بخش اول: انواع خطر رایج در NPHS1 و TNFSF15 با سندرم نفروتیک حساس به استروئید در دوران کودکی مرتبط هستند

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

Xiaoyuan Jia1,29,30, Tomohiko Yamamura2,30, Rasheed Gbadegesin3,30, Michelle T. McNulty4,5,30, Kyuyong Song6, China Nagano2, Yuki Hitomi1,31, Dongwon Lee4,5,7, Yoshihiro-Seoba8 Khor1,29, Kazuko Ueno1,29, Yosuke Kawai1,29, Masao Nagasaki9,32, Eisei Noiri10,29, Tomoko Horinouchi2, Hiroshi Kaito2,11, Riku Hamada12, Takayuki Okamoto13, Koichi Kamoto13, Koichi 5.13. ,7, Katsushi Tokunaga1,29, and Kazumoto Iijima2, Rika Fujimaru16, Ryojiro Tanaka11, Yuko Shima17, The Research Consortium on Genetics of Childhood Idiopathicنفروتیکسندرمدر ژاپن33، Jiwon Baek6، Hee Gyung Kang18، Il-Soo Ha18، Kyoung Hee Han19، Eun Mi Yang20، کنسرسیوم کره ای بیماری های کلیوی ارثی در کودکان33، Asiri Abeyagunawardena3، Brandon Lane3، Megan Chryst-Borophtang E.

سیستانچ می تواند به سندرم نفروتیک کمک کند و برای کلیه مفید است

1گروه ژنتیک انسانی، دانشکده پزشکی فارغ التحصیل، دانشگاه توکیو، توکیو، ژاپن. 2 گروه اطفال، دانشکده پزشکی دانشگاه کوبه، کوبه، ژاپن. 3بخش اطفال، بخش نفرولوژی، مرکز پزشکی دانشگاه دوک، دورهام، کارولینای شمالی، ایالات متحده آمریکا. 4بخش پزشکی-نفرولوژی، بیمارستان کودکان بوستون، بوستون، ماساچوست، ایالات متحده آمریکا. 5 ژنتیک پزشکی و جمعیت، موسسه براد، کمبریج، ماساچوست، ایالات متحده آمریکا. 6 گروه بیوشیمی و بیولوژی مولکولی، دانشگاه کالج پزشکی اولسان، سئول، کره. 7 دانشکده پزشکی هاروارد، بوستون، ماساچوست، ایالات متحده آمریکا؛ 8 مرکز تحقیقات بالینی، سازمان ملی بیمارستان مرکز پزشکی ناکازاکی، اومورا، ژاپن؛ 9گروه ژنومیک یکپارچه، سازمان مگابانک پزشکی توهوکو، دانشگاه توهوکو، سندای، ژاپن. 10 بخش همودیالیز و آفرزیس، بیمارستان دانشگاه توکیو، توکیو، ژاپن. 11 بخش نفرولوژی، بیمارستان کودکان کوبه استان هیوگو، کوبه، ژاپن؛ 12 بخش نفرولوژی، مرکز پزشکی کودکان متروپولیتن توکیو، توکیو، ژاپن. 13 بخش اطفال، بیمارستان دانشگاه هوکایدو، ساپورو، ژاپن؛ 14 بخش نفرولوژی و روماتولوژی، مرکز ملی سلامت و رشد کودک، توکیو، ژاپن. 15 بخش نفرولوژی، بیمارستان کودکان فوکوکا، فوکوئوکا، ژاپن؛ 16 بخش اطفال، بیمارستان عمومی شهر اوزاکا، اوزاکا، ژاپن؛ 17 گروه اطفال، دانشگاه پزشکی واکایاما، واکایاما، ژاپن؛ 18 بخش اطفال، بیمارستان کودکان دانشگاه ملی سئول، سئول، کره؛ 19 گروه اطفال، دانشکده پزشکی دانشگاه ملی ججو، ججو، کره؛ 20 بخش اطفال، بیمارستان کودکان دانشگاه ملی Chonnam، گوانگجو، کره؛ 21 گروه اطفال، کالج پزشکی، دانشگاه لاگوس، لاگوس، نیجریه. 22 بخش اطفال، بیمارستان آموزشی دانشگاه ایالتی لاگوس، ایکجا، نیجریه. 23 بخش نفرولوژی کودکان، بیمارستان کمک عمومی پاریس، بیمارستان روبر دبره، پاریس، فرانسه؛ 24 مرکز تحقیقات در مورد التهاب، انستیتو ملی de la Santé et de la Recherche Médicale UMR 1149، دانشگاه سوربن-پاریس، پاریس، فرانسه. 25 بخش نفرولوژی و دیالیز، بیمارستان و موسسه تحقیقاتی کودکان بامبینو گسو، رم، ایتالیا. 26 دانشگاه سوربن، INSERM UMR_S1155، و بیمارستان روز نفرولوژی، گروه نفرولوژی، بیمارستان تنون، پاریس فرانسه؛ 27 مرکز تحقیقات زیست شناسی حرکت، دانشگاه کوبه گاکوین، کوبه، ژاپن. و گروه 28KNC کشف داروی اسید نوکلئیک، دانشکده توانبخشی، دانشگاه کوبه گاکوین، کوبه، ژاپن

