بخش Ⅰ: کنترل کلیه آلبومین - از یافته های اولیه تا مفاهیم فعلی

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

یاکوب گبورک، بوگوسلوا کونوپسکا و کریستوف گول ˛اب

1. مقدمه

آلبومینیکی از اولین پروتئین های شناخته شده در بدن است. اولین بار توسط دنیس در سال 1840 توصیف شد. نام آن از کلمه لاتین Albus (سفید) به دلیل خاصیت تشکیل رسوب سفید در محیط اسیدی گرفته شده است. این پروتئین در بدن بسیار رایج است و از جمله در پلاسما، لنف، مایع مغزی نخاعی و خارج سلولی وجود دارد. بسیاری از عملکردهای فیزیولوژیکی مهم را ایفا می کند.آلبومینبیش از 50 درصد از کل پروتئین های پلاسما را تشکیل می دهد و غلظت نسبتاً بالای آن (45 گرم در لیتر، 0.6 میلی مولار) حدود 80 درصد از فشار اسمزی کلوئیدی پلاسمای خون را تعیین می کند [1]. مسئول توزیع آب بین پلاسما و بقیه مایع خارج سلولی است که حفظ همودینامیک طبیعی خون را تضمین می کند و از تورم جلوگیری می کند. عملکرد حمل و نقلآلبومینبه همان اندازه مهم است. حجم زیاد توزیع مرتبط با نفوذ نسبتا آسان آن از طریق اپیتلیوم مویرگی باعث می شود که بیش از 60 درصد از کل مخزن این پروتئین در فضای خارج عروقی وجود داشته باشد. چنین نفوذ بزرگی ازآلبومینبه مایعات بینابینی اجازه می دهد تا با بیشتر سلول های بدن تماس پیدا کند و آن را به حامل ایده آلی از متابولیت های کم مولکولی تبدیل می کند. مواد درون زا منتقل شده توسطآلبومیناز جمله: اسیدهای چرب با زنجیره بلند، اسیدهای کربوکسیلیک معطر، بیلی روبین، اسیدهای صفراوی، پورفیرین ها، اکسید نیتریک و یون های فلزات دو ظرفیتی، از جمله کاتیون های Co، Cu، Ni و Zn.آلبومینهمچنین پروتئینی است که به کاتیون های فلزات واسطه درگیر در تولید رادیکال های آزاد مانند مس یا آهن متصل می شود. همچنین با نقش آنتی اکسیدانی خود مشخص می شود و کمپلکس شدن یون های Cd، Hg، و V را ممکن می کند، که برای فرآیندهای سم زدایی مهم است. با توجه به حضور گروه free-SHCys34،آلبومینفی نفسه یک آنتی اکسیدان و یک عنصر مهم از سد آنتی اکسیدانی پلاسما است [2]. همچنین قابل ذکر است که در زمان گرسنگی طولانی مدتآلبومینبرای تهیه اسیدهای آمینه ضروری برای سنتز ماکرومولکولی و تولید انرژی تجزیه می شود. در حالت کمبود پروتئین، سنتزآلبومین2.5-برابر شتاب می‌گیرد و منابع آن تقریباً 50 درصد کاهش می‌یابد [3،4].

