بخش سوم نقش سولفید هیدروژن در فیزیولوژی و بیماری کلیه

1. نقش H2S در نفروپاتی دیابتی

DM یک بیماری گسترده است که سلامت انسان را به طور جدی تهدید می کند. DM می تواند اندام های مهم را تحت تاثیر قرار دهد و بار پزشکی زیادی را بر خانواده ها و جامعه وارد کند [83]. نفروپاتی دیابتی (DN) یکی از شدیدترین عوارض میکروواسکولار دیابت است. ویژگی‌های پاتولوژیک اصلی DN اسکلروز گلومرولی و فیبروز بینابینی [84] است و تصور می‌شود که مکانیسم شامل القای OS [85]، تجمع محصولات نهایی گلیکوزیلاسیون پیشرفته (AGEs) [{3}}]، فعال‌سازی است. مسیرهای سیگنالینگ التهابی و فیبروزی [87]، همودینامیک غیرطبیعی کلیه و فعال شدن غیرطبیعی RAAS، ثانویه به هیپرگلیسمی مزمن [88].

شواهد فعلی نشان می دهد که کمبود H2S به توسعه DN کمک می کند. سطح H2S پلاسما در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM) کمتر از افراد عادی است و همین نتایج در موش های دیابتی نیز مشاهده شده است [89]. سطوح بالای سولفات ادرار به غلظت بالای H2S پلاسما مربوط می شود و سولفات ادرار بالا می تواند خطر پیشرفت بیماری کلیوی را در بیماران T2DM کاهش دهد [90].

علاوه بر این، محتوای H2S پلاسما در بیماران مبتلا به دیابت که تحت دیالیز قرار می‌گیرند، کمتر از جمعیت عادی است و در بیماران همودیالیزی مزمن، سطح پایین‌تر H2S با تمایل بیشتری به آترواسکلروز اورمیک مرتبط است [91]. مطالعات اخیر نشان داده است که مکمل H2S می تواند توسعه DN را کند کند. درمان با NaHS ضایعات کلیوی در دیابت نوع دوم را با افزایش جذب گلوکز در میوتوب ها و سلول های چربی بهبود می بخشد [92]. مکمل H2S یا یک پیش ساز درون زا H2S (L-سیستئین) در محیط کشت از آزادسازی سایتوکین های پیش التهابی مانند IL-8 و پروتئین کموتاکتیک مونوسیتی-1 در مونوسیت های U937 انسانی تیمار شده با گلوکز بالا جلوگیری می کند [89]. ما نقش H2S در DN را در جدول 2 خلاصه می کنیم [93-100].

1.1. H2S با کاهش استرس اکسیداتیو، نفروپاتی دیابتی را کاهش می دهد

سیستم عامل به دلیل عدم تعادل بین سطوح ROS در سلول ها و سیستم آنتی اکسیدانی ایجاد می شود [101]. افزایش سطح گلوکز خون منجر به فعال شدن مسیر پروتئین کیناز C در سلول های کلیه می شود. پروتئین کیناز C NADPH II را در میتوکندری فعال می کند و سپس سیستم عامل را افزایش می دهد که منجر به گسترش ناحیه مزانژیال گلومرولی، ضخیم شدن غشای پایه، اختلال در عملکرد سلول های اندوتلیال و پروتئینوری می شود [102]. تولید ROS همچنین منجر به تجمع ماتریکس خارج سلولی، فعال شدن فاکتورهای فیبروز و آسیب پودوسیت می شود [103]. گلوکز می‌تواند با پروتئین‌های مختلف تحت شرایط غیر آنزیمی، AGE‌ها را تشکیل دهد، و AGE‌ها می‌توانند پاسخ OS را القا کنند و فعالیت پروتئین کیناز C را افزایش دهند، بنابراین تولید کموکاین‌های التهابی را افزایش می‌دهند [104].

به طور کلی، گلوکز بالا باعث ایجاد OS در سلول های کلیه می شود و H2S می تواند در این فرآیند شرکت کند. مروا و همکاران [105] دریافتند که آسیب کلیه ناشی از هیپرگلیسمی از طریق OS می تواند توسط NaHS مخالفت شود. H2S می تواند از عملکرد کلیه در موش های دیابتی T1 به شیوه ای مرتبط با سرکوب سیستم عامل از طریق افزایش فعالیت سوپراکسید دیسموتاز محافظت کند [106].

