PART Ⅱ：Confounders For Kidney Carcinogenicity And Renal Tubule Tumor

تماس با ما: آدری هو واتساپ / اسب بخار: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

گوردون سی هارد

اینجا را کلیک کنید به قسمت اول.

گنجاندن تومورهای منشاء خودبه خودی در شمارش تومور نهایی:

هدف از انجام ارزیابی های زیستی 2 ساله تعیین ایمنی درازمدت یک مقاله آزمایشی به ویژه از بین بردن امکان قرار گرفتن انسان در معرض عوامل با فعالیت سرطان زا است. در انجام این کار نیز مهم است برای جلوگیری از گنجاندن هر نئوپلاسم از منشاء خود به خودی در تعداد تومور نهایی, که منجر به تعداد نادرست به دلیل تومورهای غیر مرتبط با درمان شیمیایی گنجانده خواهد شد. بر این اساس توجه به یک تومور فنوتپیک متمایز در موش ها و استعداد تشکیل توبول کیستیک که نویسنده در موش های CD-1 با آن مواجه شده است، جلب می شود. تومور لنفوفیلی-واکولا موش صحرایی: در موش ها خودبه خود وجود داردکلیوی توبولتومورکه تنها در 20 سال گذشته به طور کامل شناخته شده است. این نئوپلاسم دارای ریولوژی اپی تال مشخصی است که جدایی آن را ازکلیهنئوپلاسمکه توسط سرطان زاهای کلیوی القا می شوند. این خودجوشکلیوی توبولتومور, named amphophilic-vacuolar (A-V) tumor, has been encountered in long-term studies conducted in the US, Europe, Great Britain, and Japan. این بیماری در موش هایی از سویه های مختلف از جمله فیشر ۳۴۴، اسپراگ-داولی و سویه های ویستار ۹٬۱۰ رخ می دهد و هر دو جنسیت را تحت تأثیر قرار می دهد. نویسنده برای اولین بار در سال ۱۹۹۴ در مطالعات سمیت ۹۰ روزه از این نئوپلاسم متمایز آگاه شد۱۱، اگرچه توسط گروه های دیگر نیز گزارش شده بود۱۲. گزارش تورمن و همکاران ۱۲ بیشتر قابل توجه بود زیرا شناسایی کرد که این نئوپلاسم ها می توانند در آشغال ها رخ دهند و نشان می دهد که این تکثیر ممکن است مبنای ژنتیکی داشته باشد.

سیستانچه برای تومور توبول کلیوی خوب است

ریولوژی متمایز شامل سلول های به خوبی توسعه یافته، اغلب بزرگ، اپی تلیک با شخصیت رنگ آمیزی هوزینوفیلی یا آمفوفیلی، و واکوئل های سیتوپلاسمی است. واکول ها می توانند واکول های داخل سلولی باشند یا نشان دهنده تشکیل مینی لومن باشند که در آن محیط واکول توسط چندین سلول همسایه کمک می شود. هسته ها اغلب کاملاً بزرگ هستند و می توانند حاوی هسته هایپرتروفیزیک شوند. تومورها می توانند آدنوما یا کارسینوم باشد. آنها به نظر می رسد در قشر به وجود می آیند, از کانون هایپرپلاسی غیر طبیعی. با رشد, کارسینوم توسعه به عنوان لوبول به خوبی تعریف شده از سلول های تومور, اغلب با یک منطقه مرکزی از تخریب سلول. کارسینوماها بیرون زده ازکلیهسطح، و گسترده ترین بخش خود را در قشر است. به طور معمول، تومور در یک tapering گسترش می یابد، مد به شکل wedge پایین به راه راه های بیرون و داخلی مدولا بیرون. گاهی اوقات، لوبول های بازوفیلی توسعه می یابند، اما بررسی تمام منطقه تومور معمولاً شخصیت متمایز، رنگ آمیزی، و واکولا را در بخش هایی فاش می کند. هیچ سابقه ای وجود ندارد که این فنوتیپ تومور قادر به متاستاز کردن باشد.

