بخش 3: آکتئوزید با اینترلوکین مقابله می‌کند-1 -از طریق مدولاسیون پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن و مسیر سیگنال‌دهی سلولی NFκB با فرآیندهای کاتابولیک القا شده

Acteoside با اینترلوکین مقابله می کند-1 -از طریق مدولاسیون پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن و مسیر سیگنالینگ سلولی NFκB با فرآیندهای کاتابولیک القا شده

هیانگ آی لیم، 1 دو کیونگ کیم، 1 ته هیئون کیم، 1 کیونگ-روک کانگ، 1 جونگ یئون سو، 1،2 سونگ سیک چو، 3 یونگهی یون، 4،5 یه یونگ چوی، 4،5 جونگتای لیم ,4,5 هیون وو کیم ,6 گئون اونگ جو ,6

چان جین اوه، 6 دیوک سیل اوه، 6 هونگ سونگ چون، 2 و جائه سونگ کیم 1

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

1 موسسه علوم دندانپزشکی، دانشگاه چوسان، گوانگجو 61452، جمهوری کره

2 گروه علوم زیست پزشکی، دانشگاه چوسان، گوانگجو 61452، جمهوری کره

3 گروه زیست پزشکی، علوم همگرایی بهداشت و زندگی، BK21 Four، کالج داروسازی، دانشگاه ملی موکپو،

Jeonnam 58554، جمهوری کره

موسسه پزشکی 4Chung-Yeon، گوانگجو 61949، جمهوری کره

5 موسسه تحقیق و توسعه، شرکت CY Pharma، سئول 06224، جمهوری کره

6 موسسه منابع جنگلی Jeollanamdo، ناجو، Jeollanamdo، 58213، جمهوری کره

مکاتبات باید به جائه سونگ کیم ارسال شود. js_kim@chosun.ac.kr

دریافت شده در 2 ژوئیه 2020؛ بازبینی شده در 15 فوریه 2021؛ پذیرش در 6 مارس 2021؛ منتشر شده در 25 مارس 2021

ویراستار آکادمیک: Joël R. Drevet

حق چاپ © 2021 HyangI Lim et al. این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت CreativeCommonsAttributionLicense توزیع شده است،

که اجازه استفاده، توزیع و تکثیر نامحدود در هر رسانه را می دهد، مشروط بر اینکه اصل اثر به درستی ذکر شده باشد.

استئوآرتریت (OA) شایع ترین بیماری دژنراتیو مفصلی با درد مزمن مفصلی است که در اثر تخریب پیشرونده غضروف مفصلی در مفاصل سینوویال ایجاد می شود.اکتئوزیدیک گلیکوزید کافئوئیل فنیل اتانوئیدی، دارای فعالیت های بیولوژیکی مختلفی مانند ضد میکروبی، ضد التهابی، ضد سرطانی، آنتی اکسیدانی، محافظ سلولی و محافظت عصبی است. علاوه بر این، تجویز خوراکیاکتئوزیددر دوز بالا باعث ایجاد سمیت ژنی نمی شود. بنابراین، هدف مطالعه حاضر بررسی اثرات آنتی کاتابولیک استاکتئوزیددر برابر استئوآرتریت و مسیر سیگنالینگ آنتی کاتابولیک آن.اکتئوزیدقابلیت زنده ماندن سلول های L929 فیبروبلاست موش مورد استفاده به عنوان سلول های طبیعی و سلول های غضروفی اولیه موش را کاهش نداد.اکتئوزیدبا سرکوب بیان و فعال شدن آنزیم‌های تخریب‌کننده غضروف مانند ماتریکس متالوپروتئیناز (MMP-) 13، MMP{5} و MMP-1 -از دست دادن پروتئوگلیکان ناشی از IL در سلول‌های غضروفی و ​​غضروف مفصلی مقابله کرد. 6}}. علاوه بر این، اکتئوزید بیان واسطه‌های التهابی مانند نیتریک اکسید سنتاز القایی، سیکلواکسیژناز{7}}، اکسید نیتریک و پروستاگلاندین E2 را در کندروسیت‌های اولیه موش تحت درمان با IL{9}} سرکوب کرد. متعاقبا، بیان سیتوکین های پیش التهابی توسط اکتئوزید در سلول های غضروفی اولیه موش تحت درمان با IL کاهش یافت. علاوه بر این، آکتئوزید نه تنها فسفوریلاسیون پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن را در سلولهای غضروفی موش اولیه تیمار شده با IL-1 بلکه انتقال NFκB از سیتوزول به هسته را از طریق سرکوب فسفوریلاسیون آن سرکوب کرد. تجویز خوراکی 5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرماکتئوزیدانحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را در مدل موش آرتروز ناشی از بی‌ثباتی منیسک داخلی کاهش داد. یافته های ما نشان می دهد که اکتئوزید یک عامل یا مکمل بالقوه آنتی کاتابولیک برای تضعیف یا جلوگیری از انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی است.