تحت شرایط فیزیولوژیکی، Keap1 Ubiquitinates و تجزیه Nrf2. با این حال، در شرایط آنتی اکسیداسیون، تنش برشی، یا قرار گرفتن در معرض عامل الکتروفیل، Nrf2 از Keap1 جدا می شود و به هسته منتقل می شود، جایی که بیان ژن های آنتی اکسیدانی پایین دست را ترویج می کند [107]. آزمایش‌های حیوانی نشان داده‌اند که فعال‌سازی مسیر سیگنال‌دهی Nrf2 کلیه آسیب‌های سیستم‌عامل و پروتئینوری را کاهش می‌دهد و ماتریکس خارج سلولی و ضخیم شدن غشای پایه را افزایش می‌دهد [108]. در سلول‌های اندوتلیال تیمار شده با گلوکز بالا، H2S با افزایش سولفیدراسیون S Keap1، افزایش انتقال Nrf2 به هسته و القای بیان ژن آنتی‌اکسیدانی پایین‌دست، تجزیه Nrf2 از Keap1 را القا می‌کند و در نتیجه سطح مولکول OS و چسبندگی را کاهش می‌دهد [109]. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که H2S Nrf2 را فعال می‌کند و بیان پروتئین هم اکسیژناز-1 را افزایش می‌دهد، در نتیجه مقاومت کلیوی به OS را در موش‌های دیابتی بهبود می‌بخشد [110].

مطالعات اخیر نشان داده است که گلوکز بالا می تواند بیان NADPH اکسیداز 4 (NOX4) و سنتز ماتریکس خارج سلولی را با کاهش پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات کیناز (AMPK) در سلول های کلیه القا کند [111]. NOX4 عضوی از گروه اکسیدازهای NADPH از خانواده NOX است و منبع اصلی ROS در کلیه ها است [112]. H2S از iNOS برای تولید NO برای مهار بیان NOX4 ناشی از گلوکز بالا، OS و تجمع پروتئین ماتریکس استفاده می کند [111].

گلوکز بالا، اهداف پستانداران کمپلکس 1 راپامایسین را برای تشدید هیپرتروفی و ​​افزایش سنتز پروتئین در سلول های اپیتلیال و مزانژیال کلیه جذب می کند. در DN، فسفاتیدیل 3 کیناز/پروتئین کیناز B/ هدف پستانداران سیگنالینگ راپامایسین کمپلکس 1 به دلیل سرکوب فعالیت AMPK فعال می شود [6,113]. درمان با NaHS کاهش فسفوریلاسیون AMPK ناشی از گلوکز بالا را معکوس می کند که آسیب کلیوی را کاهش می دهد [114].

برای دریافت اینجا کلیک کنیدمزایای سیستانچ

اتوفاژی شامل چندین مرحله پیچیده است، در درجه اول تشکیل وزیکول های فاگوسیتیک، سنتز اتوفاگوزوم ها، تشکیل اتوفاگولیزوزوم ها پس از ادغام اتوفاگوزوم ها و لیزوزوم ها، و تخریب تدریجی اتوفاگولیزوزوم ها. اتوفاژی می تواند ضایعات درون سلولی را برای دستیابی به هموستاز سلولی و تجدید اندامک ها از بین ببرد [115]. در بیماران دیابتی، غلظت ROS با ادامه هیپرگلیسمی افزایش می‌یابد، که می‌تواند منجر به اتوفاژی بیش از حد یا اتوفاژی مختل شود که می‌تواند به سلول‌های اندوتلیال آسیب برساند [116]. در سلول های اندوتلیال، آسیب میتوکندری ناشی از گلوکز بالا/ پالمیتات با سیستم عامل همراه است. آسیب میتوکندری تولید ATP را کاهش می دهد و باعث فعال شدن بیش از حد مداوم مسیر سیگنالینگ AMPK می شود و در نتیجه منجر به اتوفاژی بیش از حد و آسیب بیشتر سلول های اندوتلیال می شود. درمان H2S می تواند OS را مهار کند و اتوفاژی بیش از حد را کاهش دهد [117].

در سال‌های اخیر، تعداد فزاینده‌ای از مطالعات نشان داده‌اند که H2S می‌تواند OS را کاهش داده و اتوفاژی بیش از حد ناشی از OS را مهار کند، که ممکن است راه‌های جدیدی برای درمان DN فراهم کند.

1.2. التهاب و H2S در نفروپاتی دیابتی

سیستم ایمنی غیرطبیعی و التهاب مزمن نقش مهمی در پیشرفت پاتولوژیک DN دارند [102]. NF-jB پیوند مرکزی و مسیر مشترک تنظیم کننده رونویسی بسیاری از عوامل التهابی و عامل کلیدی در آسیب التهابی اندوتلیال است [118]. هنگامی که مسیر NF-jB سلول های کلیه فعال می شود، سلول ها عوامل چسبندگی مانند مولکول چسبندگی بین سلولی-1 و پروتئین چسبندگی سلولی عروقی-1 و همچنین کموکاین هایی مانند پروتئین کموتاکتیک مونوسیت-1 و IL-1 ترشح می کنند. این مولکول‌های چسبنده و کموکاین‌ها مونوسیت‌ها، ماکروفاژها و لنفوسیت‌های T را به داخل کلیه‌ها جذب می‌کنند، در نتیجه سیگنال‌دهی TNF را فعال می‌کنند و منجر به افزایش آسیب‌شناسی کلیوی و فیبروز می‌شوند [119,120]. در موش‌های مبتلا به DM ناشی از استرپتوزوتوسین (STZ)، NaHS با مهار سیگنال‌دهی NF-jB در سلول‌های مزانژیال گلومرولی، اثرات ضدالتهابی را اعمال می‌کند [110].

