بخش 2: هاپرزین A و سیگنالینگ مولکولی محافظت کننده عصبی آن در بیماری آلزایمر

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

لطفا برای قسمت 1 اینجا را کلیک کنید

لطفا برای قسمت 3 اینجا را کلیک کنید

سیستانچ می تواند به بیماری آلزایمر کمک کند

3. سیگنالینگ مولکولی محافظت کننده عصبی HupA در برابر AD

رامحافظ عصبیاثرات درمان HupA ناشی از سیگنال دهی کولینرژیک است که بیان عامل نوروتروفیک، فعالیت سیناپسی، تضاد گیرنده N-متیل-D-آسپارتات (NMDA) (NMDAR)، مدولاسیون ROS و بقای عصبی را افزایش می دهد [3،9].

انتشار وزیکول سیناپسی یکی از هوپا استمحافظ عصبیمکانیسم ها در طول چرخه وزیکول سیناپسی در سیناپس های CNS، وزیکول های سیناپسی از طریق انتقال فعال با انتقال دهنده های عصبی پر شده و یک حوضچه وزیکول را تشکیل می دهند. وزیکول‌های پر شده در ناحیه فعال قرار می‌گیرند، جایی که تحت یک واکنش اولیه قرار می‌گیرند که آن‌ها را برای باز شدن منافذ همجوشی تحریک‌شده با Ca2 به خوبی توانمند می‌کند [47]. در این مرحله، سیناپتوتاگمین ها به عنوان حسگرهای Ca2 Plus عمل می کنند. در واقع، ناک اوت سیناپتوتاگمین فاقد انتشار همزمان و سریع انتقال دهنده های عصبی است که نشان می دهد عملکرد آنها چقدر مرتبط است [47]. HupA بیان سیناپتوتاگمین را تقویت می کند، اگزوسیتوز وزیکول سیناپسی و آزادسازی انتقال دهنده های عصبی [48] را بهبود می بخشد (جدول 1 را ببینید).

همانطور که قبلا ذکر شد، HupA AChE را مهار می کند، بنابراین، پس از درمان HupA، استیل کولین تجمع می یابد. سیگنال دهی استیل کولین عمدتاً از طریق 7nAChRs و 4 2nAChR ها عمل می کند و یک پاسخ ضد التهابی ایجاد می کند [39]. سیگنال دهی استیل کولین عملکرد سلول های پیش ساز عصبی را از طریق مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن / کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (MAPK/ERK) تعدیل می کند، که همچنین به عنوان پاسخی به HupA فعال می شود.محافظ عصبیتوابع [49]. همین امر با سیگنال دهی فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز (BDNF)/ گیرنده تروپومیوزین کیناز B (TrkB) اتفاق می افتد، که به نوبه خود مسیر فسفاتیدیللینوزیتول 3-کیناز (PI3K)/Akt سرین-ترئونین کیناز را فعال می کند (جدول 1 را ببینید). فعال سازی هدف PI3K/TrkB/پستانداران وابسته به BDNF/TrkB مسیر سیگنالینگ راپامایسین (mTOR) آپوپتوز را سرکوب می کند و به بقای نورون ها کمک می کند [50]. افزایش کولینرژیک BDNF در نورون‌های کولینرژیک پیش‌مغز قاعده‌ای، القاء و حفظ تقویت طولانی‌مدت (LTP)، انتقال سیناپسی (با عمل در مکان‌های پیش و پس سیناپسی)، و انتشار پیش‌سیناپسی انتقال‌دهنده عصبی تحریکی گلوتامات را بهبود می‌بخشد [51]. بنابراین از از دست دادن نورون کولینرژیک جلوگیری می کند و عملکردهای شناختی را حفظ می کند [52،53]. در نهایت، HupA سطوح پروتئین متصل شونده به عنصر پاسخگو به آدنوزین مونوفسفات حلقوی فسفریله شده (CREB) را در هیپوکامپ افزایش می دهد، که با BDNF در مسیر CREB/BDNF تعامل می کند، که در تعاملات متعدد ژن-شناخت-محیط ضروری است [54]. یکی از اصلی ترینمحافظ عصبیاثرات HupA بهبود تجمع A و سمیت عصبی از طریق مکانیسم های مختلف کولینرژیک است [55]. ابتدا، HupA از طریق فعالیت AChEI خود، تعامل AChE-A را، همانطور که در بخش قبلی توضیح داده شد (نگاه کنید به شکل 2) [19،56،57]، مختل می کند، و مرگ نورونی واسطه p{6} را کاهش می دهد [37]. HupA عمل مشابهی را با مولکول نورولیژین 1 (NL1) به سلول پس سیناپسی اعمال می کند [48]. NL1 یک دامنه خارج سلولی با درجه بالایی از شباهت به کولین استرازها (ChEs) دارد [58،59]. تعامل بین الیگومرهای NL1 و A گزارش شده است. دامنه خالص خارج سلولی ChE مانند NL1 مستقیماً به الیگومرهای A [60] متصل می شود و الیگومرهای A در سیناپس های هیپوکامپ تحریکی با NL1 مرتبط می شوند [61]. همانند AChE، HupA با دامنه ChE مانند NL1 [46] تعامل دارد، برهمکنش A-NL1 را مختل می کند و سمیت تحریکی ناشی از الیگومریزاسیون را کاهش می دهد (جدول 1 را ببینید). HupA علاوه بر برهم زدن تعامل با الیگومرهای A، تجمع A را نیز کاهش می دهد. حتی اگر HupA هیچ تاثیری بر تولید APP ندارد، شکاف آن را تعدیل می کند.