سیستانچمی تواند درمان کندکلیهمرضبهتر کردنعملکرد کلیه

با در نظر گرفتن این واقعیت کهآلبومیننقش مهمی در هموستاز دارد، برای ارگانیسم ضروری است که غلظت پلاسمایی طبیعی خود را حفظ کند. کاهش درآلبومینغلظت در بسیاری از اختلالات متابولیک با علل مختلف مشاهده می شود. ممکن است نتیجه توزیع نامناسب برای مثال در پانکراتیت، کاهش سنتز در سیروز کبدی، اختلالات جذب آمینو اسید یا رژیم های غذایی کم پروتئین باشد. از دست دادن در جریان انتروپاتی، سوختگی، اعمال جراحی یا سندرم نفروتیک، و همچنین تسریع کاتابولیسم در التهاب و سرطان. کاهش فوق با بسیاری از اختلالات جدی که بر سیستم عصبی مرکزی، سیستم تنفسی و سیستم قلبی عروقی تأثیر می گذارد، از جمله ایجاد ادم، فعال شدن فاکتورهای انعقادی، رینمی هیپوترانسفر، دیس لیپیدمی لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL)، استرس اکسیداتیو و بسیاری از موارد ظاهر می شود. اختلالات متابولیک مرتبط با عملکرد حمل و نقل آن. علاوه بر این، در حالت های هیپوآلبومینمی، کسر آزاد دارویی داروها افزایش می یابد که باید برای تنظیم دوز بهینه در نظر گرفته شود. هایپرآلبومینمی یک بیماری نادر است و می تواند در اثر کم آبی قابل توجه یا استاز خون وریدی بیش از حد ایجاد شود. با این حال، پلاسما بیش از حدآلبومینسطوح با اختلالات جدی تر همراه نیست [5،6].

تجویز داخل وریدیآلبومینآماده سازی در حالت هیپوآلبومینمی باعث اصلاح سریع و موقت فشار انکوتیک می شود و از هیپوولمی جلوگیری می کند. از این رو،آلبومینآماده‌سازی‌ها، از جمله، در درمان سوختگی‌های گسترده، نارسایی حاد تنفسی، سندرم همولیتیک شدید در نوزادان و در بیماران پس از جراحی قلب استفاده شده‌اند [7،8]. علاوه بر این، به دلیل توانایی آن در تجمع در بافت های تومورها و محل های التهابی، مطالعات بر روی داروهای مبتنی بر مزدوج های حاویآلبومینانجام شدند. به عنوان مثال، داروهای همراه با خارجی یا درون زاآلبومین، پیوند متقابل به شکلآلبومینمیکرو و نانوکپسول ها و همچنین ترکیبات ژنتیکی در مورد داروهای پلی پپتیدی مورد بررسی قرار گرفتند [9].

از این رو،آلبومینکاتابولیسم یک مشکل تحقیقاتی مهم از نظر پاتوفیزیولوژی و پزشکی مداخله ای است. یکی از اعضای اصلی درگیر در این فرآیند کلیه است. اختلالات کاتابولیسم کلیه نه تنها می تواند منجر به عوارض مرتبط با هیپوآلبومینمی شود، بلکه منجر به ایجاد سندرم نفروتیک در سیر آلبومینوری و در نتیجه نارسایی نهایی این اندام می شود. رابطه بین پروتئینوری و نارسایی کلیوی پیچیده است و شامل یک سری رویدادهای پاتولوژیک است که توسط کموکاین ها برای التهاب بینابینی، تجمع سلول های تک هسته ای و فعال سازی داخل کلیوی کمپلمان واسطه می شود. سیگنال های پیش التهابی و پروفیبروژنیک منجر به آسیب های موضعی و فیبروز بینابینی کلیه می شود. در نتیجه، کاهش نفرون های عملکردی مشاهده می شود [10]. به همین دلیل سال هاست که این موضوع موضوع تحقیقات گسترده ای بوده است. مطالعاتی که در دهه گذشته انجام شده است به طور قابل توجهی به درک مکانیسم‌های مولکولی درگیر در این فرآیند و همچنین برخی بحث‌های مرتبط با آنها کمک کرده است. این مطالعه نتایج آخرین تحقیقات در این زمینه را ارائه می دهد.

