکنژ موش در داخل مخچه می شود (in vivo و in vitro). ) [96]. تغییرات در سیستم های انتقال میکروتوبول همچنین می تواند با تغییر ظرفیت اکتین طبیعی و سازماندهی میکروتوبول بر انشعاب تأثیر بگذارد (به عنوان مثال، [97]). به همین ترتیب، وابستگی قابل توجهی به ترجمه پروتئین وجود دارد. بنابراین، تغییرات در انتقال mRNA و ترجمه پروتئین محلی نیز تأثیر می گذاردعصبیدرختکاری (بررسی شده توسط [98]). شایان ذکر است، ژن عقب ماندگی ذهنی X شکننده 1 (Fmr1، ژنی که در درجه اول در سندرم X شکننده مختل می شود) تنظیم کننده مهم ترجمه mRNA محلی در دندریت ها است (بازبینی شده توسط [99]).

جدول 1. تنظیم کننده های بیرونی درختکاری دندریتیک و توسعه ستون فقرات.

اختصارات: Slit1 - لیگاند هدایت شکاف 1، Epah7 - گیرنده افرین A7، Sema3A - سمافورین 3A، NGF - فاکتور رشد عصبی، BDNF - فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز، NT - نوروتروفین، IGF1 - فاکتور رشد شبه انسولین GF1 - Hpaty فاکتور رشد 1، خانواده Rac-Rac 1 GTPase 1 کوچک، Cdc42- چرخه تقسیم سلولی 42، گیرنده تیروزین کیناز TrK، ترانس فعال کننده پاسخگو به کلسیم، CaMKIV- پروتئین کیناز IV وابسته به کالمودولین، CREB- اتصال عنصر با واکنش cAMP پروتئین

تنظیم‌کننده‌های بیرونی درختکاری شامل سیگنال‌دهی وابسته به تماس (سلول به سلول یا با ماتریکس خارج سلولی)، مولکول‌های جذب کننده شیمیایی یا شیمی‌سازی ترشح شده و عوامل رشد بودند. پروتوکادهرین ها خانواده بزرگی از مولکول ها هستند، اما در تنظیم وابسته به تماس درختکاری دندریتیک (و گسترش آکسون) نقش دارند. پروتوکادهرین های خوشه ای مشخصاً یافت شده اند که درختکاری را از طریق سیگنال دهی از طریق Rho GTPases تنظیم می کنند (بازبینی شده توسط [100]). حذف مشروط y-protocadherins در مغز موش منجر به اختلال در پیچیدگی دندریتی می شود، اگرچه تأثیر این امر عمدتاً در رشد قشر مغز نسبتاً دیر است، از P18 تا P28 [67]. این اثر وابسته به سن نسبتاً با تأخیر بسیار جالب است زیرا پروتوکادهرین‌ها همچنین نشان داده‌اند که خود اجتنابی دندریتی را در آربور تنظیم می‌کنند، پدیده‌ای که به وضوح توسط P12 مشخص شده است [69]. سایر پروتئین‌های تنظیم کننده تماس‌های سلول به سلول که روی درختکاری دندریتیک تأثیر می‌گذارند عبارتند از دیستروگلیکان، کنتاکتین 4 (CNTN4) و برهمکنش‌های نورکسین (NRXN) - نورولیژین (NRLG). نشان داده شده است که دیستروگلیکان، یک پروتئین ماتریکس خارج سلولی، باعث تحریک رشد درختچه های دندریتیک در هیپوکامپ موش می شود.نورون هادر شرایط آزمایشگاهی به روشی وابسته به پروتئین کنترل تقسیم سلولی 42 (Cdc42) GTPase [70]. CNTN4، پروتئینی که با اسکیزوفرنی مرتبط است و معمولاً عملکرد سیناپسی را تغییر می دهد، نشان داده شده است که درختکاری هیپوکامپ را تنظیم می کند.نورون هادر ماوس [101]. با این حال، در این مورد، تأثیر نسبتاً کوچک بود، که احتمالاً نقش اصلی CNTN4 در سازماندهی سیناپس و بنابراین، مرحله آخری را که در آن در توسعه عمل می کند، منعکس می کند. Neurexin و neuroligin پروتئین های چسبندگی هستند که به دلیل حضور مربوطه آنها در پایانه های آکسون و خارهای دندریتیک نیز عمدتاً با تشکیل سیناپسی مرتبط هستند. در مغز موش نشان داده شده است که فعل و انفعالات بین این مولکول ها برای تثبیت گذرا اولیه سیناپس ها که برای تثبیت دائمی نیاز به فعالیت دارند، مهم هستند [102]. مسدود کردن این فعل و انفعالات منجر به کاهش رشد درخت دندریتیک و همچنین تشکیل سیناپس کمتر می شود [102].

