بخش 3: فعال سازی محور MEF2 CREB-pCREB-miRNA هیپوکامپ، تنوع فردی یادگیری فضایی و قابلیت حافظه را تعدیل می کند

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

برای قسمت 2 اینجا را کلیک کنید

به طور منحصر به فرد، به نظر می رسد miR{0}}f-3p تنظیم کننده مثبت یادگیری فضایی وحافظه(شکل 1 و 3). اکنون به خوبی ثابت شده است که بیوژنز، فعالیت و تخریب miRNA های خاص در تنظیم انعطاف پذیری عصبی مسئول یادگیری و درازمدت نقش دارند.حافظهشکل گیری (مک نیل و ون وکتور، 2012)، و بیان نادرست برخی از آنها با اختلالات عصبی مرتبط است (ایسلر و چن، 2015؛ سالتا و دی استروپر، 2017). به عنوان مثال، در بی مهرگان Aplysia California، miR{3}} پلاستیسیته سیناپسی با واسطه سروتونین را از طریق تنظیم CREB تنظیم می کند (Rajasethupathy et al., 2009). نقشی برای miRNA ها در مرتبط با استرس و وابسته به آمیگدال

سیستانچ می تواند حافظه را بهبود بخشد

شکل 6. فسفوریلاسیون تصادفی CREB هیپوکامپ و فعال سازی رونویسی خوشه miR-466-669

(الف) نقشه های ژنی mSfmbt2 و خوشه miR-466-669. توالی های رمزگذاری کننده پیشرو miRNA از خوشه miR{4}} واقع در اینترون 10 ژن mSfmbt2 به صورت جعبه های خاکستری نشان داده شده اند. اولین نوکلئوتید از 50 پیش‌ساز miRNA (پیش‌میر{9}}m) به‌علاوه 1 نشان داده می‌شود. مکان‌های قسمت‌های مختلف رونوشت اولیه خوشه miR{11}} (A-H) مثبت است (بعلاوه) ) سیگنال های RT-qPCR با نوارهای خاکستری نشان داده می شوند. قسمت اول که سیگنال RT-qPCR () را نشان نمی دهد با نوار خالی نشان داده می شود. TSS، سایت شروع رونویسی فرضی خوشه miR{14}}.

(ب) سطوح بیان نسبی هیپوکامپ mRNA mSfmbt2 در موش‌های GLN، که سطوح miR-466f-3 بالایی را در مقایسه با موش‌های PLN (n=7 در هر گروه) نشان می‌دهند. مقادیر Ct mSfmbt2 ~29-32 است.

(C) سطح بیان نسبی هیپوکامپ رونوشت اولیه خوشه miR{0}} (قسمت‌های B و G) موش‌های GLN در مقایسه با موش‌های PLN (n=10 در هر گروه).

(د) تجزیه و تحلیل وسترن بلات فسفو-CREB (pCREB)، کل CREB (tCREB)، و بیان b-اکتین در هیپوکامپ موش‌های GLN، PLN و HC. لکه های نماینده نشان داده شده است (چپ)، و هیستوگرام سمت راست نسبت pCREB/tCREB نسبی را پس از نرمال شدن به b-اکتین نشان می دهد (n=16 در هر گروه). (E) نمودارهای پراکندگی همبستگی پیرسون همبستگی بین سطوح بیان هیپوکامپ رونوشت اولیه خوشه‌ای miR-466-669 و پروتئین pCREB/tCREB تک تک GLN را نشان می‌دهد (n=18، R=0.52، *p=0.02، نقطه) و موش‌های PLN (n=9، R=0.71، *p=0.03، به ترتیب مربع). سطح متوسط ​​برای موش‌های HC (n=9) 1 تعیین شد.

(F) تجزیه و تحلیل وسترن بلات بیان pCREB، tCREB، و b-اکتین در نورون های هیپوکامپ اولیه DIV14 بر LTP القاء شده شیمیایی (توسط فورسکولین) و فسفوریلاسیون CREB مهار شده شیمیایی (توسط 666-15). نورون ها با 1 نانومولار یا 2 نانومولار 666-15 به مدت 1 ساعت تحت درمان قرار گرفتند و سپس با فورسکولین به مدت 2 ساعت تحت درمان قرار گرفتند. هیستوگرام نسبت pCREB/tCREB نسبی را نشان می دهد.

(G و H) مقایسه سطح بیان miR-466f-3p (G) و miR-466-669 رونوشت اولیه خوشه‌ای (H) در نورون‌های هیپوکامپ اولیه DIV14 تحت {{4} } و درمان فورسکولین همانطور که در (F) توضیح داده شده است. mRNA های Nurr1 و homer1a کنترل های مثبت هستند. سیگنال‌های RT-qPCR قسمت‌های B و G نشان‌داده‌شده در (A) بالا برای نشان دادن رونوشت اولیه خوشه miR-466-669 استفاده شد.