بهره مندی از سیستانچه: بهبود عملکرد کلیه

وقوع این نوع تومور به طور مفصل در آرشیو مورد مطالعه قرار گرفتکلیویبافتبرگزار شده در آرشیو NTP9. این آرشیو ۱۵۰ مطالعه طولانی مدت داشت که در آن تومورهای توبول کلیوی ثبت شده بود که نشان دهنده استخری از حدود ۹۰٬۰ موش صحرایی بود که عمدتاً فیشر ۳۴۴ سویه بود. از این موش ها، 1012 به عنوان داشتن تشخیص داده شده بودکلیویتوبولتومور. بررسی مجدد هستولوژیک هر یک از این تومورها نشان داد که نیمی از مطالعات با این تشخیص (74) حداقل یک تومور با فنوتیپ A-V داشته اند. بنابراین نئوپلاسم در حدود 0.1٪ بروز در مطالعات 2 ساله غیر معمول است اما نسبتا اغلب در حدود 50٪ از مطالعات طولانی مدت تشخیص داده شده با مواجه می شودکلیوی توبولتومور. هیچ یک از این آسیب ها در این بررسی از 74 مطالعه متاستاز نشده بود. بیشتر مطالعات با تومورهای A-V دارای یک نئوپلاسم واحد از این نوع بودند، اما تعداد تومورهای A-V در یک مطالعه از ۱ تا ۵ متفاوت بود. این توزیع دوباره پیشنهاد کرد که یک بستر واحد در مطالعه ممکن است حامل یک نقص ژنتیکی بوده باشد. تجزیه و تحلیل آماری داده ها از این بررسی هستولوژیک نشان داد که نوع تومور متمایز خود به خود بوده و هیچ گونه ارتباط با مواجهه شیمیایی 9 ندارد بنابراین نباید تومورهای این فنوتیپ متمایز را درکلیهتومورشمارش در bioassays سرطان, اما باید به طور جداگانه ثبت شده.

تک کارسینوم در نرهای با دوز بالا از مطالعه کوئرستین NTP غیر قابل تردید از فنوتیپ A-V (شکل 5) و در نتیجه منشاء خود به خودی بود. به طور خلاصه تعداد آسیب های نئوپلاستیک مرتبط با کوئرستین، به استثنای کانون تکثیری CPN، و آسیب های A-V، افزایش متوسطی در کانون های پره نوپلاسی و آدنوماها وجود داشت، اما هیچ کارسینوما در موش های نر با دوز بالا وجود نداشت. که افزایش متوسط در کانون هیپرپلاسی توبول غیر معمول و آدنوماها با تشدید CPN همراه بود.

انجیر ۵. یک مقطع معمولی از کارسینوم در نرهای با دوز بالا از مطالعه کوئرستین. تومور با لوبول های تعریف شده از سلول های لنفوفیلی و خلاء دار با تخریب مرکزی مشخص می شود. بدون شک یک تومور A-V است که باید از شمارش تومور ناشی از مقاله آزمون کنار گذاشته شود. (Courtesy of, and adapted from, Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).

توبول های کیستیک در موش سی دی-۱:این نویسنده در چندین نوبت با استعدادی در موش سی دی-۱ برای توسعه کیستیک انفرادی یا پراکنده مواجه شده استکلیویتوبولهایin the cortex (Hard GC, unpublished observations). به نظر می رسد این وضعیت منجر به توسعه آدنوماهای توبول کلیوی و کارسینوم های بنال می شود. تومورها کم رنگ بازوفیل هستند و در ابتدا در قشر قرار دارند، جایی که توبول های کیستیک پراکنده در آن قرار دارند. در یک مطالعه، مراحل میانی هیپرپلاسی و تشکیل زودهنگام آدنوما در توبول های کیستیک وجود داشت که ارتباط قطعی بین توبول کیستیک و نئوپلاسی توبول کلیوی را فراهم می کرد. با این حال، بروز توبول های کیستیک با قرار گرفتن در معرض مقاله آزمایش ارتباط نداشت اما خود به خود در تمام گروه ها از جمله موش های کنترل رخ داد. تومورها بیشتر در موش های نر با دوز بالا شایع بودند، اما این دوز بسیار بالایی بود که بیش از دستورالعمل های اقتدار نظارتی برای انتخاب دوز بالا بود. چنین قرار گرفتن در معرض بالا بسیار احتمالا در اشباع مسیرهای متابولیک منجر, و در نتیجه پروفایل های متابولیک بسیار متفاوت از کسانی که در شرایط واقع بینانه قرار گرفتن در معرض رخ می دهد, در نتیجه مستعد استرس زیست شناسی13,14,15. علاوه بر این، مقاله آزمون هیچ نشانه پاتولوژیک از آسیب سلول توبول کلیوی در هر نقطه زمانی، از جمله قرار گرفتن در معرض در 4 هفته، 52 هفته، و 104 هفته القا نمی کند. همچنین هیچ افزایش پاسخ میتوتیک در وجود داردکلیویتوبولهای، که می توانست رخ داده بود هر گونه فعالیت جبرانی ناشی از مواد شیمیایی برای جایگزینی اپی تلیوم توبول آسیب دیده شیمیایی وجود دارد. نتیجه گیری شد که نئوپلاسم های توبول کلیوی در این مطالعه موشی به دلیل توسعه خودبه خودی توبول های کیستیک با پوشش سلولی غیرطبیعی، احتمالاً در نتیجه یک ناهنجاری ژنتیکی بوده است. این مورد نشان دهنده نمونه دیگری از توسعه خود به خودی تومورهای توبول کلیوی است که نباید به پاسخ مقاله آزمون نسبت داده شود.