فواید سیستانچ برای مردان

2. متابولیسم عمومی آلبومین

2.1. سنتز

آلبومینبر روی پلی زوم های شبکه آندوپلاسمی خشن سلول های کبدی تولید می شود و به عنوان یک پیش پروتئین ترشح می شود. هنگام حرکت به شبکه آندوپلاسمی صاف، یک پپتید سیگنال حذف می شود. پردازش بیشتر در مسیر ترشحی رخ می دهد و شامل حذف هگزاپپتید است که در انتهای N مولکول وجود دارد[11]. نرخ ازآلبومینسنتز 10-15 گرم در روز است که حدود 10 درصد از کل سنتز پروتئین در کبد است. مقدار کمی ازآلبومین(حدود 2 گرم) در کبد ذخیره می شود، در حالی که اکثریت آن در فضای عروقی ترشح می شود. مخزن پلاسمایی این پروتئین 30-40 درصد از مقدار کل آن را تشکیل می‌دهد و قسمت باقیمانده عمدتاً در پوست و ماهیچه‌ها یافت می‌شود. حدود 5 درصد ازآلبومینبه فضای خارج سلولی نشت می کند و از آنجا از طریق مسیر لنفاوی به گردش خون سیستمیک باز می گردد [4]. سنتز ازآلبومینفرآیندی پیوسته است که در سطح رونویسی و شروع ترجمه توسط محرک های مختلف تنظیم می شود. به عنوان مثال، سنتز پس از مصرف غذا تشدید می شود و در دوره های بین وعده های غذایی کاهش می یابد. این فرآیند تحت تأثیر هورمون ها نیز قرار می گیرد. سنتز ازآلبومیندر پرکاری تیروئید افزایش می یابد و در کم کاری تیروئید کاهش می یابد. کورتیکواستروئیدها و انسولین تولید را افزایش می دهندآلبومیندر افراد سالم، در حالی که سنتز این پروتئین در پاسخ فاز حاد مهار می شود. کاهش سطح پتاسیم در سلول های کبدی باعث کاهش مقدار آن می شودآلبومینوارد گردش خون می شود اما خود سنتز پروتئین را مهار نمی کند. با این حال، تغییرات در فشار انکوتیک اثر غالب بر شدت آن را نشان می‌دهدآلبومینسنتز. درستآلبومینهمچنین به دلیل کاتابولیسم متعادل موجود در تمام بافت ها، غلظت نیز حفظ می شود [12].

2.2. کاتابولیسم

اینآلبومیننیمه عمر در پلاسما 19 روز است و تجزیه روزانه آن در بدن انسان از 14 گرم تجاوز نمی کند. کاتابولیسم این پروتئین عمدتاً در ماهیچه‌ها و پوست (حدود {3}} درصد) و به طور خاص در سلول‌های اندوتلیال عروقی این بافت‌ها رخ می‌دهد. در پرتو مطالعات اخیر، اعتقاد بر این است که مکانیسم مولکولی درونی و حمل و نقل ازآلبومینبه اندامک‌های تخریب در این سلول‌ها، اندوسیتوز وابسته به کاوولین است که گیرنده‌های روبنده gp18، gp30 و gp60 (albondin) را درگیر می‌کند[13-16]. کبد به میزان کمتری (تقریباً 15 درصد) در این فرآیند درگیر است. علاوه بر سلول های اندوتلیال عروقی، سلول های کبدی نیز در آن شرکت می کنندآلبومینجذب کاتابولیسم آن در سلول های پارانشیمی نیز از طریق ساختارهای مرتبط با کائولین رخ می دهد [17،18]. تخریب پروتئولیتیکآلبومینپس از درونی سازی و ادغام caveolae با لیزوزوم اتفاق می افتد. مولکول ها به اسیدهای آمینه آزاد تجزیه می شوند که مخزن سیستمیک اسیدهای آمینه را تغذیه می کنند.

شواهدی وجود دارد که نشان می دهد هیپوآلبومینمی مرتبط با التهاب بیشتر ناشی از افزایش گردش مالی است تا کاهش سنتز. اکسید شدهآلبومینیاآلبومیناصلاح شده به روش های دیگر در کبد تجزیه می شود. در حالت های التهابی، این فرآیندها همچنین به دلیل افزایش نفوذپذیری مویرگی و شار شدید پروتئین پلاسما به بینابینی تنظیم می شوند [19].