داده های نشان داده شده در (B) - (D) به عنوان میانگین ± SEM ارائه شده است، و داده های سه مجموعه آزمایش مستقل (n {0}} در هر گروه) نشان داده شده در (F) و (G) ارائه شده است. به عنوان میانگین ± SD. اهمیت آماری با استفاده از آزمون t غیر زوجی (B و C)، یک ANOVA با آزمون تعقیبی توکی (D، F، و G)، یا دو ANOVA با آزمون تعقیبی توکی (H) ارزیابی شد. تفاوت های آماری: *p < 0.05،="" **p="">< 0.01،="" ***p=""><0.001، و="" ****p=""><>

ترس یادگیری و انقراض به وضوح نشان داده شده است (رونوفسکی و همکاران، 2019؛ سیلیوان و همکاران، 2020). همچنین، آزمون NOR بیان miR-183/96/182 را در هیپوکامپ افزایش می‌دهد (Woldemichael et al., 2016). مانند miR-124، miR خاص مغز-134 به طور منفی ترس را تنظیم می‌کند.حافظهتشکیل و القای LTP در ناحیه CA1 هیپوکامپ جوندگان از طریق سرکوب ترجمه mRNA ژن LimK1 (Gao et al., 2010). با توجه به شناخت مکانی و شیحافظه، miR{0}} توسط مدولاسیون وابسته به فعالیت عصبی CREB القا می شود (هانسن و همکاران، 2016). مشابه miR{4}}، ما دریافتیم که فعالیت عصبی miR-466f-3p را از طریق فعال‌سازی رونویسی CREB القا می‌کند (شکل‌های 6F-6H). با این حال، برخلاف miR-466f-3p، miR-132 در موش‌هایی با عملکرد بهتر یا ضعیف در MWMtask (شکل‌های 1BandS1A) القا می‌شود، که احتمالاً به دلیل miR{14}} همچنین با استرس القا می شود (Shaltiel et al., 2013)، همانطور که در طول MWMTask طولانی مدت و استرس زا رخ می دهد. دلیل احتمالی دیگری که نشان می دهد نسبت های شناسایی شده در گروه های GLN و PLN قابل تشخیص نیستند، محدودیت روش تشخیصی است که ما استفاده کردیم. با سطوح پایه بالای miR-132، و همچنین ERK، مانع از توانایی ما برای تشخیص تغییرات چین‌خوردگی در انگرام‌های پراکنده لیزهای هیپوکامپ می‌شود. اگرچه miRNA ها در خوشه miR{18}} دارای درجات بالایی از شباهت توالی هستند، تنها برخی از اعضا در طول آموزش MWM القا می شوند (شکل 1B)، احتمالاً به دلیل تنظیم رونویسی افتراقی و/یا تنظیم پس از رونویسی در طول بیوژنز miRNA (Michlewski و Ca سرس، 2019؛ سیومی و سیومی، 2010).

برخلاف سایر miRNA ها، miR-466f-3p در مطالعه ما به عنوان یک تنظیم کننده مثبت انعطاف پذیری عصبی از طریق یک CREB-pCREB-miR-466f-3 ظاهر شد. -محور MEF2A (شکل 5 و 6). وظیفه MWM برای تحریک فسفوریلاسیون CREB شناخته شده است (پورته و همکاران، 2008). pCREB به طور مثبت انعطاف پذیری عصبی را تنظیم می کند و همچنینحافظهتخصیص و تثبیت، عمدتاً از طریق فعال‌سازی رونویسی مکان‌ها/ژن‌های مختلف ژنومی (Lisman et al., 2018). داده‌های آزمایشگاهی ما نشان می‌دهد که فعال‌سازی CREB از طریق فسفوریلاسیون برای بیان miR-466f-3p مورد نیاز است (شکل‌های 6F و 6G). به طور قابل توجهی، به موازات افزایش سطح هیپوکامپ miR-466f-3p (شکل 1B)، متوجه شدیم که CREB توسط فسفوریلاسیون GLN فعال می‌شود، اما نه PLN، موش‌ها (شکل 6D؛ زیر را ببینید). علاوه بر این، رویکرد ترکیبی ما در استفاده از بیان بیش از حد با واسطه عدسی ویروسی و مهار اسفنجی نشان می‌دهد که القای miR{10}p دلیل اصلی یادگیری بهتر فضایی وحافظهقابلیت (شکل 3C). در ارتباط با نتایج کار MWM، موش‌هایی که بیش از حد miR-466f- 3p را در هیپوکامپ خود بیان می‌کردند، LTP قوی‌تری از خود نشان دادند، همانطور که با افزایش fEPSPs نسبت به کنترل یا miR-sponge-virus مشهود است. موش های آلوده (شکل 4B).