MMP-9، اندوپپتیداز وابسته به روی، یک سایتوکین التهابی است که منجر به تخریب ماتریکس خارج سلولی و بازسازی عروق کلیوی می شود [121]. کندو و همکاران [122] نشان داد که MMP-9 بیان CBS و CSE را کاهش می دهد و محتوای H2S را در موش های DM کاهش می دهد و درمان با H2S بازسازی کلیه DM ناشی از MMP-9 را معکوس می کند.

1.3. H2S با کاهش فعالیت RAAS، نفروپاتی دیابتی را بهبود می بخشد

RAAS کلاسیک شامل چندین مرحله است. به طور خلاصه، کلیه ها رنین ترشح می کنند که آنژیوتانسینوژن تولید شده از کبد را برای تولید Ang I فعال می کند. سپس Ang I در گردش خون ریوی به Ang II تبدیل می شود. Ang II، عامل اصلی RAAS، بر روی گیرنده‌های Ang II نوع I عمل می‌کند و باعث انقباض عضله صاف شریان‌ها و تحریک ترشح آلدوسترون به داخل کروی قشر آدرنال می‌شود [123]. هایپرگلیسمی RAAS کلیه را فعال می کند، فشار هیدرواستاتیک گلومرولی را افزایش می دهد و باعث پروتئینوری، گلومرولواسکلروز و فیبروز بینابینی می شود [124]. نشان داده شده است که مسدود کردن RAAS پیشرفت DN را به تاخیر می اندازد [125]. همانطور که قبلا ذکر شد، رنین توسط سلول های juxtaglomerular ترشح می شود و H2S می تواند با کاهش cAMP، ترشح رنین را تنظیم کند. در یک مدل موش نارسایی قلبی ناشی از انقباض عرضی آئورت، درمان با H2S باعث کاهش فعال‌سازی پاتولوژیک RAAS کلیه شد و از قلب، کلیه و عروق خونی محافظت کرد [126]. در DN، H2S ممکن است با تنظیم آزادسازی و فعالیت رنین نقش پیشگیرانه داشته باشد [22].

مکمل سیستانچ

H2S همچنین می تواند سیستم RAAS را با تنظیم لینک های دیگر مهار کند. در مقایسه با سلول های تحریک شده با گلوکز طبیعی، سلول های تحریک شده با گلوکز بالا تنظیم مثبت قابل توجهی از آنژیوتانسینوژن، آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین و سطوح mRNA گیرنده Ang II نوع I را نشان می دهند، اما این تنظیم مثبت را می توان با درمان با H2S معکوس کرد [127]. یک مطالعه نشان داده است که سطح بیان پروتئین آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، گیرنده های گیرنده Ang II نوع I و Ang II به طور قابل توجهی در DN افزایش می یابد. این پروتئین ها پس از درمان NaHS کاهش می یابند [110].

بنابراین، H2S می تواند OS و پاسخ التهابی را کاهش دهد و از فعال شدن پاتولوژیک RAAS جلوگیری کند. در مرحله اولیه DN، H2S می تواند ضخیم شدن غشای پایه گلومرولی و هیپرپلازی ماتریکس مزانژیال را بهبود بخشد. در مرحله آخر، H2S می تواند فیبروز کلیه را به تاخیر بیاندازد و بازسازی کلیه را بهبود بخشد. بنابراین H2S در مراحل مختلف DN دخالت دارد (شکل 2).

شکل 2. مکانیسم های زیربنایی اثر محافظتی H2S در DN. (الف) H2S تشکیل NO را تحریک می کند، که سطح NOX4 را کاهش می دهد. H2S AMPK را فعال می کند و در نتیجه سیگنال mTOR را سرکوب می کند. و H2S مسیر Nrf2 را فعال می کند. (ب) H2S با مسدود کردن سیگنال دهی NF-jB در سیستم کلیوی به عنوان یک عامل ضد التهابی عمل می کند. (C) رنین AGT را به Ang I تبدیل می کند. تحت عمل ACE، Ang I بیشتر به Ang II تبدیل می شود و Ang II به AT-1 متصل می شود که DN را تشدید می کند. فعال شدن RAAS در DN با درمان H2S از طریق مهار گیرنده های AGT، رنین، ACE، Ang II و AT-1 بهبود می یابد. OS (استرس اکسیداتیو)؛ AMPK (پروتئین کیناز فعال شده با AMP)؛ NO (اکسید نیتریک)؛ mTOR (هدف مکانیکی راپامایسین)؛ Nrf (فاکتور هسته ای – اریتروئید 2 – فاکتور 2 مربوطه)؛ NOX4 (NADPH اکسیداز 4). TNF-a (فاکتور نکروز تومور-a)؛ IL-1b (اینترلوکین-1b)؛ VCAM-1 (مولکول چسبندگی سلول های عروقی-1)؛ ICAM-1 (مولکول چسبندگی بین سلولی-1)؛ MCP-1 (پروتئین کموتاکتیک مونوسیتی-1)؛ MMP-9 (ماتریکس متالوپروتئیناز-9). AGT (آنژیوتانسینوژن)؛ ACE (آنزیم مبدل آنژیوتانسین)؛ AngI (آنژیوتانسین I)؛ AngII (آنژیوتانسین II)؛ AT-1 (گیرنده Ang II نوع I 1).