برای درک ژنتیک حساس به استروئیدنفروتیکسندرم(SSNS)، ما یک مطالعه ارتباط ژنومی را در 987 بیمار SSNS دوران کودکی و 3،20 6 منطقه سالم و TNFSF15 (rs6478109، P [2.54E-8، OR [0.72) ژنوم انجام دادیم. اهمیت گسترده ای داشتند و در جمعیت های کره ای، جنوب آسیا و آفریقا تکرار شدند. متاآنالیزهای فراقومی از جمله جمعیت ژاپنی، کره ای، آسیای جنوبی، آفریقایی، اروپایی، اسپانیایی و مغربی، ارتباط معنی داری از انواع در NPHS{14}} KIRREL2 (Pmeta [6.71E{18}}، OR [1.88) را تأیید کرد. ) و مکان TNFSF15 (Pmeta [5.40E-11، OR [1.33). تجزیه و تحلیل آلل های خطر NPHS1 با بیان mRNA NPHS1 گلومرولی از همان فرد بیان اختصاصی آللی را با بیان قابل توجهی کمتر رونوشت حاصل از هاپلوتیپ خطر نشان داد (تست Wilcox p [9.3E{31}}). زیرا واریانت های بیماری زا نادر در NPHS1 باعث ایجاد مادرزادی می شودسندرم نفروتیکاز نوع فنلاندی (CNSF)، مطالعه حاضر شواهد بیشتری را ارائه می‌کند مبنی بر اینکه تنوع در طول طیف فرکانس آللی در همان ژن می‌تواند باعث ایجاد یا کمک به یک بیماری تک ژنی نادر (CNSF) و یک بیماری پیچیده‌تر و چند ژنی (SSNS) شود.