APP توسط یکی از دو مسیر ممکن جدا می شود. در مسیر غیرآمیلوئیدوژنیک -سکرتاز، APP توسط یک -سکرتاز مانند پروتئین 10 حاوی دامنه متالوپروتئیناز (ADAM10) و دی‌سکرتاز شکسته می‌شود و اکتودومین محلول APP (sAPP) و یک قطعه درون سلولی C83 که به غشاء متصل است، می‌سازد. ). پردازش بیشتر توسط y-secretase C83 را می شکند و یک پپتید 3-kDa (P3) و یک دامنه درون سلولی APP (AICD) تولید می کند [62]. P3 و AICD هر دو نوروتروفیک هستند ومحافظ عصبی[26]. از سوی دیگر، در مسیر آمیلوئیدوژنیک /y-secretase، برش توسط BACE1 ایجاد می‌شود و قطعه APP محلول کمی کوتاه‌تر (sAPP) و یک قطعه C99 را ایجاد می‌کند. پردازش بیشتر توسط y-secretase C99 را می شکافد و AICD و پپتید A را آزاد می کند که مشخصه آسیب شناسی AD است [62].

HupA بیان قطعات sAPPa و C83 را افزایش می دهد [26،32]، و به طور وابسته به دوز بیان سازنده ADAM10 را بازیابی می کند، در حالی که جابجایی غشایی BACE1 را کاهش می دهد، که مانع ارتباط BACE{6}}APP می شود (شکل 3 را ببینید. ).

جدول 1. اهداف مولکولی مکانیسم های کولینرژیک HupA در آسیب شناسی های مرتبط با زوال عقل و اثرات درمان.

(AchE: استیل کولین استراز؛ nAChRs: گیرنده های استیل کولین نیکوتین؛ Bcl{0}}: لنفوم سلول B-2؛ Bax: Bcl-2-شبیه پروتئین 4؛ Gsk-3: گلیکوژن سنتاز کیناز -3: mTOR: هدف پستانداران راپامایسین؛ BDNF: فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز؛ TrkB: گیرنده تروپومیوزین کیناز B).