لطفا برای قسمت 2 اینجا را کلیک کنید

اکتئوزیددر قوطی سیستانچتقویت سیستم ایمنی بدن

افزایش آنزیم های تجزیه کننده غضروف از جمله MMP-1، MMP-3، MMP{3}}، ADMITS-4 و ADAMTS-5 در مایع سینوویال بیماران مبتلا به OA آنزیم های کلیدی مسئول انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی از طریق تخریب کلاژن و جزء ECM [26، 27]. از این رو، به نظر می رسد مهار بیان و فعال سازی MMP یک استراتژی درمانی جذاب برای جلوگیری و کاهش انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی برای حفظ عملکرد مکانیکی مفاصل سینوویال باشد [26]. در مطالعه حاضر، اکتئوزید به طور موثر بیان و فعال شدن آنزیم های تجزیه کننده غضروف را در سلول های غضروفی اولیه موش تحت درمان باپیش التهابیسیتوکین IL{0}} همانطور که در شکل 4 نشان داده شده است. این داده ها نشان می دهد که اکتئوزید ممکن است انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را با سرکوب بیان و فعال شدن غضروف مفصلی در مفصل سینوویال با شرایط کاتابولیک کاهش دهد.

اینالتهابیواسطه هایی مانند iNOS، NO، COX{0}} و PGE2 جزء جدایی ناپذیر پاتوژنز OA هستند [28]. بخصوص،پیش التهابیسیتوکین هایی مانند IL{0}} و TNF تولید NO و PGE2 را به ترتیب از طریق افزایش iNOS و COX2 در مفصل سینوویال با OA تنظیم می کنند [29، 30]. NO افزایش یافته از سنتز اجزای ECM مانند کلاژن نوع II و پروتئوگلیکان جلوگیری می کند. علاوه بر این، افزایش PGE2 از تکثیر سلول های غضروفی جلوگیری می کند و سنتز ECM را کاهش می دهد [28]. از این رو، سرکوبالتهابیواسطه ها ممکن است انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را از طریق مهار کاهش ECM در مفصل سینوویال با OA کاهش دهند. در مطالعه حاضر، اکتئوزید به طور موثر تنظیم دخیل را سرکوب کردالتهابیواسطه‌ها همانطور که در شکل 5 نشان داده شده است. این داده‌ها به طور مداوم نشان می‌دهند که اکتئوزید ممکن است انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را از طریق سرکوب واسطه‌های التهابی در مفصل سینوویال با OA کاهش دهد.

اکتئوزیدکه درسیستانچمی تواند ضدالتهابی

علاوه بر این، بیان بیش از حد سیتوکین های پیش التهابی توسط سینوویوم ملتهب و سلول های غضروفی یک عامل بیماریزای مهم در پاتوژنز OA است. به خصوص، تصور می شود که بیان سیتوکین پیش التهابی توسط غشای سینوویال در مرحله شروع OA ایجاد می شود. به‌طور متوالی، سیتوکین‌های پیش‌التهابی تنظیم‌شده، سلول‌های غضروفی را برای بیان بیان خود و سنتز آنزیم‌های تخریب‌کننده غضروف، کموکاین‌ها و واسطه‌های التهابی فعال می‌کنند [31]. بنابراین، سرکوب سیتوکین های پیش التهابی می تواند از OA جلوگیری کند و ممکن است از طریق مهار سایر سایتوکاین های پیش التهابی، واسطه های التهابی و آنزیم های تخریب کننده غضروف، انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را کاهش دهد. در مطالعه حاضر، اکتئوزید تولید سیتوکین های پیش التهابی مانند CINC{3}}، CINC{4}}، CNTF، فراکتالکین، IL{5}}، IL-1، لپتین، MCP را سرکوب کرد. همانطور که در شکل 6 نشان داده شده است، {7}}، MIP-3، و -NGF در سلول‌های غضروفی اولیه موش تحت درمان با IL{10}} در مقایسه با IL{11}} به تنهایی.