2. نقش H2S در نفروپاتی فشار خون بالا

نفروپاتی پرفشاری خون دومین علت اصلی بیماری کلیوی در مرحله پایانی پس از دیابت است [128]. اکثر بیماران مبتلا به فشار خون بالا دچار نفرواسکلروز فشار خون خفیف تا متوسط ​​می شوند و تنها تعداد نسبتا کمی از بیماران وارد مرحله نهایی بیماری کلیوی می شوند. با این وجود، زمانی که مقادیر BP برای مدت طولانی کنترل نشده باشد یا زمانی که بیماری کلیوی یک وضعیت از قبل وجود داشته باشد، وقوع بیماری کلیوی در مرحله پایانی به طور چشمگیری افزایش می یابد [129,130]. کنترل ضعیف فشار خون طولانی مدت آسیب کلیه را تشدید می کند. آسیب کلیه باعث افزایش بیشتر سطح BP می شود. بنابراین، فشار خون بالا و آسیب کلیوی طولانی مدت یک چرخه معیوب را تشکیل می دهند که منجر به آسیب ارگان های متعدد می شود [131].

هربا سیستانچ

اگرچه مکانیسم خاص نامشخص است، مطالعات نشان داده اند که موش های فاقد CSE فشار خون بالا و کاهش شل شدن عروق وابسته به اندوتلیوم را نشان می دهند [132]. در موش‌ها، BP همچنین می‌تواند از طریق مهار آنزیم‌های تولیدکننده H2S (CBS و CSE) افزایش یابد [133]. همانطور که در بالا ذکر شد، H2S GFR تخمینی (eGFR) و دفع ادراری سدیم را افزایش می دهد. علاوه بر این، H2S با تنظیم مستقیم تنش عروقی، BP را کنترل می کند. H2S به عنوان یک فاکتور هیپرپلاریزه کننده مشتق از اندوتلیوم شناخته می شود که با سولفیدراسیون بقایای سیستئین کانال های K-ATP عمل می کند [15]. علاوه بر این، H2S می تواند مسیر سیگنالینگ cAMP/پروتئین کیناز A را فعال کند، کلسیم را آزاد کند و شل شدن عروق را تنظیم کند [134].

PPAR ها دسته ای از فاکتورهای رونویسی هسته ای فعال شده با لیگاند هستند که به ابرخانواده گیرنده تعلق دارند. سه زیرگروه PPAR، PPAR-a PPAR-b/d و PPAR-c پیدا شده است. هر زیرگروه PPAR می تواند ناهنجاری های متابولیک را تحت تأثیر آگونیست ها کاهش دهد. با این حال، مکانیسم عمل آنها متفاوت است. به عنوان مثال، فعال سازی PPAR-b/d می تواند به طور قابل توجهی BP را با افزایش NO بهبود بخشد و به عنوان یک هدف درمانی جدید برای فشار خون بالا عمل کند [135,136]. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که نقش H2S در تنظیم فشار خون ممکن است با فعال‌سازی PPARb/d مرتبط باشد. تصور می شود که H2S با NO به صورت هم افزایی برای تنظیم تون عروقی کار می کند. مکانیسم مولکولی خاص ممکن است شامل تنظیم مثبت بیان PPAR-d با واسطه H2S، افزایش فسفوریلاسیون پروتئین کیناز B یا AMPK، و افزایش فسفوریلاسیون eNOS با افزایش تولید NO باشد [137,138]. در موش‌ها، استفاده از مهارکننده‌های NOS، مانند متیل استر Nx-nitro-l-arginine، می‌تواند باعث افزایش فشار خون شود که می‌تواند با درمان با NaHS معکوس شود [139]. با این حال، در حلقه‌های آئورت موش‌ها، غلظت‌های پایین NaHS (100-10 لیتر) می‌تواند تولید NO را کاهش دهد و در نتیجه باعث انقباض عروق شود. در مقابل، تجویز دوزهای بالای NaHS به طور مستقیم حلقه های آئورت را شل می کند [140]. این یافته‌ها نقش تداخل H2S/NO را در تنظیم BP نشان می‌دهد. اثر ضد فشار خون H2S نیز وابسته به دوز است، اما مکانیسم خاص نیاز به مطالعه بیشتر دارد [6].