از نظر مکانیکی، miR-466f-3p ترجمه mRNA Mef2a را سرکوب می‌کند، در نتیجه سطوح پروتئین MEF2A را کاهش می‌دهد، یک تنظیم‌کننده منفی رشد ستون فقرات دندریتیک ناشی از یادگیری و فضایی.حافظهتشکیل (کول و همکاران، 2012؛ فلاول و همکاران، 2006)، در هیپوکامپ موش‌های GLN (شکل‌های 5D، 5F، و 5G). گزارش شده است که MEF2A/2D القای سیناپس های دندریتیک تحریکی را مهار می کند (Flavell et al., 2006). اگرچه هر دوی این مطالعات قبلی، بازتاب مطالعه ما در اینجا با استفاده از بیان بیش از حد miR-466f-3رویکردهای مهار مبتنی بر اسفنج miR (شکل 2A)، درختکاری دندریتی را بررسی کردند و هیچ تفاوتی بین وحشی گزارش نشد. نوع و MEF2 بیان بیش از حد یا افراد ناک داون، هیچ یک از مطالعه اثر بر طول دندریتیک تجزیه و تحلیل. در اینجا لازم به ذکر است که اگرچه 30 UTR mRNA Mef2d همچنین دارای یک سایت اتصال پیش بینی کننده برای miR-466f-3p است، اما بیان بیش از حد miR{19}}f{20}}p بر فعالیت گزارشگر پلاسمید حامل Mef2d 30 UTR تأثیر می گذارد (داده ها نشان داده نشده اند). قابل توجه، کول و همکاران. (2012) نشان داد که سطح پروتئین‌های MEF2A/D در هیپوکامپ موش‌های آموزش دیده در ماز آبی کاهش می‌یابد. علاوه بر این، از آنجایی که موش‌های آموزش دیده آن‌ها با بیان بیش از حد MEF2 بعدی، فضای طبیعی را ارائه کردندحافظهآنها به این نتیجه رسیدند که بیان بیش از حد MEF2 به طور خاص شکل گیری حافظه فضایی را مختل می کند، اما نه موجود. با این حال، دستکاری حافظه آنها موقتاً محدود بود، زیرا ناقل ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) که برای بیان تراریخته استفاده می‌شود، معمولاً در 2 تا 4 روز پس از تزریق میکروبی به اوج خود می‌رسد و 8 تا 12 روز پس از تزریق میکروبی از بین می‌رود (کول و همکاران، 2012). از سوی دیگر، ما از لنتی ویروس استفاده کرده‌ایم که DNA آن در کروموزوم‌های میزبان ادغام می‌شود و عفونت دائمی ایجاد می‌کند و امکان دستکاری طولانی‌مدت یادگیری/حافظه(شکل 3). در نهایت، بخش کوچکی (25 درصد) از موش‌های GLN القای miR-466f-3p را در طول کار MWM نشان ندادند (شکل 1C)، که نشان می‌دهد سایر عوامل و/یا مسیرها ممکن است در یادگیری فضایی وحافظهقابلیت این موش های GLN. ما miR{0}}p و mRNA Sgk را ارزیابی کرده‌ایم که هر دو در طول یادگیری فضایی و شکل‌گیری حافظه به طور متفاوتی بیان می‌شوند (کاپیتانو و همکاران، 2017؛ تسای و همکاران، 2002). با این حال، بر خلاف موش‌های صحرایی یا موش‌های هم نژاد CD1، هیچ تفاوتی در سطوح هیپوکامپ miR{4}}p یا mRNA Sgk موش‌های GLN نسبت به موش‌های PLN مشاهده نکردیم (شکل‌های S1A و S5). بنابراین، به نظر می‌رسد فعال‌سازی تصادفی محور CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2A دلیل اصلی تغییرات فردی یادگیری فضایی وحافظهتوانایی موش های C57BL/6J ما.

بیان ژن تصادفی در میان سلول های ژنتیکی یکسان، که در سطح رونویسی، ترجمه، یا تغییر پس از ترجمه عمل می کنند، به شدت مورد مطالعه قرار گرفته است (الینگ و همکاران، 2019؛ Reinius and Sandberg، 2015). این تصادفی زمینه ساز تنوع سلول به سلول در عملکردهای سلولی و متعاقب آن تنوع ویژگی های فنوتیپی است که در همان ریزمحیط در پاسخ به محرک های محیطی در طول تمایز/توسعه آشکار می شود (Eling et al., 2019). دو نمونه به خوبی مطالعه شده از چنین تصادفی در بیان ژن در سطح سلولی، پروموتر گیرنده بویایی و انتخاب پروموتر خاص Pcdh در خوشه ژن بویایی تک تک نورون‌های حسی بویایی پستانداران هستند که هر دو بر اساس سوئیچ اپی ژنتیکی فعال می‌شوند (Magklama ). تصمیم تصادفی و غیرقابل برگشت در مورد استفاده از پروموتر Pcdh ناشی از ترکیبی از تنوع تعداد کپی، تغییرات در متیلاسیون DNA و رونویسی RNA غیر کدکننده است (Canzio et al., 2019). به موازات، تصادفی در بیان ژن و بازسازی انتقال سیگنال در بافت های خاص، از جمله هیپوکامپ، در میان جوندگان ژنتیکی یکسان قبلاً مشاهده شده است (آلفونسو و همکاران، 2002؛ I GH و همکاران، 2014V). مطالعه ما شواهدی را ارائه می‌کند که نشان می‌دهد تنوع فنوتیپی افراد مختلف، به‌ویژه تفاوت در یادگیری فضایی وحافظهقابلیت، توسط تصادفی بودن فعال‌سازی CREB در هیپوکامپ و در نتیجه فعال‌سازی رونویسی خوشه miR{0}} تعدیل می‌شود، که منجر به افزایش سطح یک miRNA خاص (miR-466f-3p) می‌شود. مهار بیان یک تنظیم کننده منفی حافظه (MEF2A). با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا سایر miRNA های کدگذاری شده توسط خوشه miR{4}} نیز به یادگیری بهتر کمک می کنند یا خیر.حافظهقابلیت این ناهمگنی فنوتیپی می تواند به دلیل ناهمگنی سلولی در هیپوکامپ باشد، که ممکن است منجر به تغییرات در بیان ژن انگرام ناشی از فعالیت شود (Jaeger et al., 2018; Rao-Ruiz et al., 2019).