ایدیوپاتیکسندرم نفروتیک(INS) شایع ترین بیماری گلومرولی در کودکان است. شیوع INS نزدیک به 16 مورد در هر 100 گزارش شده است،000.1 تفاوت های قومی قابل توجهی در بروز INS وجود دارد، که محدوده ای بین 2 تا 7 مورد در هر 100،000 کودک ایجاد می کند. . بروز INS در میان افراد دارای اصل و نسب آسیایی در مقایسه با اجداد اروپایی بیشتر است.2 در ژاپن، میزان بروز INS 6.49 مورد در هر 100،{12}} کودک است. تقریباً 3 درصد از کودکان دارای حساسیت به استروئیدسندرم نفروتیک(SSNS) دارای سابقه خانوادگی SSNS است.سندرم نفروتیکیافته شده است، و جهش های مسبب در این ژن ها در حدود 30 درصد از بیماران دوران کودکی و بزرگسالان جوان با مقاوم به استروئید شناسایی شد.سندرم نفروتیک0.5،6 اخیراً، 6 ژن مرتبط با فعالیت آنزیم متصل شونده به گوانوزین تری فسفات کوچک Rho مانند (GTPase) به عنوان علل سندرم نفروتیک شناسایی شدند که تا حدی می توانند با استروئیدها درمان شوند. 7 جهش EMP2 در SSNS با ترکیبی از پیوند شناسایی شدند. تجزیه و تحلیل و توالی اگزوم.8 با این حال، تعداد کمی از بیماران مبتلا به SSNS دارای جهش در ژن های فوق هستند، که نشان می دهد که معماری ژنتیکی جایگزین ممکن است پاتوژنز را برای اکثر بیماران مبتلا به SSNS هدایت کند. عودسندرم نفروتیک.10-13 این یافته ها نشان می دهد که عوامل ژنتیکی و محیطی در حساسیت به توسعه SSN ها مهم هستند. برای روشن کردن عوامل حساسیت ژنتیکی SSNS در کودکان، 4 مطالعه ارتباط ژنومی (GWASs) در سری‌های مورد-شاهدی به خوبی مشخص شده انجام شده است. منطقه HLA-DR/DQ مهم‌ترین ارتباط را با بیماری در جمعیت‌های اروپایی و ژاپنی نشان داد، 17-14 با 2 جایگاه غیر HLA در 4q13.3 (PARM1) و 6q22.1 (CALHM6) که فقط در کل به معنی ژنوم دست یافتند. کودکان اروپایی. 15،17 با توجه به حجم نمونه محدود در این مطالعات، گروه های بزرگتر و مطالعات مشترک بین المللی برای شناسایی عوامل حساسیت اضافی ضروری هستند. در یک جمعیت ژاپنی، ما یک GWAS را با بزرگترین حجم نمونه تا به امروز انجام دادیم (987 بیمار SSNS در دوران کودکی در مقابل 3206 گروه کنترل)، به دنبال آن یک تکرار بین المللی و متاآنالیز بین قومی (شکل 1).

سیستانچ درمان کننده بیماری های کلیوی

نتایج

فاعل، موضوع

تعاریف INS در جدول تکمیلی S1 نشان داده شده است. در مرحله کشف، 1{12}}18 بیمار ژاپنی با SSNS در دوران کودکی انتخاب شدند و 987 مورد پس از انجام کنترل کیفیت در تجزیه و تحلیل ارتباط قرار گرفتند. ویژگی های 987 بیمار در جدول تکمیلی S2 نشان داده شده است. نسبت مرد به زن 2.6:1 بود. میانه سن شروع 4.{13}} سال (0.4–17.9 سال) بود. بیوپسی کلیه در 501 بیمار از 987 بیمار (51 درصد) انجام شد (برای بیماری با حداقل تغییر [N ¼ 470؛ 93.8 درصد]، گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی [N ¼ 16؛ 3.2 درصد]، تکثیر مزانژیال منتشر [N ¼ 14 درصد]؛ و تکثیر مزانژیال کانونی [N ¼ 1؛ 0.2 درصد]). در مجموع، 3331 بزرگسال ژاپنی سالم به عنوان شاهد انتخاب شدند.

تجزیه و تحلیل ارتباط مبتنی بر پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) در سطح ژنوم

In the discovery stage, 1018 cases and 3331 healthy controls were genotyped by Japonica array. Whole-genome imputation was performed subsequently using the phased reference panel of 2036 healthy Japanese individuals. After data cleaning (Supplementary Figure S1A–E), 987 cases and 3206 controls with 6,834,340 autosomal single-nucleotide variants and short insertions and deletions were retained for association analyses. The power of discovery GWAS exceeded 80% to detect low-frequency variants (minor allele frequency [MAF] >0.5%) with genotypic relative risk >6.20, or common alleles (MAF $5%) with relative risk >2.05, or variants with an allele frequency ¼ 50% conferring relative risk >1.48 در آستانه P-value قابل توجه 5E-08 تحت مدل افزایشی (شکل تکمیلی S2). ضریب تورم، l، 1.151 برای همه انواع آزمایش شده بود. پس از تنظیم جنسیت و 4 مؤلفه اصلی اول (PC1-4)، l 1.048 بود، که به 1.043 کاهش یافت وقتی که انواع در ناحیه HLA (Hg19: chr6: 29،691،116-33،054،976) حذف شدند.