Ang II می تواند شریان های کامل را منقبض کند. علاوه بر این، می تواند ترشح آلدوسترون را در قشر آدرنال تقویت کند. آلدوسترون روی لوله های کلیوی اثر می گذارد و حجم خون را افزایش می دهد. علاوه بر این، Ang II با اتصال گیرنده آنژیوتانسین 1 به واسطه تجمع بیش از حد ROS، سیستم عامل را القا می کند که منجر به آسیب اندوتلیال می شود. در کلیه ها، Ang II با افزایش تشکیل سوپراکسید و انتشار کموکاین، التهاب اندام هدف را تشدید می کند [141,142]. علاوه بر مهار آزادسازی رنین H2S، مکانیسم احتمالی دیگر این است که H2S اگزوژن از اتصال Ang II به گیرنده Ang II نوع I جلوگیری می کند، سیگنالینگ با واسطه Ang II را کاهش می دهد و از پیشرفت پاتولوژیک در موش جلوگیری می کند. در موش‌های مبتلا به فشار خون بالا ناشی از Ang II، H2S همچنین می‌تواند تولید ROS را در رگ‌های خونی مهار کند و ROS را حذف کند و ظرفیت آنتی‌اکسیدانی را بهبود بخشد [143].

به طور خلاصه، H2S نقش ضروری در تنظیم BP، کاهش پروتئینوری، و به تاخیر انداختن اختلال عملکرد کلیه و زوال ساختاری با مهار Ang II و افزایش تولید NO ایفا می کند [143]. بنابراین، H2S ممکن است به یک هدف منحصر به فرد برای درمان نفروپاتی فشار خون بالا تبدیل شود.

عصاره سیستانچ

3. نقش H2S در بیماری انسدادی کلیه

نفروپاتی انسدادی یک بیماری شایع اورولوژی است که شامل سنگ کلیه، بیماری کلیه پلی کیستیک و تنگی شریان کلیوی است. انسداد حالب باعث تسریع فیبروز کلیه می شود که با شروع و توسعه نفروپاتی انسدادی همراه است [144]. فیبروز کلیه نیز یک ویژگی پاتولوژیک کلیدی در CKD است [145]. در مدل موش انسداد حالب یک طرفه (UUO)، سطوح فعالیت آنزیم های تولید H2S و H2S، از جمله CBS و CSE، کاهش قابل توجهی تایید شده است. پس از تجویز NaHS، سطح H2S افزایش می یابد و فیبروز کلیه کاهش می یابد و این تغییرات با افزایش غلظت H2S همراه است [146]. آسیب کلیه ناشی از UUO ارتباط نزدیکی با التهاب و فیبروز کلیه دارد. مطالعات قبلی نشان داده اند که H2S در این حالت پاتولوژیک شرکت می کند [147]. مکمل H2S اگزوژن آسیب کلیه ناشی از UUO را کاهش می دهد. علاوه بر این، تحقیقات اخیر نشان داده است که در مدل نفروپاتی انسدادی موش، GYY4137 آسیب التهابی و فیبروز توبولو بینابینی [148،149] را بهبود می بخشد، همانطور که NaHS [150،151] انجام می دهد. ما نقش H2S در بیماری انسدادی کلیه را در جدول 3 خلاصه می کنیم [145-152].

3.1. H2S با کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب، بیماری انسدادی کلیه را کاهش می دهد

التهاب، OS، تنش عروقی و مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی در پیشرفت فیبروز کلیه نقش دارند. القای فیبروز توسط استرس اکسیداتیو تشدید می شود، زیرا ROS گزارش شده است که بیان Ang II و TGF-b1 را افزایش می دهد [153,154]. H2S می تواند فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی مانند گلوتاتیون و سوپراکسید دیسموتاز را برای مقاومت در برابر OS افزایش دهد. Nrf2 یک فاکتور رونویسی است که پاسخ تطبیقی ​​به سیستم عامل را تنظیم می کند. نشان داده شده است که H2S بیان ژن آنزیم های آنتی اکسیدانی و فعال سازی Nrf2 را القا می کند [107,146]. اتوفاژی بیش از حد ناشی از افزایش OS می تواند منجر به اختلال عملکرد اندوتلیال عروقی شود. درمان با NaHS به طور قابل توجهی آسیب کلیه را در موش های UUO بهبود می بخشد، احتمالاً با مهار مسیر ROS-AMPK [152].

UUO باعث التهاب در کلیه ها می شود. مطالعات نشان داده اند که H2S اگزوژن فعال سازی NF-jB را مهار می کند، منجر به کاهش پاسخ التهابی می شود و تولید سایتوکین های پیش التهابی مانند IL-1b و TNF-a را که در سلول های قلبی H9C2 نیز یافت می شوند، کنترل می کند [146,155]. مکانیسم های سیگنال دهی مشخصه فیبروز کلیه شامل مسیرهای TGF-b1-Smad و MAPK است. H2S فسفوریلاسیون Smad3 را ضعیف می کند و فعال سازی MAPK کیناز را مسدود می کند. علاوه بر این، تجویز NaHS بیان ژن‌های مرتبط با تکثیر، مانند آنتی ژن هسته‌ای سلولی در حال تکثیر و c-Myc را کاهش می‌دهد تا از تکثیر فیبروبلاست‌ها و انتقال فنوتیپی به میوفیبروبلاست‌ها جلوگیری کند [147].