در حال حاضر، زمان و چگونگی فعال‌سازی CREB هیپوکامپ بر روی محرک‌های عصبی خاص مشخص نیست. این احتمال وجود دارد که یک مکانیسم اختصاصی مکان وجود داشته باشد که به CREB فسفریله تصادفی اجازه می دهد تا پروموتر خوشه miR-466-669 را فعال کند. با این حال، در حال حاضر، هیچ پایگاه داده عمومی موجود در سایت شروع رونویسی (TSS) این خوشه miRNA وجود ندارد و تنها یک موتیف بالقوه اتصال CREB وجود دارد که در 5 کیلوبایت بالادست TSS فرضی خوشه miR-466-669 قرار دارد. . اینکه pCREB این خوشه miRNA را به طور مستقیم یا غیرمستقیم فعال می کند در حال حاضر ناشناخته است، مکانیسم های زیربنایی نیز ناشناخته هستند. قابل توجه است که خوشه miR-466-669 فقط در جوندگان وجود دارد. با این حال، miRNA‌های انسانی has- miR{-466 و hsa-miR-3941 دارای توالی‌های بذر مشابهی مانند mmu-miR-466f-3p موش هستند و قادر به تجزیه پایه هستند. با 3{17}} UTR mRNA MEF2A انسانی، همانطور که توسط miRWalk 2.0 پیش‌بینی شده است (Sticht و همکاران، 2018). علاوه بر این، miRNA شناخته شده انسانی دیگری (hsa-miR{20}}) نیز نشان داده شده است که بیان MEF2A را به طور منفی تنظیم می کند (Ikeda et al., 2009). بنابراین، فعال‌سازی تصادفی CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2Aaxi در این مطالعه نشان‌دهنده مکانیسم طبیعی برای تولید تنوع درون گونه‌ای یادگیری فضایی وحافظهتوانایی در بین افراد مختلف که می تواند از نظر تکاملی برای انتخاب طبیعی مفید باشد.

روش های STAR plus

روش های تفصیلی در نسخه آنلاین این مقاله ارائه شده است و شامل موارد زیر است:

d جدول منابع کلیدی

d در دسترس بودن منابع

B تماس سرب

B در دسترس بودن مواد

B در دسترس بودن داده ها و کدها

d مدل آزمایشی و جزئیات موضوع

ب حیوانات

کشت سلولی B

d جزئیات روش

کار پیچ و خم آبی موریس

B آزمون تشخیص شی جدید (NOR)

B وظیفه ماز بارنز (BM).

هیبریداسیون ریزآرایه B miRNA و تجزیه و تحلیل RT-qPCR

B ساخت پلاسمید

انتقال سلول B و درمان شیمیایی B miRNA هیبریداسیون درجا (ISH)

تهیه لیز پروتئین B، وسترن بلات، رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس، و آنالیز تصویربرداری

B رنگ آمیزی گلژی

B عفونت لنتی ویروس نوترکیب نورون های هیپوکامپ اولیه موش

B تزریق لنتی ویروس نوترکیب هیپوکامپ موش

B ضبط وصله گیره تمام سلولی

ب الکتروفیزیولوژی

B لوسیفراز سنجش گزارشگر d کمی و تجزیه و تحلیل آماری

اطلاعات تکمیلی

اطلاعات تکمیلی را می توانید به صورت آنلاین در https://doi.org/10.1016/j پیدا کنید. celrep.2021.109477.

قدردانی

ما از مرکز ملی RNAi در آکادمی سینیکا برای آماده سازی لنتی ویروس نوترکیب، مرکز هسته علوم اعصاب در آکادمی سینیکا (AS-CFII-108-106) برای تکنیک های ضبط fEPSP و ضبط کل سلول در سلول های عصبی کشت شده، و موسسه مولکولی تشکر می کنیم. هسته تصویربرداری زیست شناسی و هسته بیوانفورماتیک برای کمک فنی. ما همچنین از دکتر Hsien-Sung Huang (دانشگاه ملی تایوان) برای ارائه ناقل لنتی ویروسی pFUGW-dsRed تشکر می کنیم. این تحقیق توسط دانشگاه پزشکی تایپه، جایزه مرزی علم (MOST 107-2321-B-001-016) پشتیبانی شد. کمک های مالی از وزارت علوم و فناوری (MOST)، تایپه، تایوان (MOST 108- 2320-B-038-066 و MOST 109-2320-B-038-071); و جایزه محقق ارشد از Academia Sinica، تایپه، تایوان.

مشارکت های نویسنده

I.-FW، K.-JT، و C.-KJS آزمایش ها را طراحی کردند. G.-JH رنگ آمیزی گلژی را انجام داد. I.-FW، با کمک YW و Y.-HY، تمام آزمایش های دیگر را انجام داد. I.-FW تجزیه و تحلیل داده ها را انجام داد. I.-FW و C.-KJS نسخه خطی را نوشتند.

اعلام منافع

نویسندگان اظهار کردند که هیچ علاقه ای به رقابت ندارند.

گنجاندن و تنوع

ما برای اطمینان از تعادل جنسی در انتخاب افراد غیرانسانی کار کردیم. ما برای اطمینان از تنوع در نمونه های تجربی از طریق انتخاب خطوط سلولی کار کردیم. ضمن استناد به منابع علمی مرتبط با این کار، ما همچنین فعالانه برای ارتقای تعادل جنسیتی در فهرست مرجع خود تلاش کردیم.