آلبومینکاتابولیسم در کلیه ها نیز رخ می دهد (تقریباً 10 درصد)، اما مکانیسم های مولکولی درگیر در کلیه ها هستند.آلبومینگردش مالی اساسا متفاوت است. پس از فیلتراسیون گلومرولی، پروتئین در لوله های پروگزیمال از طریق اندوسیتوز وابسته به کلاترین با مشارکت پشت سر هم گیرنده های جاذب ماکرومولکولی - مگالین و کوبیلین، درونی می شود. سپسآلبومینمولکول ها تحت تخریب لیزوزومی و/یا ترانس سیتوز قرار می گیرند که در فصل های بعدی به تفصیل مورد بحث قرار خواهد گرفت.

فواید سیستانچ برای مردان

3. کاتابولیسم آلبومین کلیه

کلیویآلبومینکاتابولیسم شامل فیلتراسیون در گلومرول، بازجذب در لوله های پروگزیمال و تخریب داخل سلولی یا ترانس سیتوز جزئی به جریان خون است. فقط مقدار کمی ازآلبومینیعنی تا حدود 100 میلی گرم در روز از طریق ادرار دفع می شود. در صورت آسیب به سد فیلتراسیون یا اختلال در عملکرد لوله های پروگزیمال،آلبومیندر ادرار در غلظت هایی ظاهر می شود که ممکن است بیش از 3 گرم در روز باشد [20].

3.1. فیلتراسیون گلومرولی آلبومین

نفوذپذیری سد گلومرولی ترکیب فیلتر اولیه را تعیین می کند. از سه لایه تشکیل شده است: درونی ترین لایه سلول اندوتلیال بالدار، غشای پایه گلومرولی، و بیرونی ترین لایه پودوسیت ها با فرآیندهای پای درهم بریده شده توسط یک دیافراگم شکاف پل شده است. ویژگی های چند لایه غربال باعث می شود که منافذ به تدریج کاهش یابد. در سال‌های اخیر، به لطف توسعه مدل‌های حیوانی ژنتیکی، شناسایی اجزای اصلی مسئول این یکپارچگی مانع ممکن شده است. مهمترین نقش در حال حاضر به برخی از اجزای ساختاری غشای پایه گلومرولی (GBM) (به عنوان مثال، کلاژن نوع IV و لامینین 2) و پروتئین های گلیکوکالیکس پودوسیت (مانند پودوسین و نفرین) نسبت داده می شود [21،22]. با این حال، عملکرد پودوسیت ها به الک کردن محدود نمی شود. نشان داده شده است که هر دو سلول های بدن انسان و حیوان اندوسیتوز می کنندآلبومیندر شرایط آزمایشگاهی [23،24]. داده ها همچنین نشان می دهد که پودوسیت ها پروتئین ها را از طریق ترانس سیتوز از GBM پاک می کنند [25]. این مطالعات نشان می دهد که پودوسیت ها درونی می شوندآلبومینو سایر پروتئین های پلاسما (مثلا IgG) و به این ترتیب مانع از مسدود شدن سد فیلتراسیون گلومرولی (GFB) می شود.

معیار نفوذپذیری گلومرولی ضریب الک گلومرولی (GSC) است که نسبت غلظت یک مولکول معین در فیلتر اولیه به غلظت پلاسمایی آن است. درجه ازآلبومیننفوذ موضوعی است که مناقشات زیادی را به وجود می آورد و مقادیر GSC تعیین شده در مدل های تجربی مختلف تا سه مرتبه بزرگی متفاوت است.