مهم‌ترین ارتباط در ناحیه HLA-DR/DQ شناسایی شد (rs6901541، P ¼ 2.80E-33، نسبت شانس [OR] 2.49 ¼، فاصله اطمینان 95 درصد: 2.15-2.89؛ شکل‌های 2 و 2). سیگنال‌ها در ناحیه NPHS{14}}KIRREL2 در 19q13.12 (rs56117924؛ P ¼ 4.94E-20، OR ¼ 1.90، 95 درصد فاصله اطمینان: 1.66-2.18؛ و F1 در ناحیه T5 NF)

شکل 1| فلوچارت. رئوس مطالب اصلی مطالعه اکتشاف ژنوم گسترده (GWAS). تکرار پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی نامزد خارج از HLA با جمعیت های متعدد و متاآنالیز فراقومی. 3Cités، 3-شهر فرانسوی (بوردو، دیژون و مونپلیه) همگروه. AFR، آفریقایی؛ یورو، اروپایی؛ ExAC، ژنوم؛ GINS-J، کنسرسیوم تحقیقاتی ژنتیک دوران کودکیسندرم نفروتیکدر ژاپن؛ ItSpa، گروه ایتالیایی و اسپانیایی؛ KCHRD، کنسرسیوم کره ای بیماری های ارثی کلیوی در کودکان. MWPNC، کنسرسیوم نفرولوژی کودکان در غرب میانه؛ نفروویر، نفروز و ویروس همگروهی کودکان. OR، نسبت شانس. Pmeta، P-value در متاآنالیز. QC، کنترل کیفیت؛ SSNS، حساس به استروئیدسندرم نفروتیک.

سیستانچ درمان کننده بیماری های کلیوی

9q32 (rs6478109, P ¼ 2.54E–08, OR ¼ 0.72, 95% فاصله اطمینان: 0}.64–0 0.81؛ شکل 3c) همچنین دارای اهمیت در کل ژنوم است (P <5e-08). یک="" سیگنال="" در="" ناحیه="" tnfrsf11a="" در="" 18q21.33="" به="" اهمیت="" حاشیه="" ای="" در="" سراسر="" ژنوم="" دست="" یافت="" (rs34213471،="" p="" ¼="" 7.68e-08،="" or="" ¼="" 1.38،="" 95="" درصد="" فاصله="" اطمینان="" قابل="" اطمینان:="" 1.533-s3473).="" آنالیزهای="" شرطی="" در="" نواحی="" غیر="" hla="" جدید="" انجام="" شد.="" هیچ="" snp="" پس="" از="" شرطی="" کردن="" snp="" سرب="" در="" هر="" مکان،="" اهمیت="" مستقلی="" نشان="" نداد="" (شکل="" های="" تکمیلی="" s4-s6).="" نه="" snp="" برای="" تکرار="" و="" متاآنالیز="" هدفمند="" انتخاب="" شد:="" در="" ناحیه="" nphs{40}}="" kirrel2،="" snp="" سرب="" (rs56117924)،="" 2="" snp="" عملکردی="" بالقوه="" در="" عدم="" تعادل="" پیوندی="" با="" snp="" سرب="" (rs2073901="" و="" rs22825n)="" در="" عدم="" تعادل="" پیوندی="" با="" snp="" سرب="" ما="" با="" فراوانی="" کافی="" در="" جمعیت="" های="" اروپایی="" (rs412175="" و="" rs404299)="" انتخاب="" شدند="" (شکل="" تکمیلی="" s7).="" در="" منطقه="" tnfsf15،="" علاوه="" بر="" snp="" سرب="" (rs6478109)،="" rs4979462="" (r2="" ¼="" 0.55="" با="" rs6478109="" در="" مجموعه="" ژاپنی="" کشف="" شده)="" انتخاب="" شد،="" زیرا="" در="" گزارش="" های="" قبلی="" با="" بیماری="" های="" خودایمنی="" مرتبط="" بوده="" است.="" 18،19="" در="" منطقه="" tnfrsf11a،="" سرب="" snp="" (rs34213471)="" و="" snp="" در="" عدم="" تعادل="" پیوندی="" با="" سرب="" snp="" (rs8086340،="" r2="" ¼="" 0.42="" با="" rs34213471="" در="" مجموعه="" ژاپنی="" کشف)="" انتخاب="" شدند.="" همه="" snpهای="" نامزد،="" انواع="" رایج="" (maf=""> 5 درصد) در جمعیت ژاپنی بودند (جدول 1).