گوزه و همکاران گزارش کرد که CINC{0}} به طور قابل توجهی در سلول های غضروفی تحت درمان با IL{1} مشابه مطالعه ما [32] افزایش یافته است. با این حال، یک مطالعه اخیر نشان داد که پردازش نخاعی ورودی های دردناک در طول پاتوژنز OA به شدت تغییر می کند [33]. با توجه به درد مفاصل، CINC{4}} و CINC{5}} به طور قابل توجهی در شاخ پشتی ستون فقرات حیوانات OA ایجاد شده توسط تزریق داخل مفصلی یودواستات مونوسدیم به مفصل زانو تنظیم مثبت شدند [34، 35]. اگرچه نقش پاتوفیزیولوژیک CINC-2 و CINC-3 در پاتوژنز OA هنوز تا حد زیادی ناشناخته است، این مطالعات نشان می‌دهد که بیان CINC-2 و CINC-3 در پشتی ستون فقرات شاخ در شرایط OA ممکن است با ایجاد درد مفاصل در طول پاتوژنز OA مرتبط باشد.

CNTF که یک عامل نوروتروپیک پرتوان است و با خانواده سیتوکین‌ها مرتبط است که شامل IL-6، IL-11، خانواده مهارکننده لوسمی و انکوستاتین است، از طریق هسته گیرنده gp130 به حفظ هموستاز استخوان متصل می‌شود و سیگنال می‌دهد. زیر واحد [36]. اگرچه عملکرد بیولوژیکی CNTF هنوز تا حد زیادی در OA ناشناخته است، مطالعات اخیر نشان داده است که سیگنال دهی CNTF-gp130 ممکن است با بازسازی استخوان پاتولوژیک مشهود در آرتریت روماتوئید (RA)، بیماری پریودنتال، اسپوندیلوآرتروپاتی و OA از طریق تنظیم تمایز و OA مرتبط باشد. فعالیت استئوبلاست، استئوکلاست و کندروسیت ها [36]. علاوه بر این، یک مطالعه اخیر نشان داد که -NGF، یک عامل نوروتروفیک درگیر با

تنظیم فیزیولوژیکی سلول های عصبی در خون و مایع سینوویال در بیماران مبتلا به OA تنظیم شده بود [37]. با این حال، چندین مطالعه گزارش کرده اند که محاصره NGF باعث کاهش درد OA می شود [38-40]. بنابراین، عوامل نوروتروپیک شامل CNTF و NGF نه تنها به عنوان عوامل خطر بیماریزای پیشرفت OA در نظر گرفته می شوند، بلکه ارتباط عصبی بین انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی و ایجاد درد مزمن OA را فراهم می کنند. علاوه بر این، به عنوان یک مولکول هدفمند درمانی برای کاهش درد مزمن OA در نظر گرفته شده است.

فراکتالکین که با نام کموکاین CX3CL1 نیز شناخته می‌شود، در سلول‌های غضروفی مفصلی انسان بالغ و موش صحرایی تحت درمان با IL-1 به طور فراوان بیان می‌شود. مطالعات اخیر گزارش داده اند که فراکتالکین بیان MMP{5}} را از طریق مسیرهای سیگنالینگ سلولی CX3CR1، c-Raf، MEK، ERK و NFκB در بافت سینوویال به دست آمده از بیماران مبتلا به OA ارتقا می دهد [43]. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل متیلاسیون DNA در گستره ژنومی در غضروف های OA نشان داد که ژن فراکتالکین نه تنها هیپومتیله شده است، بلکه دائماً با بیان mRNA آن همبستگی دارد [44]. MCP{12}}، عضوی از خانواده کموکاین ها برای القای التهاب، کموتاکسی و مهاجرت ترانس اندوتلیال مونوسیت به ضایعه التهابی را تحریک می کند. اخیرا Xu و همکارانش گزارش کرده اند که گیرنده 2 MCP{13}} و کموکاین (موتیف CC) با تخریب غضروف مفصلی از طریق بیان MMP{16}} و افزایش آپوپتوز کندروسیت OA درگیر هستند. [45]. علاوه بر این، MIP{18}} که کموکاین CCL20 نیز نامیده می‌شود، به وفور در غضروف مفصلی بیماران مبتلا به OA بیان می‌شود و از طریق بیان آنزیم‌های تخریب‌کننده غضروف مانند MMP{21}} و MMP، تخریب پیشرونده غضروف مفصلی را افزایش می‌دهد. -3، واسطه التهابی مانند PGE2، و سیتوکین پیش التهابی IL{24}} [46]. از این رو، کموکاین‌هایی مانند فراکتالکین، MCP{26}} و MIP{27}} نیز به عنوان یک عامل خطر پاتوفیزیولوژیک برای شروع پیشرفت OA در نظر گرفته شده‌اند.