دریافت: 27 آوریل 2020

بازبینی شده: ۷ ژوئن ۲۰۲۱

پذیرش: 13 جولای 2021

تاریخ انتشار: 3 آگوست 2021

منابع

آبراهام، WC، جونز، OD، و گلانزمن، DL (2019). آیا انعطاف پذیری سیناپس ها مکانیسم طولانی مدت استحافظهذخیره سازی؟ NPJ Sci. Learn.4, 9. Alfonso, J., Pollevick, GD, Castensson, A., Jazin, E., and Frasch, ACC (2002). تجزیه و تحلیل بیان ژن در هیپوکامپ موش صحرایی با استفاده از Real-Time PCR تنوع بالای بین فردی در سطوح بیان mRNA را نشان می دهد. J. Neurosci. Res. 67، 225-234.

Asok، A.، Leroy، F.، Rayman، JB، و Kandel، ER (2019). مکانیسم های مولکولی ردیابی حافظه گرایش های عصبی. 42، 14-22.

عطار، ا.، لیو، تی، چان، دبلیو تی، هایس، جی، نژاد، م.، لی، ک. و بیتان، جی (2013). پروتکل کوتاه شده ماز بارنز نشان می دهدحافظهکسری در 4- ماهگی در مدل موش تراریخته سه گانه بیماری آلزایمر. PLoS ONE8، e80355. بیل، تی ال (2015). برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک و فرانسلی رشد مغز نات. کشیش نوروسی. 16، 332-344. بلفیلد، جی ال، ویتاکر، سی.، کدر، ام.زی، و چاولا، اس. (2006). اثرات افتراقی Ca2 plus و cAMP بر رونویسی با واسطه MEF2D و پروتئین اتصال دهنده به عنصر پاسخ cAMP در نورون های هیپوکامپ. جی بیول. شیمی. 281، 27724-27732.

Humeau, Y., and Choquet, D. (2019). نسل بعدی رویکردها برای بررسی ارتباط بین شکل پذیری سیناپسی و یادگیری. نات. نوروسک.

Bendesky، A.، و Bargmann، CI (2011). کمک های ژنتیکی به تنوع رفتاری در رابط ژن-محیط نات. کشیش ژنه. 12، 809-820.

Bridi، MS، Hawk، JD، Chatterjee، S.، Safe، S.، و Abel، T. (2017). فعال‌کننده‌های دارویی گیرنده‌های هسته‌ای NR4A LTP را به روشی وابسته به CREB/CBP تقویت می‌کنند. نوروسیکوفارماکولوژی 42، 1243-1253.

Canzio, D., Nwakeze, CL, Horta, A., Rajkumar, SM, Coffey, EL, Duffy, EE, Duffie´, R., Monahan, K., O'Keeffe, S., Simon, MD, et al. . (2019). رونویسی آنتی سنس lncRNA واسطه متیلاسیون DNA برای هدایت پروتوکادرین تصادفی به عنوان یک انتخاب مروج است. سلول 177، 639-653.e15.

Capitano، F.، Camon، J.، Licursi، V.، Ferretti، V.، Maggi، L.، Scianni، M.، Del Vec-chio، G.، Rinaldi، A.، Mannironi، C.، Limatola، سی، و همکاران (2017). MicroRNA{2}}p فضایی را تعدیل می‌کندحافظهو پلاستیسیته سیناپسی هیپوکامپ نوروبیول. فرا گرفتن. مم 139، 63-68.

Casellas, J. (2011). سویه های موش همخون و ثبات ژنتیکی: یک بررسی حیوان 5، 1-7.

Chen, YK, and Hsueh, YP (2012). پروتئین متصل شونده به کورتاکتین 2 تحرک کورتاکتین را تعدیل می کند و تشکیل و نگهداری ستون فقرات دندریتیک را تنظیم می کند. J. Neurosci. 32، 1043-1055.

Chen, YL, and Shen, CK (2013). تعدیل ترجمه MAP1B وابسته به mGluR و اندوسیتوز گیرنده AMPA توسط microRNA miR-146a-5p. J. Neurosci. 33، 9013–9020.

چو، JF، Majumder، P.، Chatterjee، B.، Huang، SL، و Shen، CJ (2019). TDP{1}} فرآیندهای انتقال و ترجمه mRNA دندریتیک جفت شده را با همکاری FMRP و Staufen1 تنظیم می کند. Cell Rep. 29, 3118-3133.e6.

کوهن، جی، لی، روابط عمومی، چن، اس.، لی، دبلیو و فیلدز، RD (2011). تنظیم MicroRNA پلاستیسیته سیناپسی هموستاتیک Proc. Natl. آکادمی علمی USA 108, 11650–11655.

Cole, CJ, Mercaldo, V., Restivo, L., Yiu, AP, Sekeres, MJ, Han, JH, Vetere, G., Pekar, T., Ross, PJ, Neve, RL, et al. (2012). MEF2 به طور منفی انعطاف پذیری ساختاری ناشی از یادگیری را تنظیم می کند وحافظهتشکیل. نات. نوروسک. 15، 1255-1264.