مواد جذب کننده شیمیایی ترشح شده که درختکاری دندریتیک را تنظیم می کنند عبارتند از سمافورین 3A (Sema3A)، لیگاند هدایت کننده شکاف 1 (Slit1) و گیرنده افرین A7 (EphA7). Sema3A، که یک ماده شیمیایی برای آکسون ها است، به عنوان یک جذب کننده شیمیایی برای دندریت ها عمل می کند، از رشد و جهت گیری دندریت آپیکال اولیه حمایت می کند [74] و برای انشعاب ثانویه و سوم ضروری است [75]. Slit1 یکی دیگر از عوامل ترشح شده است که در این مورد از طریق گیرنده Robo کار می کند که رشد و انشعاب دندریتی را تحریک می کند [71]. جالب توجه است که به نظر می رسد EphA7 مولکول تنظیمی دیگری است که اثرات متفاوتی در طول تکامل دارد، زیرا سیگنال دهی EphA7 رشد دندریتیک و تشکیل اولیه ستون فقرات را در طول تکامل اولیه (قبل از P10 در موش) محدود می کند، اما تشکیل ستون فقرات دندریتیک را در مراحل بعدی رشد تقویت می کند [54].

خانواده عوامل نوروتروفیک شامل فاکتور رشد عصبی (NGF)، فاکتور نوروتروپیک مشتق از مغز (BDNF) و نوروتروفین-3 و -4 (NT{3}}، NT{4}} ) که نقش های متعددی در تنظیم رشد و عملکرد مغز دارند، همچنین به عنوان کمک کننده درعصبیدرختکاری و تشکیل سیناپس عملکردهای BDNF در این زمینه به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته است و مشخص شده است که درختکاری دندریتیک را، عمدتاً از طریق فعال کردن گیرنده تروپومیوزین کیناز (Trk) B (TrkB، به تفصیل توسط [56] بررسی شده) ترویج می کند. NT{1}}، که از طریق گیرنده TrkC عمل می‌کند، همچنین رشد درخت را تقویت می‌کند [81]. BDNF بالغ و NT{3}} هر دو بیان ویژه رشدی دارند و به نظر می‌رسد که عمدتاً در مراحل بعدی گسترش دندریتیک نقش دارند. در یک مطالعه ظریف، جو و همکاران. (2014) نشان داد که کاهش سیگنالینگ NT-3، ناشی از پیش سیناپسینورون هابه شیوه‌ای وابسته به فعالیت، کاهش طول دندریت‌ها از نورون‌های پورکنژ به سطح پیال مغز موش بین P7 و P14 (که منجر به اختلال می‌شود که طولانی‌مدت ادامه می‌یابد) [81]. با این حال، سایر محققان ظرفیت مهار NT-3 از E21 تا P7 را در موش نشان داده‌اند تا منجر به نورون‌های قشر با کاهش دندریت آپیکال در P7 شود [56]، که نشان می‌دهد اثرات خاص سن ممکن است بسته به ناحیه مغز یا منبع NT{11}}. خلاصه کردن اقدامات BDNF در توسعه دندریتی دشوارتر است و می تواند هم سازنده و هم وابسته به فعالیت باشد [79]. این احتمال وجود دارد که یک مولکول به اندازه BDNF دارای تقسیم بندی قابل توجهی از مسیرهای سیگنالینگ و سیگنالینگ خود باشد. در حمایت از این ایده، اخیراً با استفاده از کشت‌های تقسیم‌بندی‌شده نورون‌های جوندگان اولیه نشان داده شده است که BDNF از اهداف پس سیناپسی می‌تواند به گیرنده‌های TrkB روی آکسون‌ها متصل شود و درختکاری دندریتیک را از طریق یک مسیر سیگنال‌دهی درون سلولی مشخص و پیچیده شبیه‌سازی کند [78]. ]. فاکتور رشد هپاتوسیت (HGF) همچنین از طریق گیرنده تیروزین کیناز (Met در این مورد) عمل می کند، در تحریک بسیاری از رویدادهای رشدی مهم است و مشخص شده است که رشد و انشعاب دندریتی را تقویت می کند [78،84]. فاکتور رشد هپاتوسیت (HGF) همچنین از طریق گیرنده تیروزین کیناز خود (در این مورد Met) عمل می کند، در تحریک بسیاری از رویدادهای رشدی مهم است و مشخص شده است که رشد و انشعاب دندریتی را تقویت می کند [84]. این مورد توجه خاصی است، زیرا HGF، مانند بسیاری از عوامل رشد دیگر، در بیماران ASD کاهش یافته است [{19}}]. به طور مشابه، نورولولین ها، اعضای خانواده فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، با تغییر عملکرد سیناپسی در بیماری های عصبی مرتبط هستند [{20}}]. به عنوان یک مثال، اتصال نورولین 1 به گیرنده EGF ErbB4 نشان داده شده است که انبساط دندریت و تشکیل سیناپس را در هیپوکامپ اولیه گلوتاماترژیک و برخی GABAergic تغییر می دهد.نورون ها[103].