شکل 3. HupA پردازش APP را تنظیم می کند. HupA وابسته به دوز فعالیت مسیر غیرآمیلوئیدوژنیک را از طریق برش پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) توسط -سکرتاز افزایش می دهد و قطعات -APP محلول، پپتید P3 و یک قطعه C83 تولید می کند. اینها هم نوروتروفیک و هم محافظ عصبی هستند و پس از درمان با HupA تنظیم می شوند. HupA همچنین سطوح BACE1 را کاهش می‌دهد، یک /y-secretase که قطعات -APP محلول را در مسیری که به عنوان مسیر آمیلوئیدوژنیک شناخته می‌شود، تولید می‌کند، علاوه بر قطعه C99 که برای تشکیل پپتید A بریده می‌شود. این محصولات پاسخ های آپوپتوز مانند حباب غشای عصبی و انقباض سلولی را تحریک می کنند که منجر به مرگ سلولی می شود (APP: پروتئین پیش ساز آمیلوئید؛ BACE1: آنزیم شکاف دهنده پروتئین پیش ساز آمیلوئید بتا سایت 1؛ sAPP: پروتئین پیش ساز آمیلوئید محلول-؛ آمیلوئید sAPP: سولوئید پروتئین پیش ساز-).

فعال‌سازی مسیرهای mAChRs و پروتئین کیناز C (PKC)/MAPK به عنوان مکانیزمی برای این اثر [15،23،46] و همچنین افزایش فسفوریلاسیون ERK1/2 به واسطه HupA پیشنهاد شده‌اند که می‌تواند رونویسی ADAM10 را نیز تنظیم کند. مکانیسم دیگر برای مدولاسیون کولینرژیک پردازش APP، فعال سازی سیگنالینگ Wnt است. سیگنال دهی Wnt نقش مهمی در مونتاژ پیش سیناپسی، تمایز پس سیناپسی در سیناپس های عصبی عضلانی محیطی مهره داران، تمایز سلول های بنیادی و توسعه و نگهداری CNS ایفا می کند [63-65]. شواهد اخیر نشان می دهد که ثبات عروق، یکپارچگی BBB و التهاب را نیز تنظیم می کند [66]. در مسیر متعارف Wnt یا مسیر Wnt/ -catenin، لیگاندهای Wnt به گیرنده‌های خانواده‌های پروتئین فریزلد (FZD) و پروتئین مرتبط با لیپوپروتئین با چگالی کم (LRP) در سطح سلول متصل می‌شوند و چندین جزء رله سیتوپلاسمی، از جمله GSK را فعال می‌کنند. 13}} و پولیپوز کلی آدنوماتوز (APC)، در نهایت به -catenin سیگنال می دهد. -کاتنین وارد هسته می شود و با فاکتور 1 تقویت کننده لنفوئیدی (LEF1) کمپلکسی را تشکیل می دهد تا رونویسی ژن های هدف Wnt را فعال کند. مسیرهای سیگنال دهی Wnt که مستقل از -کاتنین هستند به عنوان مسیرهای غیر متعارف نامیده می شوند که شامل مسیر پلاریته سلولی مسطح (PCP) است که به عنوان مسیر N ترمینال کیناز Wnt/Jun (JNK) و Wnt/Ca2 نیز شناخته می شود. مسیر به علاوه [63] (شکل 4 را ببینید).

شکل 4. HupA بر سیگنال دهی Wnt تأثیر می گذارد. HupA بر سیگنال دهی Wnt متعارف و غیر متعارف تأثیر می گذارد. در رابطه با سیگنال دهی متعارف، HupA مسیر Wnt/ -catenin را با کاهش فعالیت GSK{2}} تعدیل می کند. HupA سطوح فسفوریلاسیون GSK{3}} / را افزایش می دهد، که کاتنین را تثبیت می کند و بیان ژن های هدف آن را که به شکل پذیری سیناپسی و بقای نورون مربوط می شود، تنظیم می کند و در عین حال از هیپرفسفوریلاسیون تاو و سمیت عصبی A جلوگیری می کند. HupA همچنین با مسیر غیر متعارف از طریق سیگنالینگ PKC/MAPK تعامل دارد. فعال‌سازی PKC همچنین فعالیت GSK{5}} را مهار می‌کند و در تنظیم مثبت بیان ترشحات، جلوگیری از تجمع A و آپوپتوز عصبی نقش دارد (Wnt: سایت یکپارچه‌سازی مرتبط با بال؛ GSK3: گلیکوژن سنتاز کیناز 3؛ PKC: پروتئین کیناز C؛ MAPK: پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن).