تکرار و متاآنالیز فراقومی SNPهای نامزد در مناطق غیر HLA

تکثیر 9 SNP کاندید در جمعیت های متعدد از جمله کره ای، آسیای جنوبی، آفریقایی، اروپایی، اسپانیایی و مغربی (جدول 1) انجام شد. مقدار P < 0.05/9="" ¼="" 5.55e-03="" معنی="" دار="" در="" نظر="" گرفته="" شد.="" سیگنال‌های="" مهم="" ژنومی="" در="" ناحیه="" nphs1–kirrel2="" به="" زبان="" کره‌ای="" تکثیر="" شدند="" (rs2285450،="" p="" ¼="" 1.32e-05،="" or="" ¼="" 1.98؛="" rs412175،="" p="" ¼="" 3.55e-05،="" p="" ¼="" 3.55e-05،="" or="" 110-3.55،="" p="" ¼="" 04،="" or="" ¼="" 2.09؛="" rs56117924،="" p="" ¼="" 4.19e-04،="" or="" ¼="" 1.70؛="" و="" rs404299،="" p="" ¼="" 4.99e-04،="" or="" ¼="" 1.88،="" آسیای="" جنوبی="" (midwest="" 5.5="" conclusionspediatric،="" midwest="" 1.94،="" nc20،="" midwest:="" e–="" 12،="" or="" 2.95="" ¼؛="" rs2285450،="" p="" ¼="" 1.27e–="" 04،="" or="" ¼="" 3.31؛="" rs2073901،="" p="" ¼="" 1.49e–04،="" or="" ¼="">

شکل 2| طرح منهتن در مطالعه ارتباط ژنومی کشف شده در مرحله کشف، 987 بیمار با حساسیت به استروئید در دوران کودکیسندرم نفروتیکو 3206 کنترل بالغ سالم با 6834340 نوع تک نوکلئوتیدی اتوزومی و درج و حذف پس از انتساب کل ژنوم وارد شدند. مقادیر P با استفاده از رگرسیون لجستیک و تنظیم جنسیت و اجزای اصلی 1-4 محاسبه شد.

مجموعه‌های داده rs412175، P ¼ 2.77E–04، OR ¼ 2.39)، و آفریقایی (MWPNC) (rs56117924، P ¼ 3.20E–05، OR 1.76 ¼). SNP های نامزد در منطقه TNFSF15 در مجموعه داده های کره ای (rs6478109، P ¼ 1.09E-05، OR ¼ 0.65) و آفریقایی (MWPNC) (rs4979462، P ¼ 1.36E-03. ارتباط در منطقه TNFRSF11A در آسیای جنوبی (MWPNC) تکرار شد (rs8086340، P ¼ 4.66E-05، OR ¼ 0.53). هیچ یک از 9 SNP کاندید پس از اصلاحات متعدد در گروه های اروپایی، اسپانیایی (MWPNC) یا آفریقایی یا مغربی (هر دو NEPHROVIR) به اهمیت آماری دست یافتند. قدرت محدود برای تشخیص ارتباط های متوسط ​​در مرحله همانندسازی باید در نظر گرفته شود (جدول تکمیلی S4).

متاآنالیزهای فراقومی 9 SNP، از جمله مجموعه‌های نمونه کشف و تکرار، ارتباط قابل‌توجهی با NPHS1-KIRREL2 (rs2285450، P-value در متاآنالیز [Pmeta] ¼ 6.78E-28، ¼ 6.78 E-28، ¼ ¼ OR8، OR) را تأیید کردند. ؛ rs2073901، Pmeta ¼ 1.03E–20، OR ¼ 2.04) و مناطق TNFSF15 (rs4979462، Pmeta ¼ 5.40E– 11، OR ¼ 1.33)، اما نه از TNFRSF21.