3.2. H2S و ماکروفاژها در بیماری انسدادی کلیه

ژو و همکاران [145] دریافتند که در کلیه های انسدادی موش های UUO، کاهش تولید H2S با افزایش نفوذ ماکروفاژها مرتبط است. ماکروفاژها سلول‌های ایمنی هستند که در بافت‌هایی قرار دارند که از مونوسیت‌ها مشتق شده‌اند و عملکرد گسترده‌ای دارند. ماکروفاژها ترجیحاً iNOS یا آرژیناز را القا می کنند و به عنوان ماکروفاژهای M1 یا M2 طبقه بندی می شوند [156]. ماکروفاژهای فعال M1 با افزایش سطح سیتوکین های پیش التهابی، NO و ROS باعث آسیب بافت و التهاب می شوند. با این حال، ماکروفاژهای M2 باعث ترمیم بافت و تولید کلاژن می شوند و فعالیت ایمنی را مهار می کنند. در مطالعات قبلی، ماکروفاژهای M1 و M2 در پاتوژنز فیبروز کلیه نقش دارند. در طی فیبروز کلیه، مسیر NF-jB فعال می شود که می تواند ماکروفاژهای M1 را فعال و تعدیل کند. فاکتور تنظیم کننده اینترفرون/ مبدل سیگنال و فعال کننده مسیر سیگنالینگ رونویسی (IRF/STAT، از طریق STAT6)، که توسط IL-4 و IL-13 فعال می شود، می تواند ماکروفاژها را به فنوتیپ M2 تبدیل کند [157-159]. H2S با مهار NF-jB و IL-4/STAT6 می تواند به طور قابل توجهی نفوذ ماکروفاژهای M1 و M2 را کاهش دهد. علاوه بر این، فعال‌سازی مسیر NF-jB و IL-4/STAT6 در موش‌های ناشی از UUO با فعال‌سازی التهاب NLRP3 همراه است. اهداکنندگان H2S فعال شدن التهاب NLRP3 را سرکوب می کنند، که ممکن است به اثرات ضد التهابی و ضد فیبروتیک H2S کمک کند [145].

بر اساس نقش مثبت H2S در بیماری انسدادی کلیه، H2S ممکن است یک درمان بالقوه جدید در برابر آسیب کلیوی ناشی از انسداد ادراری باشد [160].

پودر سیستانچ

نتیجه گیری

در این بررسی، ما به طور جامع نقش H2S در بیماری های کلیوی، به ویژه DN را مورد بحث قرار داده ایم و مکانیسم های مولکولی مرتبط را بررسی کرده ایم. DN یکی از جدی ترین عوارض DM است و کلاس های دارویی متعددی برای درمان در دسترس است، اما اثربخشی آنها محدود است. H2S می تواند اتوفاژی، آپوپتوز، سیستم عامل و التهاب را از طریق مسیرهای سیگنال دهی متعدد تنظیم کند و اهداف جدیدی را برای درمان فراهم کند. با این حال، در مقایسه با مهارکننده‌های سدیم-گلوکز ۲، که دسته جدیدی از داروهای کاهش‌دهنده گلوکز خون را تشکیل می‌دهند که بازجذب گلوکز کلیوی را مسدود می‌کنند و اثرات محافظتی بر کلیه‌ها دارند، H2S ممکن است اثر خفیفی در کاهش گلوکز داشته باشد [172]. علاوه بر این، نقش H2S در AKI، مانند AKI مرتبط با سپسیس و AKI ناشی از دارو، نامشخص است. تحقیق در مورد چنین موضوعاتی درک ما را از پتانسیل درمانی H2S در بیماری کلیوی پیشرفت و گسترش می دهد.

منابع

[83] Migdalis I, Leslie D, Mavrogiannaki A, et al. Diabetes Mellitus 2014. Int J Endocrinol. 2015؛ 2015: 845759.

[84] Stenvinkel P. بیماری مزمن کلیه: یک اولویت بهداشت عمومی و منادی بیماری قلبی عروقی زودرس. J Intern Med. 2010؛ 268 (5): 456-467.

[85] استانتون آرسی. استرس اکسیداتیو و بیماری کلیوی دیابتی. Curr Diab Rep. 2011؛ ​​11 (4): 330-336.

[86] Tesch GH، Lim AK. بینش های اخیر در مورد آسیب کلیوی دیابتی از مدل موش db/db نفروپاتی دیابتی نوع 2. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300 (2): F301-10.

[87] لیم AK، Tesch GH. التهاب در نفروپاتی دیابتی واسطه ها التهاب 2012؛ 2012: 146154.