مهار سیگنال دهی Wnt باعث نقص شناختی، افزایش فسفوریلاسیون تاو، افزایش غلظت پپتید A 1-42 و نسبت A 42/A 40 در هیپوکامپ و کاهش غلظت A 1-42 در مایع مغزی نخاعی می شود که نشان دهنده شفافیت است. در سراسر BBB [18]. بنابراین، فعال‌سازی سیگنال‌دهی Wnt توسط HupA، بار A و نقص‌های شناختی را بهبود می‌بخشد [23،25،32].

سیگنال‌دهی Wnt همچنین پردازش غیرآمیلوئیدوژن APP را تعدیل می‌کند، زیرا فعال‌سازی رونویسی ژن‌های هدف Wnt توسط جابه‌جایی -catenin، پردازش APP را به سمت ADAM10 هدایت می‌کند در حالی که رونویسی BACE1 را سرکوب می‌کند، بنابراین سیگنال‌دهی Wnt و تجمع A را پیوند می‌دهد [67]، همانطور که قبلا ذکر شد. GSK{4}} یکی از اجزای رله سیتوپلاسمی Wnt است و افزایش فعال‌سازی آن باعث افزایش فسفوریلاسیون -catenin می‌شود که سیگنال‌دهی Wnt را مهار می‌کند [63] و علائم مشخصه AD مانند فسفوریلاسیون بیش از حد پروتئین تاو و نسل A. علاوه بر این، نشان داده شده است که A سیگنالینگ PI3K/Akt را مختل می کند که منجر به فعال شدن GSK می شود-3. این یک حلقه بازخورد ایجاد می کند که باعث ایجاد هیپرفسفوریلاسیون تاو، تشکیل پیچ و تاب عصبی فیبریلاری، سمیت سیناپتوکسیک، از دست دادن سیناپسی و در نهایت مرگ نورون می شود [64]. با این حال، همانطور که قبلا ذکر شد، HupA سیگنال‌دهی PKC را افزایش می‌دهد و PKC فعالیت GSK را مهار می‌کند و از فسفوریلاسیون تاو و تولید A جلوگیری می‌کند (شکل 4 را ببینید) [32]. از طریق فعال‌سازی سیگنال‌دهی Wnt و PKC، درمان HupA پردازش غیرآمیلوئیدوژنیک APP را نجات می‌دهد، که نشان می‌دهد این مسیرها ممکن است مرکزی برای HupA باشند.محافظ عصبیاثرات در برابر بار [32] (به جدول 1 مراجعه کنید). علاوه بر این، از طریق این مکانیسم ها، HupA از ساختار پیش سیناپسی و شکل پذیری سیناپسی محافظت می کند [26،32،61،68] (جدول 1 را ببینید).