دانچین، ای.، شارمانتیه، آ.، شامپاین، فا، مسعودی، ا.، پوژول، بی.، و بلانشت، اس. (2011). فراتر از DNA: ادغام وراثت فراگیر در یک نظریه توسعه یافته تکامل. نات. کشیش ژنه. 12، 475-486.

داگارد، آی.، و هانسن، سل (2017). بیوژنز و عملکرد RNA های مرتبط با آگو. روند ژنت. 33، 208-219.

Ekstrom، AD، Arnold، AE، و Iaria، G. (2014). بررسی انتقادی بازنمایی فضایی آلوسنتریک و زیربنای عصبی آن: به سمت یک دیدگاه مبتنی بر شبکه جلو. هوم نوروسک. 8, 803.

الینگ، ان.، مورگان، MD، و ماریونی، جی سی (2019). چالش‌های اندازه‌گیری و درک نویز بیولوژیکی نات. کشیش ژنه. 20، 536-548.

Flavell، SW، Cowan، CW، Kim، TK، Greer، PL، Lin، Y.، Paradis، S.، Griffith، EC، Hu، LS، Chen، C.، و Greenberg، ME (2006). تنظیم وابسته به فعالیت فاکتورهای رونویسی MEF2 تعداد سیناپس تحریکی را سرکوب می کند. Science 311، 1008-1012.

Gao, J., Wang, WY, Mao, YW, Grff, J., Guan, JS, Pan, L., Mak, G., Kim, D., Su, SC, and Tsai, LH (2010). یک مسیر جدید تنظیم می کندحافظهو پلاستیسیته از طریق SIRT1 و miR-134. طبیعت 466، 1105-1109.

Hansen، KF، Sakamoto، K.، Aten، S.، Snider، KH، Loeser، J.، Hesse، AM، Page، CE، Pelz، C.، Arthur، JS، Impey، S.، و Obrietan، K. (2016). حذف هدفمند miR-132/-212 باعث اختلال می‌شودحافظهو رونوشت هیپوکامپ را تغییر می دهد. فرا گرفتن. مم 23، 61-71.

هلمز، جی آر، و برکوویتز، ا. (2014). جهت گیری و انشعاب دندریتی کلاسی از نورون های نخاعی لاک پشت چند منظوره را متمایز می کند. جلو. مدارهای عصبی 8، 136.

Huang, GJ, Ben-David, E., Tort Piella, A., Edwards, A., Flint, J., and Shifman, S. (2012). شواهد نوروژنومیک برای مکانیسم مشترک اثرات ضد افسردگی ورزش و فلوکستین مزمن در موش. PLoS ONE 7، e35901.

Ikeda، S.، He، A.، Kong، SW، Lu، J.، Bejar، R.، Bodyak، N.، Lee، KH، Ma، Q.، Kang، PM، Golub، TR، و Pu، WT (2009). MicroRNA{1}} بیان ژن های کالمودولین و Mef2a مرتبط با هیپرتروفی را به طور منفی تنظیم می کند. مول. سلول. Biol. 29، 2193-2204.

Inoue, K., Hirose, M., Inoue, H., Hatanaka, Y., Honda, A., Hasegawa, A., Mo-chida, K., and Ogura, A. (2017). خوشه MicroRNA اختصاصی جوندگان در ژن Sfmbt2 نقش بسته و برای رشد جفت ضروری است. Cell Rep. 19، 949-956.

Issler, O., and Chen, A. (2015). تعیین نقش microRNA ها در اختلالات روانپزشکی. نات. کشیش نوروسی. 16، 201-212.

Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., et al. (2018). یک امضای رونویسی برانگیخته از محیط جدید، واکنش پذیری را در نورون های گرانول تک دندانه دار پیش بینی می کند. نات. اشتراک. 9, 3084.

Jensen، P.، Myhre، CL، Lassen، PS، Metaxas، A.، Khan، AM، Lambertsen، KL، Babcock، AA، Finsen، B.، Larsen، MR، و Kempf، SJ (2017). همانطور که توسط پروتئومیکس و فسفو پروتئومیکس نشان داده شده است، TNFa بر مسیرهای سیگنالینگ محافظ عصبی با واسطه CREB تأثیر می گذارد. یکبار - هدف 8، 60223-60242.

کندل، ای آر (2012). زیست شناسی مولکولی ازحافظه: cAMP، PKA، CRE، CREB-1، CREB-2 و CPEB. مول. مغز 5، 14.

Kluiver، J.، Gibcus، JH، Hettinga، C.، Adema، A.، Richter، MK، Halsema، N.، Slezak-Prochazka، I.، Ding، Y.، Kroesen، BJ، و ون دن برگ، A. (2012). تولید سریع اسفنج های microRNA برای مهار microRNA. PLoS ONE 7، e29275.

لی، MC، یو، WC، Shih، YH، Chen، CY، Guo، ZH، Huang، SJ، Chan، JCC، و Chen، YR (2018). یون روی به سرعت الیگومرهای آمیلوئید-b سمی و خارج از مسیر را القا می کند که از لیگاندهای قابل انتشار مشتق شده از آمیلوئید ب در بیماری آلزایمر متمایز است. علمی شماره 8، 4772.

Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., Haelewyn, B., Boulouard, M., Schumann-Bard, P., and Freret, T. (2013). تست تشخیص شی در موش نات. Protoc.8, 2531-2537.