لپتین یک هورمون پپتیدی متعلق به آدیپوکین ها است که سیتوکین هایی هستند که توسط بافت چربی ترشح می شوند [47]. مطالعات اخیر گزارش داده اند که سطح لپتین نه تنها در بدن انسان با چاقی به طور قابل توجهی افزایش می یابد، بلکه در سرم و مایع سینوویال جمع آوری شده از بیماران مبتلا به OA که با شدت OA در ارتباط است، افزایش می یابد [48]. از این رو، مطالعات اخیر نشان داده اند که بیان لپتین و گیرنده آن به طور مثبت به عنوان یک عامل خطر مرتبط با ایجاد OA در نظر گرفته شده است [49-51]. [52] خانواده IL-1، از جمله IL{-1 و IL-1، کلیدی ترین سیتوکین مرتبط با پاتوژنز OA در نظر گرفته می شود که فرآیند کاتابولیک التهابی همراه با سایر عوامل کاتابولیک را القا می کند. مانند افزایش سن، چاقی و آسیب مفصلی [53]. به طور کلی، سطح خانواده IL{9}} در مایع سینوویال، غشای سینوویال، غضروف مفصلی و استخوان زیر غضروفی در مفصل سینوویال بیماران مبتلا به OA افزایش می‌یابد [54]. پس از اینکه خانواده IL{11}} به گیرنده‌های خود متصل می‌شوند، انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را با بیان سایر سایتوکاین‌ها، کموکاین‌ها، مولکول‌های چسبنده، واسطه‌های التهابی و آنزیم‌های تجزیه‌کننده غضروف از طریق فسفوریلاسیون فاکتورهای سیگنال‌دهنده سلولی آشکار می‌کنند. مانند NFκB و MAPK [54]. همانطور که در شکل 7 نشان داده شده است، آکتئوزید نه تنها فسفوریلاسیون ERK1/2، p38، و JNK را کاهش داد، بلکه فسفوریلاسیون NFκB را در سلولهای غضروفی موش اولیه تیمار شده با IL{18}} نیز مهار کرد. علاوه بر این، شکل 8 نشان می دهد که اکتئوزید انتقال NFκB از سیتوزول به هسته را در سلول های غضروفی اولیه موش تحت درمان با IL مهار می کند. بنابراین، نتایج ما به طور مداوم نشان می دهد که اکتئوزید با اثرات کاتابولیک ناشی از IL مانند بیان آنزیم های تجزیه کننده غضروف و تولید سیتوکین های پیش التهابی و واسطه های التهابی از طریق غیرفعال کردن مسیرهای سیگنالینگ سلولی مانند MABκF مقابله می کند. غضروف های اولیه موش صحرایی اخیراً مشابه مطالعه ما، Qiao و همکاران. گزارش کرده اند که اکتئوزید پاسخ التهابی را در حیوانات ناشی از OA مهار می کند [55]. آنها سرکوب سیتوکین های التهابی را از طریق غیرفعال کردن مسیر سیگنالینگ JAK/STAT در بافت سینوویال حیوانات OA ناشی از DMM نشان دادند که تزریق داخل صفاقی اکتئوزید به آنها داده شد [55]. با این حال، برای تخمین اثربخشی اکتئوزید به عنوان یک مکمل پیشگیری کننده استئوآرتریت، اکتئوزید به صورت خوراکی به حیوانات OA ناشی از DMM در مطالعه حاضر تجویز شد. پس از آن، تغییر غضروف مفصلی همانطور که در شکل 9 نشان داده شده است از نظر بافت شناسی ارزیابی شد. ارزیابی بافت شناسی ما نشان داد که تجویز خوراکی اکتئوزید به طور مداوم از انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی از طریق مهار از دست دادن پروتئوگلیکان در حیوانات OA ناشی از DMM جلوگیری می کند.

5. نتیجه گیری ها

یافته های ما نشان می دهد که اکتئوزید قادر به تجویز خوراکی است و ممکن است به عنوان یک مکمل موثر برای پیشگیری یا کاهش OA بر اساس ایمنی بیولوژیکی و اثرات ضد کاتابولیک در برابر سیتوکین های پیش التهابی استفاده شود.