در حالی که مسیرهای سیگنال دهی پایین دست برای همه تنظیم کننده های بیرونی درختکاری ایجاد نشده است، به وضوح چندین مسیر متداول و متقابل وجود دارد که در نهایت سازماندهی اکتین و میکروتوبول را تنظیم می کند. به عنوان مثال، BDNF برای تغییر درختکاری دندریتیک از طریق PI3K/Akt، پروتئین متصل شونده به پاسخ cAMP (CREB) و دیگر ژن‌های پاسخ اولیه مانند Arc و Rho-GTPases (در [79] بررسی شده) به خوبی تثبیت شده است. Ras- و Rho-GTPases، همراه با بسیاری از پروتئین کینازها، به عنوان مثال، گلیکوژن سنتاز کیناز{6}} (GSK-3) و PI3K و پروتئین متصل شونده به CREB/CREB (CBP) را می توان تنظیم کننده اصلی دندریتیک در نظر گرفت. درختکاری (در [2] بررسی شده است). این مولکول ها برهمکنش های متعددی دارند و می توانند به طور مستقیم یا غیرمستقیم بر بازآرایی اسکلت سلولی تأثیر بگذارند. به عنوان مثال، GSK فعال MACF1 را فسفریله می‌کند و برهمکنش‌های آن را با میکروتوبول‌ها و f-actin در لبه‌های جلویی نوریت‌های توسعه‌یافته تغییر می‌دهد [94]. آزمایش‌های ناک اوت در موش نشان می‌دهد که MACF1 در سراسر فرآیند رشد مهم است، با ناک اوت منجر به افزایش تعداد دندریت‌های اولیه می‌شود، اما کاهش طول دندریتی و جهت‌گیری غیرعادی دندریتی زمانی که در مراحل مختلف رشد در شرایط آزمایشگاهی و همچنین در داخل بدن اصلاح می‌شود. 94]. یک روش جایگزین برای اصلاح این مسیرها، و بنابراین، درختکاری دندریتیک، از طریق تنظیم‌کننده‌های رونویسی و پروتئین‌های بازسازی‌کننده کروماتین است. ARD1B نمونه‌ای از مولکول تنظیم کروماتین است که بر تولید cfos و Arc (از طریق فسفوریلاسیون CREB) و بسیاری از مسیرهای پایین دستی که به انشعاب دندریتی کمک می‌کنند، تأثیر می‌گذارد [55]. اثرات تغییر اتصال ARD1B در مغز موش (کاهش تعداد و طول دندریت های آپیکال و پایه، اختلال قابل توجه در تماس پیال، کاهش تعداد و افزایش نابالغی خارهای دندریتیک) پیچیده است و منعکس کننده اعمال ترکیبی این مسیرها است [55].