سیستانچ فارما ویژهبرایr بیماری آلزایمر

HupA همچنین از طریق مکانیسم های غیر کولینرژیک عمل می کند و ساختار و عملکرد میتوکندری و همچنین هموستاز Fe2 به علاوه را هدف قرار می دهد. اختلالات میتوکندری در آسیب شناسی AD توصیف شده است، از جمله تغییرات در مورفولوژی، چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA)، کاهش فعالیت اکسیداز سیتوکروم C (CytoC) و استرس اکسیداتیو [69]. A می تواند در میتوکندری انباشته شود و با پروتئین میتوکندری A - الکل دهیدروژناز (ABAD) متصل می شود و باعث اختلالاتی می شود که منجر به سمیت عصبی و آپوپتوز می شود. تجمع و اختلال عملکرد میتوکندری برای فعال کردن مسیرهای عصبی دژنراتیو دخیل در از دست دادن شناختی هم افزایی می کنند [52،53]. میتوکندری ها با آزاد کردن پروتئین هایی مانند CytoC از فضاهای بین غشایی و درون ساحلی و به دنبال آن فعال شدن کاسپازها و فاکتور القا کننده آپوپتوز (AIF) (یک مسیر آپوپتوز مستقل از کاسپاز) آپوپتوز را آغاز می کنند. نفوذپذیری غشای خارجی منجر به نارسایی متابولیک میتوکندری و متعاقب آن تورم میتوکندری و مرگ نورون می شود [69]. به نوبه خود، بیان بیش از حد APP ممکن است عملکرد میتوکندری را با برهم زدن محلی سازی پروتئین NIPSNAP1 در ماتریکس میتوکندری از طریق برهمکنش مستقیم، تغییر اتصال اجزای dihydrolipoyl transacetylase و dihydrolipoyl transacetylase زنجیره شاخه دار کتواسیدهای کمپلکس داخلی و پیرووات دی هیدروژناز داخلی را تحت تاثیر قرار دهد. 37] (شکل 5 را ببینید). HupA از جابجایی سیتوپلاسمی CYtoC و برش کاسپاز [69] جلوگیری می‌کند، سیگنال‌های القاکننده آپوپتوز را کاهش می‌دهد (جدول 2 را ببینید)، و احتمالاً با معکوس کردن اختلال در NIPS محلی‌سازی NIPS1to، از اختلال عملکرد میتوکندریایی ناشی از APP جلوگیری می‌کند. [37]. HupA همچنین گلوتاتیون پراکسیداز (GSH-Px)، سوپراکسید دیسموتاز (SOD) و کاتالاز (CAT) را تنظیم می کند، بنابراین از استرس اکسیداتیو جلوگیری می کند [70]. محافظت عصبی با واسطه HupA احتمالاً شامل بازسازی یک غشای دوگانه دست نخورده است که پتانسیل غشایی و تولید ATP را بازیابی می کند، به معنای هموستاز انرژی حفظ شده [35،52] (جدول 2 را ببینید). تجزیه و تحلیل پروتئومیک تأیید می کند که HupA بیان پروتئین های دخیل در فسفوریلاسیون اکسیداتیو را افزایش می دهد [37].

شکل 5. HupA یکپارچگی میتوکندری را پس از قرار گرفتن در معرض A نجات می دهد. A از غشای دوگانه میتوکندری عبور می کند و در ماتریکس تجمع می یابد. اختلالات میتوکندری شامل تغییرات در مورفولوژی، چرخه TCA به خطر افتاده و کاهش فعالیت اکسیداز CytoC است. مرگ سلولی با آزادسازی پروتئین هایی از فضاهای بین غشایی و درون ساحلی آغاز می شود که کاسپازها و AIF (مسیر آپوپتوز مستقل از کاسپاز) را فعال می کنند. نفوذ پذیری غشای خارجی منجر به نارسایی متابولیک میتوکندری با تورم میتوکندری بعدی، تجمع ROS و مرگ نورون می شود. درمان HupA از تجمع A در ماتریکس و همچنین تعامل با پروتئین های میتوکندری جلوگیری می کند. HupA از انتشار CytoC و آپوپتوز بعدی جلوگیری می کند. همچنین ثبات کلی غشاء را نجات می دهد، بنابراین از فعالیت آنزیمی میتوکندری، پتانسیل غشاء و تشکیل ATP محافظت می کند. HupA همچنین پروتئین‌های دخیل در فسفوریلاسیون اکسیداتیو را غنی می‌کند و تنفس میتوکندریایی را بهبود می‌بخشد (ABAD: آمیلوئید بتا اتصال دهنده الکل دهیدروژناز؛ CAT: کاتالاز؛ GSH-PX: گلوتاتیون پراکسیداز؛ SOD: سوپراکسید دیسموتاز؛ ROS: گونه‌های اکسیژن واکنشی: فضای بین غشایی CYMS؛ IMS : سیتوکروم C؛ Cas{4}}: کاسپاز-3؛ AIF: عامل القا کننده آپوپتوز).

جدول 2. اهداف مولکولی مکانیسم های غیر کولینرژیک HupA در مرتبط با زوال عقل و اثرات درمان.

سایتوتک: سیتوکروم C; Cas{0}}: کاسپاز-3; AIF: عامل القا کننده آپوپتوز. گربه: کاتالاز; GSH-PX: گلوتاتیون پراکسیداز. SOD: سوپراکسید دیسموتاز؛ TFR1: گیرنده ترانسفرین 1. ROS: گونه های فعال اکسیژن. APP: پروتئین پیش ساز آمیلوئید. IRP: پروتئین تنظیم کننده آهن).