تجزیه و تحلیل مبتنی بر ژن در مرحله کشف

در یک آزمایش مبتنی بر ژن، 683434{9}} گونه اتوزومی به 18644 ژن کدکننده پروتئین نگاشت شدند. هفتاد و یک ژن به اهمیت ژنومی دست یافتند (0.05/18644 ¼ P <>

2.68E–06) (شکل تکمیلی S8؛ مکمل

جدول S5). NPHS1 (P-value در تجزیه و تحلیل مبتنی بر ژن [Pgene] ¼ 6.29E-18) و KIRREL2 (Pgene ¼ 7.79E-14) مهم ترین ارتباط را با بیماری در خارج از منطقه HLA نشان دادند. در تجزیه و تحلیل مجموعه ژن، کمپلکس اصلی سازگاری بافتی کلاس II پروتئین (P-value اصلاح شده با روش بونفرونی [P-Bonferroni] ¼ 1.22E–03، بتا ¼ 1.50)، سازگاری بافتی اصلی فعالیت پیچیده گیرنده کلاس II (P-Bonferroni ¼ 6.17E-03، بتا ¼ 1.61)، سمت مجرای غشاء (P-Bonferroni ¼ 1.97E-02، بتا ¼ 0.75)، و پاسخ ایمنی ذاتی (P-Bonferroni ¼ 19. E-02، بتا 0.17 ¼) به طور قابل توجهی با بیماری مرتبط بود (جدول تکمیلی S6 و S7).

سیستانچ درمان کننده بیماری های کلیوی

تجزیه و تحلیل پس از GWAS مکان NPHS1-KIRREL2

با توجه به اینکه NPHS1 مهم‌ترین پیک بعد از ناحیه HLA بود، NPHS1 و KIRREL2 نقش‌های کلیدی در زیست‌شناسی سلول‌های بدن دارند و NPHS1 یکی از رایج‌ترین مندل‌ها است.سندرم نفروتیکژن، ما تجزیه و تحلیل پس از GWAS خود را بر روی انواع خطر در این مکان متمرکز کردیم (19q13.12؛ 36.2-36.6 Mb). با توجه به نزدیکی بیولوژیکی DNA به mRNA و در دسترس بودن داده‌های رونویسی کلیه ژنومی و مشتق‌شده از بیوپسی جفتی از شرکت‌کنندگان در مطالعه شبکه مطالعاتی سندرم نفروتیک (NEPTUNE)، 20،21، ما تصمیم گرفتیم تا رابطه بین آلل‌های خطر را بررسی کنیم. این مکان و بیان mRNA محلی.