در حالی که بسیاری از مکانیسم‌هایی که در بالا توضیح داده شد، مستقل از فعالیت هستند، بخش بزرگی از فاز پویا سازمان‌دهی مجدد دندریتیک وابسته به فعالیت است. سیگنال دهی به دنبال انتشار و اتصال انتقال دهنده عصبی برای تثبیت رشد دندریتیک و تشکیل ستون فقرات و سیناپس ضروری است، با بسیاری از مولکول های سیگنالینگ و مسیرهای پایین دستی که در بالا توضیح داده شد برای سازماندهی مجدد اسکلت سلولی مهم هستند (در [2] بررسی شده است). سین و همکاران (2002) در تکتوم نوری قورباغه های Xenopus نشان داد که تحریک نوری درختکاری دندریتی را با مکانیزمی که شامل سیگنال دهی گیرنده گلوتامات می شود، افزایش می دهد و در نتیجه باعث کاهش فعالیت RhoA و افزایش سیگنال دهی Rac و Cdc42 می شود [89]. جالب توجه است، مطالعه بعدی بر روی موش، با استفاده از پرورش تاریک برای بررسی اثرات وابسته به فعالیت بر روی درختکاری دندریتیک، تغییرات مشابهی را نشان داد، اما با قدر بسیار کاهش یافته [89،104]. این نشان می دهد که ممکن است گونه ها یا ناحیه مغز تفاوت هایی در مشارکت کنترل وابسته به فعالیت یا درختکاری وجود داشته باشد. بنابراین، اختلال در فرآیند سیگنال‌دهی انتقال‌دهنده‌های عصبی به وضوح در ایجاد اختلال عصبی نقش دارد. انتقال یک جهش خاص ASD از GRIN2 (که زیرواحد گیرنده GluN2B NMDA را کد می کند) به یک زیرجمعیت از کشت داده شدهنورون هادر حضور نوع وحشی GluN2B نشان می‌دهد که حتی تغییرات کوچک در حضور ژن‌ها/پروتئین‌های کلیدی می‌تواند بر درختکاری دندریتی تأثیر بگذارد [104]. در این مثال، هیچ تغییر قابل توجهی در نورون های اولیه وجود نداشت، اما کاهش قابل توجهی در انشعاب، و کاهش طول شاخه ها در تمام سطوح درخت دندریتیک وجود داشت [104].