محاسبات نظری نشان می دهد که قطر منافذ این سد حدود 4 نانومتر است و به دلیل محتوای نسبتاً بالای گلیکوزامینوگلیکان ها دارای بار منفی است. بنابراین، فیلتر کردن ذرات با قطر بزرگتر و/یا ذرات با بار خالص منفی متوسط ​​باید مشکل باشد. از نظر شکل،آلبومینمولکول شبیه یک بیضی با قطرهای بزرگ و کوچک به ترتیب 14 نانومتر و 3.8 نانومتر است و بار حاصل از آن -15 (pI=4.5) است. در مورد مولکولی با ویژگی‌های فوق، GSC باید نسبتاً کم باشد و بین (5.{7}}.10-4) ​​[26،27] باشد. غلظت ازآلبومیندر پلاسما حدود 45 گرم در لیتر است، بنابراین غلظت آن در فیلتر اولیه باید بین 22 تا 32 میلی گرم در لیتر متغیر باشد [28]. این مقادیر مشابه مقادیر به دست آمده در مشاهدات در بیماران مبتلا به بیماری های نادر استآلبومیندست زدن به کلیه یا استفاده از مدل های آزمایشی حیوانی. نتایج به‌دست‌آمده با استفاده از روش ریز سوراخ کردن بخش‌های اولیه لوله پروگزیمال در موش‌های صحرایی سالم (6.{2}}) بسیار مطابق با مدل نظری است [27،29]. GSC ازآلبومینمحاسبه شده از غلظت ادراری آن از بیماران مبتلا به سندرم فانکونی که با آلبومینوری لوله‌ای مشخص می‌شود، کمی پایین‌تر از محدوده پایین‌تر مقادیر نظری است (8.{1}}.10-5)[30]. در مقابل، GSC بر اساس ادرار محاسبه می شودآلبومینغلظت در موش های با بازجذب لوله ای مهار شده دارویی کمی بیشتر است (3.3·10-4) [31]. علاوه بر این، در مطالعات روی یک کلیه جدا شده پرفیوژن در درجه 8، که در آن فعالیت لوله‌ای به دلیل عدم سیالیت غشای سلولی کاملاً مهار شده است، مقادیر GSC حتی بالاتر بود ({5}})[32]. اختلافات فوق را می توان با محدودیت های فنی روش های اندازه گیری اعمال شده توضیح داد. به عنوان مثال، با استفاده از فناوری میکرو سوراخ، این خطر وجود دارد که نمونه جمع‌آوری‌شده ممکن است با پلاسمای مویرگ‌های آسیب‌دیده در حین پروجکشن پیپت آلوده شود و بنابراین به دلیل جذب بسیار سریع پروتئین‌ها، فیلتر واقعی را منعکس نمی‌کند. بخش اول لوله پروگزیمال در مورد داده های بیماران مبتلا به سندرم فانکونی، ارزیابی دقیق میزان آسیب لوله پروگزیمال ممکن نیست و باید فرض شود که بازجذب پروتئین ها به طور کامل مهار نشده است. همین امر در مورد مدل های دارای مهار دارویی بازجذب نیز صدق می کند. همچنین، تفسیر داده‌های آزمایش‌ها با استفاده از اندام‌های جدا شده به دلیل همودینامیک کاملاً متفاوت از in vivo دشوار است. علیرغم اختلافات در مقادیر GSC تعیین شده توسط تکنیک های مختلف، الگوی عمومی پذیرفته شده برای سال ها این بود که فیلتراسیون گلومرولیآلبومیننسبتا کوچک است و با شاخص GSC زیر 1 مشخص می شود.{1}}.