عصاره سیستانچه بهبود عملکرد کلیه

کاریومگالی:یک هسته به طور مشخص بزرگ شده در یککلیویتوبولسلول (شکل 6) ، شناخته شده به عنوان karyomegaly ، مدت هاست که به عنوان یک یافته نامطلوب است که ممکن است توسعه پیش بینیکلیویتوبولتومورو مواد شیمیایی القا کننده را به عنوان سرطان زاهای کلیوی بالقوه شناسایی16، 17، 18، 19، 20. مروری بر ادبیات کاریومگالی در حیوانات آزمایشگاهی و انسان ها در سال ۲۰۱۸ توسط نویسنده۲۱ انجام شد. حداقل ۵۰ ماده شیمیایی/ماده گزارش شده است که این تغییر هسته ای را در موش ها القا می کنند، اما وقوع بسیار کمتری در موش ها و دیگر حیوانات آزمایشگاهی ۲۱ است. تعدادی از مواد شیمیایی که این تغییر را در موش ها القا می کنند، اثر یکسانی در گونه های دیگر تولید نمی کنند. از قدرت خاص در موش جزء مواد غذایی lysinoalanine، و میکوتوکسین، اوکراتوکسین A است. هر دوی این ترکیبات در دیگر گونه های جانوری آزمایشگاهی آزمایش شده اند که نتایج منفی دارند. تغذیه دوز بیش از حد بالا از lysinoalanine، 10،000 ppm به موش سوئیس، مورد نیاز بود برای برانگیختن پاسخ حداقل کاریومگالی در این گونه در مقایسه با 50 ppm در موش 22. مروری بر ادبیات نشان می دهد که موش صحرایی استعداد ابتلا به کاریومگالی را به عنوان پاسخی به سمیت شیمیایی۲۱ دارد. این بررسی ادبیات همچنین نشان داد که کاریومگالی در کلیه موش صحرایی پیش بینی کننده قابل اعتمادی ازکلیویتومورتوسعه.

انجیر ۶. کاریومگالی سلول توبول کلیوی یک هسته غیرطبیعی بزرگ شده سلول توبول است. توصیه می شود این تشخیص برای هسته های اختاپلوید یا بالاتر محفوظ باشد. (Courtesy of, and adapted from, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).

افزایش متوسط اندازه هسته ای توبول کلیوی محدود به قرار گرفتن در معرض شیمیایی نیست بلکه در برخی شرایط فیزیولوژیکی نیز رخ می دهد. چندین دهه است که شناخته شده است که به طور کلی حجم هسته ای با هر افزایش سطح پلوئیدی ۲۳ دو برابر می شود. در طول چرخه سلولی، تغییر در پلوئیدی از ۲n به ۴n در فاز سنتز DNA (S) وجود دارد که به فاز G2 ادامه دارد. همچنین افزایش اندازه هسته ای (تا دو برابر شدن) در شرایط پاتولوژیک مانند ایشمی موقت کلیوی ۲۴، و به دنبال نفرکتومی یک طرفه۲۵ وجود دارد. بنابراین آستانه تشخیص توبول کلیوی کاریومگالی باید در سطحی از پلوئیدی تعیین شود که غیرطبیعی را از حالت طبیعی تبعیض قائل می شود. پیشنهاد می شود که این آستانه حداقل اندازه هسته توبول طبیعی (هشت رنگ) برای تشخیص کاریومگالی توبول کلیوی باشد.