داده ها

در دسترس بودن داده ها

داده های مورد استفاده برای حمایت از یافته های این مطالعه در صورت درخواست از نویسنده مسئول در دسترس است.

تایید اخلاقی

سلولهای غضروفی اولیه موش صحرایی از غضروف مفصلی مفاصل زانو ({{0}}}روزه؛ Sprague–Dawley) مطابق با پروتکل (CIACUC2019-A0027) تایید شده توسط موسسه جدا شد. کمیته مراقبت و استفاده از حیوانات دانشگاه چوسان، گوانگجو، جمهوری کره. برای تولید حیوانات مبتلا به استئوآرتریت، منیسک داخلی (DMM) با جراحی در مفاصل زانو موش‌های BALB/c (متوسط ​​وزن بدن 0:5±19:3) مطابق با دستورالعمل‌های IACUC (CIACUC{8}}A0029) بی‌ثبات شد.

تضاد علاقه

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ تضاد منافعی در مورد انتشار این مقاله وجود ندارد.

مشارکت نویسندگان

HL، THK، KRK، JYS، HWK، و GUJ سنجش سلولی، سنجش ازمایشگاهی، سنجش درون تنی را با استفاده از مدل حیوانی، آماده‌سازی داده‌ها و آماده‌سازی نسخه‌های خطی انجام دادند. DKK، SSC، YY، YYC، JTL، CJO، DSO و HSC تفسیر، نوشتن، بررسی و ویرایش داده ها را انجام دادند. JSK نظارت، بررسی، تحلیل رسمی، پیش نویس اصلی و نگارش، بررسی و ویرایش را طراحی و اجرا کرد. هیانگ لیم و دو کیونگ کیم به طور مساوی در این مطالعه مشارکت داشتند.

قدردانی

این مطالعه توسط موسسه ترویج جنگلداری کره (2019141A00-1921-AB02)، جمهوری کره پشتیبانی شده است.

اکتئوزیدکه درسیستانچمی تواند سیستم ایمنی بدن را بهبود بخشد

منابع

[1] JS Di Chen، W. Zhao، T. Wang، L. Han، JL Hamilton، و H.-J. من، "استئوآرتریت: به سوی درک جامع مکانیسم پاتولوژیک"، تحقیقات استخوان، جلد. 5، نه 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni, and A. Mobasheri, "استئوآرتریت در قرن بیست و یکم: عوامل خطر و رفتارهایی که بر شروع و پیشرفت بیماری تأثیر می گذارند" مجله بین المللی مولکولی علوم، ج. 16، شماره 12، صفحات 6093-6112، 2015.

[3] A. Ghouri و PG Conaghan، "چشم انداز درمان در استئوآرتریت"، Calcied Tissue International، 2020.

[4] B. Klimek, "6'-0-Apiosyl-verbascoside in the Flowers of mullein (Verbascum species)," Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53، شماره 2، صص 137-140، 1996.

[5] F. Pardo, F. Peric, L. Villarroel, and R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimicrobial construction of Buddleja globosa," Journal of Ethnopharmacology, vol. 39، شماره 3، صص 221- 222، 1993.

[6] JG Henn, L. Stefens, ND de Moura Sperotto, et al., "ارزیابی سم شناسی یک عصاره هیدرواتانولی استاندارد شده از برگ Plantago australis و ترکیب اصلی آن ورباسکوزید" Journal of Ethnopharmacology, vol. 229، صفحات 145-156، 2019.

[7] M. Khullar، A. Sharma، A. Wani، و همکاران، "Acteoside پاسخ های التهابی را از طریق مسیر NFkB در آسیب کبدی ناشی از الکل بهبود می بخشد." International Immunopharmacology, vol. 69، صفحات 109-117، 2019.

[8] TW Hwang، DH Kim، DB Kim و همکاران، "اثر ضد سرطانی سینرژیک شیمی درمانی گلیوبلاستوما مبتنی بر اکتئوزید و تموزولوماید"، مجله بین المللی پزشکی مولکولی، جلد. 43، شماره 3، صفحات 1478- 1486، 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Antioxidation and cytoprotection of acteoside and مشتقات آن: مقایسه و شیمی مکانیکی" Molecules, vol. 23، شماره 2، ص. 498, 2018.