نتایج به‌دست‌آمده با استفاده از روش کم تهاجمی میکروسکوپ‌های دو فوتونی درجا، بحث‌های زیادی را در سال‌های اخیر ایجاد کرده است. GSC تعیین شده به طور قابل توجهی بالاتر از مطالعات قبلی بود (2-4.10-2). دارای برچسب فلورسنتآلبومینبه موش‌های دیابتی مونیخ ویستار مبتلا به گلومرول‌های سطحی و پرخوری عصبی طبیعی به صورت داخل وریدی تجویز شد. GSC با مقایسه شدت فلورسانس پلاسما در مویرگ های گلومرولی و فیلتر اولیه در فضای بومن تعیین شد. مقادیر مشابه صرف نظر از غلظت و روش نشاندار به دست آمدآلبومینتجویز (بولوس/انفوزیون)33]. این داده‌ها با مطالعات قبلی روی موش‌ها، که در آن‌ها پروتئینوری با تجویز آمینونوکلئوزید پورومایسین ایجاد شد، مطابقت دارد. این هیپوآلبومینمی ناشی از دارو بیش از 60 درصد کاهش در سرم را نشان می دهدآلبومینتمرکز. در مقایسه با افراد سالم، وجود نداشتآلبومینبازجذب در مرز برس سلول های توبول پروگزیمال در موش های صحرایی در معرض پورومایسین، که منجر به افزایش کلیه شد.آلبومینشاخص دفع به بالای 300 میلی گرم در روز [34]. عدم جذب مجدد با کاهش شدید بیان مگالین، V-ATPase و کلاترین در قطب آپیکال توبول همراه بود [35]. نویسندگان مطالعات فوق معتقدند که گلومرولیآلبومینفیلتراسیون یک فرآیند بسیار کارآمد است که معمولا بر اساس اصل جریان همرفتی ساکن به جای انتشار است و محدودیت های ناشی از اندازهآلبومینویژگی های مولکولی و ساختاری سد گلومرولی به اندازه ای که انتظار می رود بزرگ نیست. در نتیجه، آنها پیشنهاد می کنند که آلبومینوری فقط به دلیل غیر طبیعی ایجاد می شودآلبومینبازجذب و نتیجه آسیب به سد گلومرولی آنطور که قبلاً تصور می شد نیست. مدل جایگزین در چند بررسی [36-38] ارائه شده است.

گزینش پذیری سد گلومرولی، که با بار همراه بود، در مطالعات قبلی عملاً مشاهده نشد [39،40]. افزایش فیلتر نیز می تواند مربوط به رایگان باشدآلبومیننفوذ از طریق منافذ بزرگ به قطر 75-110 A، وجود آن در سد گلومرولی توسط Ohlson و همکاران پیشنهاد شده است.[32] در مطالعه بر روی فیلتراسیون پروتئین در کلیه پرفیوژن جدا شده. وقوع چنین منافذی در داخل بدن در مطالعات انجام شده بر روی بیماران مبتلا به سندرم فانکونی تایید شد که در آنها مقادیر قابل توجهی از پروتئین های بزرگتر مانند ترانسفرین یا IgG در ادرار یافت شد [30].

با این حال، نتایج به دست آمده توسط روسو و همکاران. [33] توسط جامعه علمی غیر قابل اعتماد در نظر گرفته شد. Gekle [41] اشاره کرد که در حالی که تکنیک میکروسکوپ دو فوتونی می تواند با موفقیت برای ارزیابی فیلتراسیون ترکیبات با وزن مولکولی کم استفاده شود، در موردآلبومین، می تواند منجر به مشاهدات گمراه کننده شود. با چنین تفاوت زیادی در غلظت برچسبآلبومیندر پلاسما و لومن توبول، سیگنال فلورسانس از فیلتر ممکن است به طور قابل توجهی توسط نویز پس زمینه افزایش یافته است. علاوه بر این، نویسنده تأکید کرد که سیستم بازجذب لوله پروگزیمال احتمالاً به اندازه کافی برای انتقال چنین مقدار زیادی کارآمد نیست.آلبومین. علاوه بر این، دبورست [42] خاطرنشان کرد که نتایج ارائه شده امکان رسیدن به چنین نتیجه گیری صریحی را فراهم نمی کند و پیشنهاد کرد که اثر مشاهده شده می تواند توسط عمل سمی مستقیم مقادیر زیادی ازآلبومینروی سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال. نشان داده شده است که طولانی مدتآلبومینقرار گرفتن در معرض آندوسیتوز را در سلول های لوله پروگزیمال کاهش می دهد [43]. علاوه بر این، سایر مطالعات گزارش کردند که بالا استآلبومینسطوح از طریق کاهش مگالین، پروتئین کیناز B و پروتئین بد، آپوپتوز را در سلول های لوله پروگزیمال القا می کنند [44]. به نوبه خود، در تفسیر رموزی و همکاران. [45]، نویسندگان نتایج میکروپنچر روی موش‌های مونیخ ویستار را که با مقادیر GSC قبلاً تعیین‌شده مطابقت دارد و قبلاً هرگز منتشر نشده بود، وارد کردند. در مورد موش‌های مذکور، زیر مجموعه‌ای از گلومرول‌ها بر روی سطح کلیه قرار داشت که امکان استخراج اولترافیلترات را مستقیماً از فضای بومن فراهم می‌کرد، بنابراین اثر بازجذب در بخش اول لوله 46 را حذف می‌کرد. مطمئناً مطالعات بیشتری برای تعریف دقیق مقادیر واقعی GSC مورد نیاز استآلبومینفیلتراسیون