We first tested the hypothesis that these risk SNPs altered expression of nearby genes as a cis expression quantitative trait locus (eQTL). However, there was no strong evidence that there were significant eQTLs for NPHS1 or KIRREL2 in the kidney or other tissues (Supplementary Table S8). We also found it to be unlikely that the 2 synonymous variants (rs2285450, c.294 C>T; rs2073901, c.2223C>T) در NPHS1 با استفاده از وب سرور RNAsnp بر ساختار ثانویه تأثیر گذاشت.22 سپس توجه خود را به مطالعه تأثیر هاپلوتیپ خطر کروموزوم 19، پنج-SNP بر تنظیم رونویسی NPHS1 معطوف کردیم. برای انجام این کار، NPHS1 را مقایسه کردیم بیان 4 شرکت کننده NEPTUNE که دارای 5 هاپلوتیپ خطر کامل NPHS1 با 183 شرکت کننده بدون هاپلوتیپ خطر کامل هستند. 4 شرکت کننده با هاپلوتیپ خطر تفاوت معنی داری در بیان NPHS1 نداشتند (تست Wilcoxon P ¼ 0.39؛ شکل 4a). بدون هیچ مدرکی مبنی بر اینکه این هاپلوتیپ خطر دارای eQTL برای NPHS1 گلومرولی است، ما فرض کردیم که رونوشت NPHS1 مشتق شده از هاپلوتیپ خطر در مقایسه با هاپلوتیپ مرجع (بیان خاص آلل [ASE]) متفاوت بیان می شود، همانطور که ASE بیان شده است. گزارش شده است که با استعداد ابتلا به بیماری ها، از جمله بیماری التهابی روده، اختلال طیف اوتیسم، و اختلالات مصرف الکل مرتبط است. ما از فازبندی و بیان خاص آلل از RNA-seq (phASER) برای تعیین کمیت فراوانی هاپلوتیپ استفاده کردیم، سپس "قدرت" را کمی کردیم. از ASE" به عنوان درجه انحراف از نسبت 1:1 مورد انتظار بیان از هر کروموزوم j0.5 – (هاپلوتیپ A/ تعداد کل)j. در بیماران با هاپلوتیپ خطر، هاپلوتیپ A دارای هر 5 نوع خطر NPHS1 است. در بیماران بدون هاپلوتیپ خطر، هاپلوتیپ A به طور تصادفی از یکی از 2 هاپلوتیپ آنها انتخاب شد. ما به طور قابل توجهی بیان کمتری پیدا کردیمرونوشت NPHS1 از هاپلوتیپ خطر (جدول 3). بزرگی ASE در 4 نمونه هاپلوتیپ خطر 0.14، 0.21، 0.22، و 0.22 بود، در حالی که میانه نمونه های دیگر بود. 183 بیمار 0 بودند.03 (محدوده بین چارکی: 0.01-0.05، تست Wilcoxon برای تفاوت در ASE، P ¼ 9.3E-4؛ شکل 4b).

شکل 3| نمودارهای منطقه‌ای جایگاه‌های با اهمیت گسترده ژنوم (P <5e-08) یا="" اهمیت="" حاشیه‌ای="" در="" سطح="" ژنوم="" در="" مرحله="" کشف.="" (الف)="" منطقه="" کلاسیک="" hla="" در="" کروموزوم="" (chr)="" 6="" مهم="" ترین="" ارتباط="" را="" نشان="" داد="" (p="" ¼="" 2.80-33).="" (ب)="" مکان="" نامزد="" با="" اهمیت="" گسترده="" ژنوم="" در="" chr="" 19="" (p="" ¼="" 4.94e-20).="" (ادامه="">

شکل 3| (ادامه) (ج) مکان کاندید با اهمیت گسترده ژنوم در chr 9 (P ¼ 2.54E-08). (د) مکان نامزد با اهمیت ژنوم حاشیه ای در chr 18 (P ¼ 7.68E-08).

نقشه برداری دقیق HLA

تجزیه و تحلیل ارتباط HLA در مطالعه حاضر، یافته‌های قبلی ما را با مقادیر P مهم‌تر تأیید کرد. جزئیات نقشه‌برداری دقیق HLA در جداول تکمیلی S9-S20 و شکل تکمیلی S9A-G نشان داده شده است. HLA-DRB1*{{5{55}}}}8:02– DQB1*03:02 مهم‌ترین هاپلوتیپ حساسیت بود (P-value تصحیح شده [Pc] ¼ 1.16E-22، OR ¼ 3.38)، با ارتباط مهم تر و قوی تر از HLA-DRB1*08:02 (Pc ¼ 2.60E-22، OR ¼ 2.66) یا HLA-DQB1*03:02 (Pc ¼ 2.59E- 10.7 OR ¼) تنها. HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04 مهم ترین هاپلوتیپ محافظ بود (Pc ¼ 1.63E-16، OR ¼ 0.18). یک فرد در گروه مورد (1 از 870 ¼ 0.11 درصد) و 15 کنترل سالم (15 از 2903 ¼ 0.52 درصد) هتروزیگوت برای هاپلوتیپ حساس (HLA-DRB1*08:02–DQB1*03:02) و محافظ بودند. هاپلوتیپ (HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04)، نشان دهنده اثر غالب هاپلوتیپ محافظ بر هاپلوتیپ حساس است، اگرچه این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود (P ¼ 0.14؛ جدول تکمیلی S20).

سیستانچ درمان کننده بیماری های کلیوی

لطفا برای قسمت دوم اینجا را کلیک کنید