[10] M. Li، F. Zhou، T. Xu، H. Song و B. Lu، "Acteoside در برابر آسیب نورون دوپامینرژیک ناشی از OHDA از طریق مسیر سیگنالینگ Nrf{3}ARE محافظت می کند، مواد غذایی و سم شناسی شیمیایی، جلد. 119، صفحات 6-13، 2018.

[11] LF Santos-Cruz، JG Ávila-Acevedo، D. Ortega-Capitaine، و همکاران، "ورباسکوزید در تلاقی ST و HB تست لکه بال مگس سرکه ژنوتوکسیک نیست و ماده تشکیل دهنده آن، اسید کافئیک، باعث کاهش می شود. نرخ جهش خود به خودی در متقاطع ST " Food and Chemical Toxicology، جلد. 50، نه 3-4، صص 1082- 1090،2012.

[12] K. Negoro، S. Kobayashi، K. Takeno، K. Uchida و H. Baba، "اثر اسمولاریته بر تولید گلیکوزامینوگلیکان و متابولیسم سلولی کندروسیت مفصلی تحت سیستم کشت سه بعدی"، روماتولوژی بالینی و تجربی، جلد 26، شماره 4، صفحات 534-541، 2008.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang, et al., "Coumestrol با سرکوب التهاب در سلولهای غضروفی اولیه موش با اثرات کاتابولیک ناشی از اینترلوکین مقابله می کند" Inflammation, vol. 40، شماره 1، صفحات 79–91، 2017.

[14] C. Pauli، R. Whiteside، FL Heras، و همکاران، "مقایسه سیستم های ارزیابی هیستوپاتولوژی غضروف در مفاصل زانو انسان در تمام مراحل توسعه استئوآرتریت"، Osteoarthritis and Cartilage, vol. 20، شماره 6، صفحات 476-485، 2012.

[15] FMD Henson و TA Vincent، "تغییرات در اسکلت سلولی ویمنتین در پاسخ به بار ضربه ای منفرد در یک مدل آزمایشگاهی آسیب غضروف در موش صحرایی"، BMC Musculoskeletal Disorders، جلد. 9، نه 1، ص. 94، 2008.

[16] C. Corciulo و BN Cronstein, "Signaling of the purinergic system in the joint," Frontiers in Pharmacology, vol. 10، ص. 1591، 2019.

[17] T. Neogi، "اپیدمیولوژی و تاثیر درد در استئوآرتریت"، استئوآرتریت و غضروف، جلد. 21، شماره 9، ص 1145- 1153، 2013.

[18] AC Hall، "نقش مورفولوژی و حجم کندروسیت در کنترل فنوتیپ-پیامدها برای استئوآرتریت، ترمیم غضروف، و مهندسی غضروف،" گزارش‌های روماتولوژی جاری، جلد. 21، شماره 8، ص. 38، 2019.

[19] DJ Leong، JA Hardin، NJ Cobelli و HB Sun، "Mechanotransduction and cartilage integrity," Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1240، شماره 1، صفحات 32-37، 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier, and H. Fahmi, "نقش سیتوکین های پیش التهابی در پاتوفیزیولوژی استئوآرتریت" Nature Reviews Rheumatology, vol. 7، نه 1، صفحات 33-42، 2011.

[21] Y. Henrotin و A. Mobasheri، "محصولات طبیعی برای ارتقاء سلامت مفاصل و مدیریت استئوآرتریت"، گزارش‌های فعلی روماتولوژی، جلد. 20، شماره 11، ص. 72، 2018.

[22] J. He، XP Hu، Y. Zeng، و همکاران، "تحقیقات پیشرفته در مورد اکتئوزید برای شیمی و فعالیت های زیستی"، مجله تحقیقات محصولات طبیعی آسیایی، جلد. 13، شماره 5، صفحات 449-464، 2011.

[23] L. Xiong، S. Mao، B. Lu et al.، "عصاره گل عطر Osmanthus و اکتئوزید در برابر پیری ناشی از دی گالاکتوز در مدل موش ICR محافظت می کند." Journal of Medicinal Food, vol. 19، شماره 1، صفحات 54-61، 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo, et al., "آزمایش های سیتوژنتیک هیچ سمیتی را در لنفوسیت های خوراک خرگوش (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) در حضور ورباسکوزید و/یا لیکوپن نشان نمی دهد. مواد غذایی و سم شناسی شیمیایی، جلد. 114، صص 311– 315، 2018.

[25] NG Thielen، PM van der Kraan، و AP van Caam، "مسیر سیگنالینگ TGFbeta/BMP در هموستاز غضروفی،" Cell، جلد. 8، 2019.