فواید سیستانچ برای مردان

3.2. بازجذب آلبومین

سایت ازآلبومینبازجذب به خوبی شناخته شده است. مطالعاتی که از ابتدای دهه 1960 با استفاده از بسیاری از تکنیک های میکروسکوپی انجام شده است، بدون شک نشان می دهد که این فرآیند در لوله پروگزیمال رخ می دهد و در بخش اولیه آن بیشترین تأثیر را دارد [26]. با استفاده از میکرو پنچری in vivo مشخص شد کهآلبومینجذب به مقدار مشابه در قسمت اولیه و انتهایی لوله پیچیده پروگزیمال و همچنین تا حدی در قسمت نزولی لوله مستقیم صورت می گیرد. قابل توجه نیستآلبومینجذب در سایر بخشهای نفرون مشاهده شد [27]. با این حال، مکانیسم ازآلبومینجذب برای مدت طولانی غیر قابل توضیح باقی مانده است. لوله پروگزیمال با یک اپیتلیوم مکعبی متراکم پوشیده شده است. بنابراین، نفوذ درون سلولی ازآلبومیناز طریق اپیتلیوم به جریان خون از ابتدا بعید به نظر می رسید. همچنین اندازه نسبتاً بزرگ و غلظت کم آن در فیلتراسیون مانع می شود [46]. خصوصیات جنبشی عمومی ازآلبومینفرآیند جذب توسط مطالعات پیشگام پارک و مکین در سال 1984 [47] با استفاده از لوله های پرفیوژن کلیوی ایزوله ارائه شد. آنها وجود دو سیستم جذب را نشان دادند: سیستم اول، یک سیستم میل ترکیبی با ظرفیت بالا و کم، که با ثابت Michaelis (Km) 1.2 میلی‌گرم در میلی‌لیتر و (Bmax) 3.7ng/min در هر میلی‌متر طول لوله مشخص می‌شود، و دومی، یک سیستم با ظرفیت کم- میل ترکیبی بالا، با کیلومتر 0.{10}}31 میلی‌گرم در میلی‌لیتر و ظرفیت اتصال Bmax 0.064 نانوگرم در دقیقه به ازای هر میلی‌متر طول لوله.

مطالعات روی فرآیند اندوسیتوز در فاز مایع (پینوسیتوز) در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای پروگزیمال نشان داد که با کارایی بسیار کمی برای توضیح جذب مؤثر ادامه می‌یابد.آلبومین. جذب این پروتئین تقریباً {0} برابر سریعتر از ترکیبات جذب شده در فرآیند پینوسیتوز، مانند دکستران یا اینولین [48] اتفاق می افتد.

آزمایش های انجام شده در دهه 1990 نشان داد که جذبآلبومینتا حد زیادی یک فرآیند خاص است. اتصال برچسبآلبومینمی تواند تقریباً به طور کامل توسط بیش از حد مولکول های بدون برچسب مهار شود. علاوه بر این، بدون برچسبآلبومینتفکیک مولکول های نشاندار شده از غشای سلولی اپیتلیال لوله ای پروگزیمال را افزایش می دهد. آنها با ثابت تفکیک Ka در محدوده 100-300·10-"M (7-20 mg/L) مشخص می‌شوند. سینتیک اتصال آلبومین وجود حداقل یک محل اتصال را نشان می‌دهد. این ویژگی حاکی از آن بود که نقش اصلی درآلبومینبازجذب توسط اندوسیتوز جذبی انجام می شود. تایید شد که مهار دارویی این فرآیند در موش‌های صحرایی با قلیایی کردن آندوزوم‌ها با NH Cl یا بافیلومایسین A1 منجر به افزایش می‌شود.آلبومیندفع در ادرار [43،49].