[88] Kamiyama M، Zsombok A، Kobori H. آنژیوتانسینوژن ادراری به عنوان یک بیومارکر جدید فعال‌سازی سیستم رنین-آنژیوتانسین داخل کلیوی در دیابت نوع 1 تجربی. J Pharmacol Sci. 2012؛ 119 (4): 314-323.

[89] Jain SK، Bull R، Rains JL، و همکاران. سطوح پایین سولفید هیدروژن در خون بیماران دیابتی و موش های تحت درمان با استرپتوزوتوسین باعث التهاب عروقی می شود. سیگنال ردوکس آنتی اکسیدان 2010؛ 12 (11): 1333-1337.

[90] van den Born JC، Frenay AR، Bakker SJ و همکاران. غلظت بالای سولفات ادرار با کاهش خطر پیشرفت بیماری کلیوی در دیابت نوع 2 مرتبط است. اکسید نیتریک. 2016؛ 55-56: 18–24.

[91] Li H، Feng SJ، Zhang GZ، و همکاران. ارتباط غلظت‌های پایین‌تر سولفید هیدروژن با آترواسکلروز در بیماران همودیالیزی مزمن مبتلا به نفروپاتی دیابتی. تصفیه خون 2014؛ 38 (3-4): 188-194.

[92] Xue R، Hao DD، Sun JP، و همکاران. درمان سولفید هیدروژن با افزایش حساسیت گیرنده انسولین باعث افزایش جذب گلوکز می شود و ضایعات کلیوی در دیابت نوع 2 را بهبود می بخشد. سیگنال ردوکس آنتی اکسیدان 2013؛ 19 (1): 5-23.

[93] Sun HJ، Xiong SP، Cao X، و همکاران. سولفیدراتاسیون با واسطه پلی سولفید SIRT1 با سرکوب فسفوریلاسیون و استیلاسیون p65 NF-jB و STAT3 از نفروپاتی دیابتی جلوگیری می کند. ردوکس بیول. 2021؛ 38:101813.

[94] Yu Y، Xiao L، Ren Z، و همکاران. کاهش سیستاتیونین ب-سنتاز ناشی از گلوکز باعث آسیب های کلیوی می شود. Faseb J. 2021;35(5):e21576.

[95] حسین لودی ع، احمد فو، فروه ک، و همکاران. نقش استرس اکسیداتیو و کاهش سولفید هیدروژن درون زا در نفروپاتی دیابتی Drug Des Devel Ther. 2021؛ 15:1031-1043.

[96] Juin SK، Pushpakumar S، Sen U. GYY4137 گردش ماتریکس خارج سلولی را در کلیه دیابتی با تعدیل سیگنال دهی گیرنده رتینوئید X تنظیم می کند. زیست مولکول ها 2021؛ 11 (10): 1477.

[97] Elbassuoni EA، ffziz NM، Habeeb WN. نقش فعال‌سازی کانال‌های K(ffTP) بر اثر محافظتی مجدد ناشی از سولفید هیدروژن بر نفروپاتی دیابتی. J Cell Physiol. 2020؛ 235 (6): 5223-5228.

[98] Qian X، Li X، Ma F، و همکاران. ترکیب جدید آزاد کننده سولفید هیدروژن، S-propargyl-cysteine، از نفروپاتی دیابتی ناشی از STZ جلوگیری می کند. Biochem Biophys Res Commun. 2016؛ 473 (4): 931-938.

[99] احمد HH، Taha FM، Omar HS، و همکاران. سولفید هیدروژن SIRT1 را تعدیل می کند و استرس اکسیداتیو را در نفروپاتی دیابتی سرکوب می کند. Mol Cell Biochem. 2019; 457 (1-2): 1-9.

[100] Li Y، Li L، Zeng O، و همکاران. H(2)S فیبروز کلیه را در موش های دیابتی ناشی از STZ با بهبود بیان TGF-b1 بهبود می بخشد. رن فایل. 2017؛ 39 (1): 265-272.

[101] Kumawat M، Sharma TK، Singh I، و همکاران. آنزیم های آنتی اکسیدانی و پراکسیداسیون لیپیدی در بیماران دیابتی نوع 2 با و بدون نفروپاتی N Am J Med Sci. 2013؛ 5 (3): 213-219.

[102] Mima A. التهاب و استرس اکسیداتیو در نفروپاتی دیابتی: بینش جدید در مورد مهار آن به عنوان اهداف درمانی جدید. J Diabetes Res. 2013؛ 2013: 248563.

[103] عید AA، Gorin Y، Fagg BM، و همکاران. مکانیسم های آسیب پودوسیت در دیابت: نقش سیتوکروم P450 و NADPH اکسیدازها. دیابت. 2009؛ 58 (5): 1201-1211.

[104] Zhang MH، Feng L، Zhu MM، و همکاران. فعالیت های آنتی اکسیدانی و ضد التهابی paeoniflorin و oxypaeoniflora بر آسیب سلول های مزانژیال ناشی از AGEs. Planta Med. 2013؛ 79 (14): 1319-1323.