[26] E.-SE Mehana، AF Khafaga، و SS El-Blehi، "نقش متالوپروتئینازهای ماتریکس در پاتوژنز استئوآرتریت: بررسی به روز شده"، Life Sciences, vol. 234، 2019.

[27] C. Thorson، K. Galicia، A. Burleson، و همکاران، "ماتریکس متالوپروتئینازها و مهارکننده های آنها و پروتئوگلیکان 4 در بیمارانی که تحت آرتروپلاستی کامل مفصل قرار می گیرند،" Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis، جلد. 25، 2019.

[28] YY Chow و K.-Y. چانه، "نقش التهاب در پاتوژنز استئوآرتریت"، Mediators of Inflammation، جلد. 2020، شناسه مقاله 8293921، 19 صفحه، 2020.

[29] K. Sasaki، T. Hattori، T. Fujisawa، K. Takahashi، H. Inoue، و M. Takigawa، "اکسید نیتریک واسطه بیان ژن متالوپروتئینازهای ماتریکس و رشد فیبروبلاست پایه اینترلوکین{1}}است. فاکتور در سلولهای غضروفی مفصلی خرگوش کشت شده، "Journal of Biochemistry, vol. 123، شماره 3، صفحات 431-439، 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei, and A. Mobasheri, "آپوپتوز و از دست دادن سیگنال های بقای کندروسیت ها به تخریب غضروف مفصلی در استئوآرتریت کمک می کند." Veterinary Journal, vol. 166، شماره 2، صص 140-158، 2003.

[31] م. رحمتی، ع. مبشری، و م. مظفری، "میانجی های التهابی در استئوآرتریت: بررسی انتقادی از آخرین، چشم انداز های فعلی، و چالش های آینده"، Bone, vol. 85، صفحات 81-90، 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp, et al., "گلوکوزامین اگزوژن در سطح جهانی از سلولهای غضروفی در برابر اثرات آرتریتوژنیک IL{2}}بتا محافظت می کند." Arthritis Research & Therapy, vol. 8، نه 6، ص. R173، 2006.

[33] RX Zhang، K. Ren، و R. Dubner، "مکانیسم های درد استئوآرتریت: مطالعات پایه در مدل های حیوانی"، استئوآرتریت و غضروف، جلد. 21، شماره 9، ص 1308– 1315، 2013.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li et al., "تغییر نورونهای حسی و پاسخ نخاعی به مدل تجربی درد استئوآرتریت" Arthritis and Rheumatism, vol. 62، شماره 10، صفحات 2995– 3005، 2010.

[35] F. Wu، R. Zhang، X. Shen و L. Lao، "مطالعه مقدماتی در مورد کاهش درد استئوآرتریت زانو ناشی از یودواستات مونوسدیم در موش‌های صحرایی توسط لیزر دی اکسید کربن موکسی‌باسشن"، طب مکمل و جایگزین مبتنی بر شواهد، جلد 2014، شناسه مقاله 754304، 7 صفحه، 2014.

[36] NA Sims و NC Walsh، "سیتوکین های GP130 و بازسازی استخوان در سلامت و بیماری"، BMB Reports، جلد. 43، شماره 8، صفحات 513-523، 2010.

[37] C. Montagnoli، R. Tiribuzi، L. Crispoltoni، و همکاران، "تنظیم گیرنده -NGF و -NGF در خون و مایع سینوویال در استئوآرتریت"، Biological Chemistry, vol. 398، شماره 9، ص 1045– 1054، 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda, et al., "Ecacy of nerve growth factor antibody in a knee osteoarthritis pain in moces," BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 18، شماره 1، ص. 428,2017.

[39] F. Berenbaum، "هدف گرفتن فاکتور رشد عصبی برای تسکین درد ناشی از استئوآرتریت: چه انتظاری داریم؟"، Joint, Bone, Spine, vol. 86، خیر. 2، ص. 127-128، 2019.

[40] RE Miller، JA Block و AM Malfait، "محاصره فاکتور رشد عصبی برای مدیریت درد استئوآرتریت: چه چیزی می توانیم از آزمایشات بالینی و مدل های پیش بالینی یاد بگیریم؟" دیدگاه فعلی در روماتولوژی، جلد. 29، شماره 1، صص 110– 118، 2017.