تا به امروز، تحقیقات در مورد درگیری گلیال در سیم‌کشی موفقیت‌آمیز مغز بر روی اثرات آستروسیت‌ها و میکروگلیا در سطح سیناپس متمرکز بوده است، به‌ویژه تنظیم تعداد و ساختار ستون فقرات دندریتیک و تشکیل سیناپس، شکل‌پذیری و عملکرد. شواهد قابل توجهی وجود دارد مبنی بر اینکه آستروسیت ها از طریق ترکیبی از مکانیسم های وابسته به تماس و عوامل ترشحی، از جمله ترومبوسپوندین، کلسترول و ApoE، همین، فاکتور رشد تبدیل کننده (TFG)- و پروتئوگلیکان کندرویتین سولفات (بازبینی شده توسط [105،106]) بر تشکیل سیناپس تأثیر می گذارند. آستروسیت –عصبیتماس، تنظیم شده توسط y-protocadherin، به نظر می رسد برای تسهیل مراحل اولیه تشکیل سیناپس مهم است [68]. به نظر می رسد BDNF ترشح شده محرک اصلی تشکیل ستون فقرات دندریتیک تحت تأثیر میکروگلیال باشد، و همچنین شواهد قابل توجهی از فاگوسیتوز میکروگلیال عناصر پیش و پس از سیناپسی به عنوان بخشی از هرس طبیعی اتصالات سیناپسی اضافی، به ویژه آنهایی که فعالیت کم دارند، وجود دارد. بررسی شده توسط [107]). فاگوسیتوز توسط سیستم های سیگنالینگ ایمنی کلاسیک، مانند کموکاین ها (به طور خاص Cx3cr1) و مکمل (شامل C3 و C1q؛ [107-110]) تنظیم می شود. نکته مهم، اگرچه فراتر از محدوده این بررسی است، همچنین داده های قابل توجهی وجود دارد که از نقش میکروگلیا و آستروسیت ها در تنظیم شکل پذیری سیناپسی در مغز بزرگسالان حمایت می کند (بازبینی شده توسط [106,107]). داده های محدودی در مورد اینکه آیا این سلول های گلیال در مراحل اولیه رشد عصبی مانند درختکاری دندریتیک نقش دارند یا خیر در دسترس است، هرچند یانگ و همکاران. (2012) [82] درختکاری دندریتیک وابسته به آستروسیت را در مغز موش نشان داده اند. جالب توجه است، این مطالعه نشان داد که حذف آستروسیت از Fmr1 برای القای کاهش درختکاری دندریتیک، در نتیجه تولید بیش از حد NT کافی است.{19}} [82]. داده های اخیر همچنین نشان می دهد که آستروسیت ها ممکن است تنظیم کنندعصبیدرختکاری از طریق دامنه تکرار گیرنده لیپوپروتئین کلاس A پروتئین مرتبط با گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم 4 (LRP4، [111]).

5. مکانیسم های نظارتی محافظتی بالقوه و دارو درمانی

5.1. عوامل خطر ژنتیکی که درختکاری عصبی را تغییر می دهد و با اختلالات رشد عصبی مرتبط است

فراوانی بالای ناهنجاری های دندریت و ستون فقرات در اختلالات رشد عصبی به دلیل ترکیبی از حساسیت ژنتیکی و محیط تغییر یافته در طول رشد است (احتمالاً در برخی موارد منعکس کننده یک آسیب خاص است). بسیاری از عوامل خطر ژنتیکی مرتبط با اختلالات رشدی عصبی (و تخریب عصبی) با تنظیم کننده های مولکولی رشد دندریتیک که در بالا ذکر شد در تعامل هستند و در جدول 2 خلاصه شده اند. واضح ترین ارتباط بین ژنتیک و اختلالات رشد عصبی با حذف/تکثیر کروموزومی رخ می دهد (به عنوان مثال، متیل CpG). پروتئین اتصال 2، MeCP2؛ 22q13 و غیره). با این حال، از آنجایی که بسیاری از ژن‌ها تحت تأثیر قرار می‌گیرند، انتخاب نوروبیولوژی ممکن است دشوار باشد (در [112] بررسی شده است). MeCP2 یک تنظیم کننده رونویسی است که اثرات قابل توجهی بر رشد مغز دارد. اثرات این ژن وابسته به دوز و جنس است: سندرم رت در زنان با کاهش MeCP2 رخ می دهد [112-114]، و تکرار ژن منجر به افزایش خطر ASD و ناتوانی ذهنی، در درجه اول در مردان می شود. در [113]). از نظر درختکاری، کمبود MeCP2 منجر به کاهش شاخه های دندریتی، تراکم ستون فقرات و مورفولوژی غیر طبیعی ستون فقرات می شود [113]. جالب توجه است که نشان داده شده است که سیتوکین اینترلوکین پیش التهابی با MeCP2 تعامل دارد و بر عملکرد آن تأثیر می گذارد (بازبینی شده توسط [115])، مکانیزم احتمالی که توسط آن عوامل ژنتیکی و محیطی می توانند برای افزایش خطر اختلال رشد عصبی با هم تعامل داشته باشند. .