کاریومگالی در کلیه های انسان نادر است و موارد گاه به گاه مشاهده شده در بیوپسی کلیوی یا بافت کالبدشکافی از بیماران مبتلا به یک وضعیت ژنتیکی اصطلاحی نفریت بین پستانی کاریومگالی (KIN) است. این وضعیت توسط ژو و ۴۳ نویسنده مشترک۲۶ نشان داده شد که ناشی از جهش اتوزومال recessive ژن FAN1 است، پروتئینی که در ترمیم پیوندهای متقابل واسطه DNA در مسیر پاسخ آسیب DNA کم خونی فانکونی عمل می کند. کاریومگالی در کلیه انسان نیز گهگاه در بیماران اچ آی وی مشاهده شده است که داروی ضد ویروسی، تنوفویر را دریافت کرده اند، اما به نظر می رسد این انجمن ناهماهنگ ۲۷ باشد. اگر چه موش صحرایی به طور منحصر به فرد مستعد پاسخ به آسیب سمی ناشی از شیمیایی با توبول کلیوی کاریومگالی, توبول کلیوی کاریومگالی در موش صحرایی است به طور مداوم با توسعه تومورهای توبول کلیوی و یا پیش سازهای خود را همراه نیست21. بنابراین کاریومگالی در کلیه موش صحرایی پیش بینی کننده نادرست پتانسیل سرطان زا کلیوی مواد شیمیایی محسوب می شود.

سیستانچه فلاونوئیدها ضد تومور و ضد سرطان

مراجع

10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A, and Gaylor DW. کارسینوم توبول کلیوی خودبه خودی در فیشر 344 بستر موش صحرایی. دامپزشک پاتول . 32: 419-422. 1995.

11. شمارش JL، و گودمن JI. اصول زمینه ای انتخاب دوز، و برون یابی از، ارزیابی زیستی سرطان زا: دوز مکانیسم را تحت تاثیر قرار می دهد. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.

12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B, and Timchalk C. کسب و کاربرد داده های جذب، توزیع، سوخت و ساز بدن و دفع (ADME) در ارزیابی های ایمنی شیمیایی کشاورزی. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006.

13. اتوبوس JS. "دوز سم را می سازد": پیامدهای کلیدی برای حالت عمل (مکانیستی) تحقیقات در پارادایم سم شناسی 21. اوپن سميول فعلي . 3: 87-91. 2017.

14. Scheuer PJ. تغییرات هستوشیمیایی کبد موش صحرایی در مسمومیت با سنسیو و تیواستمید. J Pathol Bacteriol. 85: 507-516. 1963.

15. پین BJ و ساندرز LZ. نفروپاتی هوی متال جوندگان. دامپزشک پاتول . Suppl 15: 51-87. 1978.

16. Dees JH و Kramer RA. تجزیه و تحلیل مورفولوژیک ترتیبی نفروتوکسیسیته تولید شده در موش های صحرایی توسط تک دوز کلروزوتوسین. سميول پاتول . 14: 213-230. 1986.

17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N, and 6 others. فناستین به عنوان یک ترکیب ضعیف genotoxic ترجیحا در کلیه موش های Xpa کمبود ترمیم DNA عمل می کند. موتات ر.596: 143-150. 2006.

18. NTP. National Toxicology Program Nonneoplastic Lesion Atlas. Research Triangle Park, NC. National Toxicology Program, NIEHS, NIH. 2015.

19. سخت GC. بررسی انتقادی کاريمگالی توبول کليه در مطالعات ارزيابی ايمنی غير بالينی و اهميت آن برای ارزيابی ريسک انسانی. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.

20. Feron VJ, van Beek l Slump P, and Beems RB. جنبه های سم شناسی درمان آلکالی پروتئین های غذایی، در: جنبه های بیوشیمیایی مواد غذایی پروتئین جدید. همنوزيم 3 . 1978.

21. بلکه LJ. اهمیت اندازه هسته ای در فرایندهای فیزیولوژیک و پاتولوژیک. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.

22. قابیل H، Fazekas S، و راس W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Virchows Arch Path Anat. 337: 53-64. 1963.

23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.

24. ژو دبلیو، اتو EA، Cluckey A، و 41 نفر دیگر. جهش های فن۱ باعث نفریت بین التهابی کاریومگالی می شوند که نارسایی مزمن کلیه را به ترمیم آسیب معیوب DNA مرتبط می کند. طبيعت ژنت . 44: 910-915. 2012.

25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F, and Molina JM. نفروتوکسيسی مرتبط با تنوفوير در بيماران آلوده به ويروس نقص ايمنی انسان: سه مورد نارسایی کليه، سندرم فانکونی، و بی خوابی ديابت نفروژنيک. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003.

سیستانچه هرب