[41] LJ Sandell، X. Xing، C. Franz، S. Davies، LW Chang، و D. Patra، "بیان پرشور ژن های کموکاین توسط سلول های غضروفی مفصلی انسان بالغ در پاسخ به IL-1بتا"، آرتروز و غضروف، ج. 16، شماره 12، صفحات 1560- 1571، 2008.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim, et al., "Formononetin با اثرات کاتابولیک ناشی از اینترلوکین از طریق سرکوب التهاب در سلولهای غضروفی اولیه موش مخالفت می کند." Inflammation, vol. 42، شماره 4، ص 1426- 1440، 2019.

[43] SM Hou، CH Hou، و JF Liu، "CX3CL1 تولید MMP{3}} را از طریق مسیر سیگنالینگ CX3CR1، c-Raf، MEK، ERK، و NF-kB در فیبروبلاست های سینوویال آرتروز ترویج می کند،" تحقیقات و درمان آرتریت ، جلد 19، شماره 1، ص. 282, 2017.

[44] L. Zhao، Q. Wang، C. Zhang و C. Huang، "تجزیه و تحلیل متیلاسیون DNA کل ژنوم غضروفی های مفصلی، ژن های TRAF1، CTGF، و CX3CL1 را به عنوان هیپومتیله در استئوآرتریت شناسایی می کند." Clinical Rheumatology, vol. 36، شماره 10، ص 2335-

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu، Y. Ke، B. Wang، و J.-h. لین، "نقش MCP{3}}محور لیگاند-گیرنده CCR2 در تخریب سلولهای غضروفی و ​​پیشرفت بیماری در استئوآرتریت زانو، تحقیقات بیولوژیکی، جلد. 48، شماره 1، ص. 64، 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa, et al., "Chemokine CCL20 باعث القای پاسخ های پیش التهابی و تخریب ماتریکس در غضروف می شود." Inflammation Research, vol. 64، شماره 9، صفحات 721-731، 2015.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut, et al., "لپتین آدیپوکین توده عضلانی اسکلتی را افزایش می دهد و به طور قابل توجهی نمایه بیان miRNA عضله اسکلتی را در موش های مسن تغییر می دهد." 400، شماره 3، صفحات 379-383، 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo, et al., "همبستگی غلظت لپتین مایع سینوویال با شدت استئوآرتریت" Clinical Rheumatology, vol. 28، شماره 12، ص 1431- 1435، 2009.

[49] M. Yan، J. Zhang، H. Yang، و Y. Sun، "نقش لپتین در استئوآرتریت"، پزشکی (بالتیمور)، جلد. 97، شماره 14، مقاله e0257، 2018.

[50] FPB Kroon، AI Veenbrink، R. de Mutsert، و همکاران، "نقش لپتین و آدیپونکتین به عنوان واسطه در رابطه بین چاقی و استئوآرتریت دست و زانو"، Osteoarthritis and Cartilage, vol. 27، شماره 12، صفحات 1761- 1767، 2019.

[51] YH Gao، CW Zhao، B. Liu، و همکاران، "به روز رسانی در مورد ارتباط بین سندرم متابولیک و استئوآرتریت و در مورد نقش بالقوه لپتین در استئوآرتریت،" Cytokine، جلد. 129، ص. 155043، 2020.

[52] AJ Acuna، LT Samuel، SH Jeong، AK Emara، و AFKamath، "مکمل ویسکو برای استئوآرتریت لگن: آیا بررسی سیستماتیک اقدامات نتیجه گزارش شده توسط بیمار استفاده را پشتیبانی می کند؟"، Journal of Orthopaedics, vol. 21، صفحات 137-149، 2020.

[53] J. Sokolove و CM Lepus، "نقش التهاب در پاتوژنز استئوآرتریت: آخرین یافته ها و تفاسیر"، پیشرفت های درمانی در بیماری اسکلتی عضلانی، جلد. 5، نه 2، صفحات 77-94، 2013.

[54] P. Wojdasiewicz، Ł. A. Poniatowski و D. Szukiewicz، "نقش سیتوکین های التهابی و ضد التهابی در پاتوژنز استئوآرتریت"، Mediators of Inflammation، جلد. 2014، شناسه مقاله 561459، 19 صفحه، 2014.

[55] Z. Qiao، J. Tang، W. Wu، J. Tang، و M. Liu، "Acteoside پاسخ التهابی را از طریق مسیر سیگنالینگ JAK/STAT در موش های مبتلا به استئوآرتریت مهار می کند"، BMC Complementary and Alternative Medicine، جلد. 19، شماره 1، ص. 264، 2019.