Lisman، J.، Cooper، K.، Sehgal، M.، and Silva، AJ (2018).حافظهتشکیل هر دو به تغییرات خاص سیناپس در قدرت سیناپسی و افزایش خاص سلول در تحریک پذیری بستگی دارد. نات. نوروسک. 21، 309-314.

لاک، ME، میلوویچ، ام.، ایتوتیس، ST، پاتل، ن.، ویشارت، AE، دیلی، ام.، و هیل، KA (2015). تنوع تعداد نسخه ژنومی در Mus musculus. BMC Genomics 16, 497.

لوئیس، سی، هونگ، ای جی، پیز، اس.، براون، ای جی، و بالتیمور، دی (2002). انتقال ژرمینال و بیان اختصاصی بافت تراریخته‌ها توسط ناقل‌های لنتی ویروسی. علوم 295، 868–872.

Loos, M., Koopmans, B., Aarts, E., Maroteaux, G., Van der Sluis, S., Verhage, M., and Smit, AB; کنسرسیوم نورو-BSIK Mouse Phenomics (2015). تغییرات درون سویه در رفتار به طور مداوم بین سویه‌های همخون معمولی موش‌ها متفاوت است. مامان ژنوم 26، 348-354.

Lorsch, ZS, Hamilton, PJ, Ramakrishnan, A., Parise, EM, Salery, M., Wright, WJ, Lepack, AE, Mews, P., Issler, O., McKenzie, A., et al. (2019). تاب‌آوری استرس توسط یک شبکه رونویسی مبتنی بر Zfp{1}}در قشر جلوی مغز ارتقا می‌یابد. نات. نوروسک. 22، 1413-1423.

Magklara، A.، و Lomvardas، S. (2013). بیان ژن تصادفی در پستانداران: درس هایی از بویایی Trends Cell Biol. 23، 449-456.

Malhotra، SS، Suman، P. و Gupta، SK (2015). ناک داون گنادوتروپین جفتی آلفا یا بتا انسان، همجوشی سلولی BeWo را با تنظیم پایین فعال سازی PKA و CREB کاهش می دهد. علمی Rep. 5, 11210.

مک نیل، ای.، و ون وکتور، دی (2012). MicroRNA ها چشم انداز عصبی را شکل می دهند. نورون 75، 363-379.

Michlewski، G.، و Ca' Ceres، JF (2019). کنترل پس از رونویسی بیوژنز miRNA RNA 25، 1-16.

Oey, H., Isbel, L., Hickey, P., Ebaid, B., and Whitelaw, E. (2015). تنوع ژنتیکی و اپی ژنتیکی در بین همزاد موش های همخون: شناسایی مناطق متیله شده بین فردی. اپی ژنتیک کروماتین8، 54.

Siegel, G., Obernosterer, G., Fiore, R., Oehmen, M., Bicker, S., Christensen, M., Khudayberdiev, S., Leuschner, PF, Busch, CJ, Kane, C., et al. . (2009). یک صفحه عملکردی به تنظیم وابسته به microRNA{1}}د

Pavlicev، M.، Cheverud، JM، و واگنر، GP (2011). تکامل الگوهای تنوع فنوتیپی تطبیقی ​​با انتخاب مستقیم برای تکامل پذیری Proc. Biol.

علمی 278، 1903-1912. پدرسن، CA، Vadlamudi، S.، Boccia، ML، و Moy، SS (2011). تغییرات رفتار مادر در موش‌های C57BL/6J: مقایسه‌های رفتاری بین فرزندان بالغ مادران با لیس زیاد و کم توله‌سنگ. جلو. روانپزشکی2،42. پیتس، مگاوات (2018). روش ماز بارنز برای یادگیری فضایی وحافظهدر موش ها Biol. پروتکل 8, e2774. پورت، ی.، بوهوت، ام سی، و مونس، NE (2008). فضاییحافظهدر پیچ و خم آبی موریس و فعال‌سازی پروتئین مرتبط با پاسخ AMP حلقوی (CREB) در هیپوکامپ موش. فرا گرفتن. مم 15، 885-894. Rajasethupathy, P., Fiumara, F., Sheridan, R., Betel, D., Puthanveettil, SV, Russo, JJ, Sander, C., Tuschl, T., and Kandel, E. (2009). مشخص کردن RNA های کوچک در Aplysia نقش miR{5}} را در محدود کردن شکل پذیری سیناپسی از طریق CREB نشان می دهد. Neuron 63, 803-817. رائوروئیز، پی، کوئی، جی‌جی، مارسلو، آی‌ام، بووکمپ، سی‌جی، اسلامپ، DE، ماتوس، ام‌آر، ون در لو، آر جی، مارتینز، جی جی، ون دن هاوت، ام.، ون آی‌جیکن، دبلیو اف ، و همکاران (2019). نمایه رونویسی اختصاصی انگرام از تثبیت حافظه متنی. نات. اشتراک. 10, 2232. Reinius, B., and Sandberg, R. (2015). بیان تصادفی تک آللی ژن های اتوزومال: رونویسی تصادفی و تنظیم سطح آلل. نات. کشیش ژنه. 16، 653-664. راجرسون، تی، کای، دی‌جی، فرانک، ای.، سانو، ی.، شوب، جی.، لوپز-آراندا، ام‌اف، و سیلوا، ای جی (2014). برچسب گذاری سیناپسی در حین تخصیص حافظه. نات. کشیش نوروسی. 15، 157-169. Ronovsky، M.، Zambon، A.، Cicvaric، A.، Boehm، V.، Hoesel، B.، Moser، BA، Yang، J.، Schmid، JA، Haubensak، WE، Monje، FJ، و Pollak، DD (2019). نقشی برای miR{27}} در ایمنی آموخته شده. علمی Rep. 9, 528. Salta, E., and De Strooper, B. (2017). RNA های غیر کد کننده در تخریب عصبی نات. کشیش نوروسی. 18، 627-640. Sastri, L., Johnson, T., Hobson, MJ, Smucker, B., and Cornetta, K. (2002). تیتر کردن بردارهای لنتی ویروسی: مقایسه روش‌های بیان DNA، RNA و نشانگر. ژن وجود دارد. 9، 1155-1162. اشنایدر، ا.، هومل، جی، و بلتنر، ام (2010). تحلیل رگرسیون خطی: بخش 14 از مجموعه ارزیابی نشریات علمی. Dtsch. ارزتبل. بین المللی 107، 776-782. اشنایدر، CA، Rasband، WS، و Eliceiri، KW (2012). NIH Image to ImageJ: 25 سال تجزیه و تحلیل تصویر. نات. روش 9، 671-675. Shaltiel, G., Hanan, M., Wolf, Y., Barbash, S., Kovalev, E., Shoham, S., and Soreq, H. (2013). microRNA هیپوکامپ{50}} نقص شناختی ناشی از استرس را از طریق هدف استیل کولین استراز خود واسطه می کند. ساختار مغز. کارکرد. 218، 59-72.