علاوه بر این، مطالعات روی سلول‌های اپوسوم-کلیه مشتق از لوله پروگزیمال (سلول‌های OK) نشان داد کهآلبومیناندوسیتوز به یکپارچگی اسکلت سلولی بستگی دارد. مهار پلیمریزاسیون اکتین توسط سیتوکالاسین D منجر به توقف تقریباً کامل آن می شودآلبومینجذب ظاهراً این فرآیند با برهمکنش با میکروتوبول ها نیز تسریع می شود. کاهش قابل توجهی در جذبآلبومیندر نتیجه اختلال میکروتوبول به دلیل اثر نوکودازول مشاهده شد، اما قطع کامل نبود. به نظر می رسد که حرکت وزیکول ها از غشای سلولی به سمت محفظه آندوزومی در مرحله اولیه اندوسیتوز، به یکپارچگی اسکلت اکتین بستگی دارد و در فاز بعدی برهمکنش با میکروتوبول ها مشاهده می شود. از سوی دیگر، در این مطالعات نشان داده شد که اندوسیتوز وابسته به کلاترین مکانیسم غالب بازجذب مولکول‌ها است [50،51]. اگرچه بیان caveolin در غشای آپیکال سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال تشخیص داده شد، اندوسیتوز وابسته به caveolin هرگز گزارش نشد [52،53].

فقط مطالعات اخیر مکانیسم مولکولی را توضیح داده استآلبومینجذب در لوله پروگزیمال تا حد زیادی. به نظر می رسد که برهمکنش کوبیلین با پروتئین کم آمنیون (AMN) برای جذب موثر این پروتئین در لوله پروگزیمال ضروری است. به دلیل ارتباط نزدیک و وابستگی عملکردی این مجموعه، از آن به عنوان CUBAM یاد می شود. علاوه بر این، بیان مناسب و عملکرد کارآمد این مجموعه به دومین گیرنده اندوسیتی - مگالین [54-56] بستگی دارد. بیان کلیوی طبیعی و عملکرد CUBAM و مگالین برای جذب موثر ضروری استآلبومیندر سلول های لوله پروگزیمال، همانطور که از شواهد آلبومینوری در چندین بیماری ارثی یا اکتسابی مربوط به این گیرنده های اندوسیتی مشاهده می شود (جدول 1).

ساختارهای کلی و ارتباطات عملکردی مجتمع گیرنده در شکل 1 ارائه شده است. اخیراً، در مطالعاتی که با استفاده از فاکتور هسته‌ای سلول‌های کبدی در موش‌های حذفی انجام شده است، نشان داده شده است که این پروتئین بیان سازنده هر دو گیرنده را کنترل می‌کند [63]. مگالین، کوبیلین و آمنیون دامنه ها و نقوش کمتر شناخته شده ای دارند. مگالین از طریق تکرارهای نوع مکمل خود به انواع پروتئین های فیلتر شده متصل می شود و قادر است لیگاندها را از طریق موتیف های NPXY در دم سیتوپلاسمی درونی کند. Cubilin شامل چندین حوزه اتصال (دامنه های CUB) و نوع فاکتور رشد اپیدرمی (نوع EGF) تکرار می شود، به عنوان یک پروتئین غشای محیطی که وابسته به مگالین و/یا AMN.AMN حاوی یک موتیف NPXY است و احتمالا به کوبیلین در اندوسیتوز نیز کمک می کند. مانند حمل و نقل درون سلولی در طول سنتز.

جدول 1. اختلالات مرتبط با اختلال عملکرد کلیه آلبومین	شکل 1. کمپلکس بدون جاه طلبی مگالین-کوبیلین درون سلولی در غشای آپیکال توبول پروگزیمال کلیه.

برای قسمت Ⅱ اینجا را کلیک کنید