با توجه به هموستاز Fe2 به علاوه، گزارش شده است که مدل‌های موش AD سطوح بالای Fe2 پلاس در قشر و هیپوکامپ در مقایسه با موش‌های WT دارند. بر این اساس، بیان پروتئین گیرنده ترانسفرین 1 (TFR1) در موش های APPswe/PS1dE9 تنظیم می شود که افزایش جذب Fe2 به علاوه را توضیح می دهد [34]. تخریب عصبی با واسطه Fe2 به علاوه ممکن است در تنظیم پایین فعالیت -سکرتاز، مهار مسیر nonamylaaaoidogenic، با افزایش همزمان بیان APP به دلیل یک عنصر عملکردی پاسخگو به آهن (IRE) که در پروموتر APP شناسایی شده است، منشا می گیرد، که توضیح می دهد. چرا سطوح APP پس از درمان Fe2 به علاوه افزایش و پس از درمان با شلاتور کاهش می یابد. یک توضیح جایگزین می تواند این باشد که بیان ترجمه ای APP می تواند از طریق انتشار یک برهمکنش کلاسیک سرکوبگر بین APP mRNA و پروتئین تنظیم کننده آهن (IRP{14}}) [34] هدایت شود. HupA ممکن است مستقیماً به عنوان یک شلاتور Fe2 پلاس عمل کند و ظرفیت IRP{17}} را برای القای ترجمه APP کاهش دهد [34]. HupA همچنین بیان TFR1 را در موش در داخل بدن کاهش می دهد، که جذب آهن متصل به ترانسفرین (TBI) را در نورون ها کاهش می دهد [34] (شکل 6 را ببینید) (به جدول 2 مراجعه کنید).

هربا اپیمدیوم ساژیتاتوم

در نهایت، قابل توجه است که HupA بیان سیتوکین های پیش التهابی را از طریق فعال سازی nAChRs کاهش می دهد. با فعال کردن مسیر ضد التهابی کولینرژیک، قوس وابران رفلکس التهابی در CNS منجر به سرکوب بیان سیتوکین های التهابی و پاسخ های التهابی سیستمیک می شود. فعال شدن 7nAChR باعث کاهش فعالیت ماکروفاژها، میکروگلیاها و آستروسیت ها می شود و از تولید سایتوکاین های پیش التهابی جلوگیری می کند در حالی که بیان سیتوکین های ضد التهابی تغییر نمی کند [10،46،71]. اثرات ضد التهابی کولینرژیک HupA IL{7}}، IL{8}} و ترشح TNF و سیگنال دهی NF-kB را کاهش می دهد و پاسخ التهابی عصبی را کاهش می دهد [72].

شکل 6. HupA هموستاز Fe2 به علاوه تنظیم می کند. HupA از تجمع Fe2 پلاس در داخل نورون ها جلوگیری می کند. ممکن است به عنوان یک شلاتور عمل کند، در حالی که بیان TFR1 را کاهش داده و از جذب Fe2 پلاس به داخل سلول جلوگیری می کند. با کاهش غلظت Fe2 به علاوه در داخل نورون، HupA ترجمه APP را کاهش می دهد. Fe2 plus IRP را متصل می کند و آن را از APP mRNA آزاد می کند که سپس می تواند ترجمه شود. در حضور HupA، غلظت Fe2 پلاس کاهش می یابد و IRP کمتری منتشر می شود، APP بی معنی ترجمه می شود. HupA به طور غیرمستقیم ROS را از طریق تمام این مکانیسم ها کاهش می دهد (TFR1: گیرنده ترانسفرین 1؛ Tf: ترانسفرین؛ TBI: آهن متصل به ترانسفرین؛ ROS: گونه های فعال اکسیژن؛ APP: پروتئین پیش ساز آمیلوئید؛ IRP: پروتئین تنظیم کننده آهن).

اکیناکوزید برای حافظه