سیلیوان، SE، جیمیسون، اس.، دی نیس، ال.، جونز، ام.، اسنایدرز، سی.، کلنگل، تی.، جوسف، NF، کراوسکوپف، جی.، کلینجانس، جی.، وینکرز، CH، و همکاران (2020). تنظیم MicroRNA حافظه تقویت‌شده با استرس پایدار مول. روانپزشکی25، 965-976.

Siomi، H.، و Siomi، MC (2010). تنظیم پس از رونویسی بیوژنز microRNA در حیوانات مول. سلول 38، 323-332.

Sticht، C.، De La Torre، C.، Parveen، A.، و Gretz، N. (2018). miRWalk: یک منبع آنلاین برای پیش‌بینی مکان‌های اتصال microRNA. PLoS ONE13، e0206239.

توماس، KT، اندرسون، BR، شاه، N.، Zimmer، SE، Hawkins، D.، Valdez، AN، Gu، Q.، و Bassell، GJ (2017). مهار میکروRNA مربوط به اسکیزوفرنی miR-137 انتقال سیگنال رشد عصبی Nrg1a را مختل می کند. Cell Rep. 20, 1-12.

Tsai، KJ، Chen، SK، Ma، YL، Hsu، WL، و Lee، EH (2002). sgk، یک ژن اولیه القا شده با گلوکوکورتیکوئید، تسهیل می کندحافظهتلفیق یادگیری فضایی در موش صحرایی Proc. Natl. آکادمی علمی USA 99, 3990–3995.

ودل، پی‌تی، اسونسون، کی‌ال، و چرچیل، GA (2011). تغییرات تصادفی فراوانی رونوشت در موش‌های C57BL/6J. BMC Genomics 12, 167.

اگ، ام جی، راوسل، آ.، لوس، ام.، هلدرینگ، سی ام، یورکوفسکی، دبلیو.، ون نیروپ، وی پی.، پالیوخوویچ، آی.، لی، KW، دل سول، ای.، اسمیت، AB ، و همکاران (2014). سطوح ماتریکس خارج سلولی هیپوکامپ و تصادفی در بیان پروتئین سیناپسی با افزایش سن افزایش می یابد و با کاهش شناختی وابسته به سن مرتبط است. مول. سلول. پروتئومیکس 13، 2975-2985.

Vorhees، CV، و Williams، MT (2014). ارزیابی یادگیری و حافظه فضایی در جوندگان ILAR J. 55, 310-332.

Wang، IF، Guo، BS، Liu، YC، Wu، CC، Yang، CH، Tsai، KJ و Shen، CK (2012a). فعال‌کننده‌های اتوفاژی، پاتوژنز یک مدل موش را با پروتئینوپاتی‌های پروتئین متصل‌کننده به DNA TAR نجات داده و کاهش می‌دهند. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 109، 15024–15029.

Wang، W.، Kwon، EJ، و Tsai، LH (2012b). MicroRNA ها در یادگیری، حافظه و بیماری های عصبی فرا گرفتن. مم 19، 359-368.

Woldemichael، BT، Jawaid، A.، Kremer، EA، Gaur، N.، Krol، J.، Marchais، A.، و Mansuy، IM (2016). خوشه microRNA miR-183/96/182 به روشی وابسته به پروتئین فسفاتاز به حافظه بلند مدت کمک می کند. نات. اشتراک. 7, 12594.

Xie, F., Li, BX, Kassenbrock, A., Xue, C., Wang, X., Qian, DZ, Sears, RC, and Xiao, X. (2015). شناسایی یک مهارکننده قوی رونویسی ژن با واسطه CREB با فعالیت ضد سرطانی موثر در داخل بدن. جی. مد. شیمی. 58، 5075–5087.