[105] صفر م.م، عبدالسلام ر.م. اهداکنندگان H2S نفروپاتی دیابتی را در موش‌ها کاهش می‌دهند: تعدیل وضعیت اکسیدان و مسیر پلیول. Pharmacol Rep. 2015؛ 67 (1): 17-23.

[106] Yang R، Liu XF، Ma SF، و همکاران. اثر حفاظتی سولفید هیدروژن بر کلیه موش های صحرایی دیابتی نوع 1 ژونگگو یانگ یونگ شنگ لی زو زا ژی. 2016; 32 (2): 181-184.

[107] Wei Y، Gong J، Thimmulappa RK، و همکاران. Nrf2 به طور مستقل سلول در اندوتلیوم برای تنظیم تشکیل سلول نوک و انشعاب عروقی عمل می کند. Proc Natl Acad Sci USA. 2013؛ 110 (41): E3910-8.

[108] ژنگ اچ، ویتمن SA، وو دبلیو، و همکاران. پتانسیل درمانی فعال کننده های Nrf2 در نفروپاتی دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین دیابت. 2011؛ ​​60 (11): 3055-3066.

[109] Xie L، Gu Y، Wen M، و همکاران. سولفید هیدروژن سولفهیدراتاسیون Keap1 S را القا می کند و آترواسکلروز تسریع شده در دیابت را از طریق فعال سازی Nrf2 سرکوب می کند. دیابت. 2016؛ 65 (10): 3171-3184.

[110] Zhou X، Feng Y، Zhan Z، و همکاران. سولفید هیدروژن نفروپاتی دیابتی را در مدل موش دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین کاهش می دهد. جی بیول شیمی. 2014; 289 (42): 28827-28834.

[111] لی اچ جی، لی دی‌ای، ماریاپان ام ام، و همکاران. سولفید هیدروژن با به کارگیری نیتریک اکساید سنتاز القایی در سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال کلیه، بیان NADPH اکسیداز 4 و افزایش ماتریکس ناشی از گلوکز را مهار می کند. جی بیول شیمی. 2017؛ 292 (14): 5665-5675.

[112] Gorin Y، Block K. Nox4 و نفروپاتی دیابتی: با دوستی مانند این، چه کسی به دشمن نیاز دارد؟ رادیک آزاد بیول مد. 2013؛ 61:130-142.

[113] Lee MJ، Feliers D، Mariappan MM، و همکاران. نقش پروتئین کیناز فعال شده با AMP در هیپرتروفی کلیه ناشی از دیابت Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292 (2): F617-27.

[114] لی HJ، Mariappan MM، Feliers D، و همکاران. سولفید هیدروژن با فعال کردن پروتئین کیناز فعال شده با AMP در سلول های اپیتلیال کلیه، سنتز پروتئین ماتریکس ناشی از گلوکز بالا را مهار می کند. جی بیول شیمی. 2012؛ 287 (7): 4451-4461.

[115] لوین بی، کرومر جی. اتوفاژی در پاتوژنز بیماری. سلول. 2008؛ 132 (1): 27-42.

[116] Li L، Tan J، Miao Y، و همکاران. ROS و اتوفاژی: تعاملات و مکانیسم های تنظیمی مولکولی سلول مول نوروبیول. 2015؛ 35 (5): 615-621.

[117] Liu J، Wu J، Sun A، و همکاران. سولفید هیدروژن باعث کاهش اتوفاژی ناشی از گلوکز/پالمیتات بالا در سلول های اندوتلیال توسط مسیر سیگنالینگ Nrf2-ROS-AMPK می شود. سلول بیوسی. 2016؛ 6 (1): 33.

[118] Fernandez-Sanchez A، Madrigal-Santillan E، Bautista M، و همکاران. التهاب، استرس اکسیداتیو و چاقی. Int J Mol Sci. 2011؛ ​​12 (5): 3117-3132.

[119] Wada J، Makino H. التهاب و پاتوژنز نفروپاتی دیابتی. کلین سای (لند). 2013; 124 (3): 139-152.

[120] Wang W، Sun W، Cheng Y، و همکاران. نقش سیرتوئین-1 در نفروپاتی دیابتی. جی مول مد. 2019؛ 97 (3): 291-309.

[121] Naduk-Kik J، Hrabec E. نقش متالوپروتئینازهای ماتریکس در پاتوژنز دیابت شیرین و پیشرفت رتینوپاتی دیابتی. Postepy Hig Med Dosw. 2008؛ 62:442-450.

[122] Kundu S، Pushpakumar SB، Tyagi A، و همکاران. کمبود سولفید هیدروژن و بازسازی کلیه دیابتی: نقش ماتریکس متالوپروتئیناز{1}}. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013؛ 304 (12): E1365-78.

[123] Patel S, Rauf A, Khan H, et al. رنین-آنژیوتانسین آلدوسترون (RAAS): سیستم همه جا حاضر برای هموستاز و پاتولوژی ها. Biomed Pharmacother. 2017؛ 94:317-325.

[124] Thomas MC، Brownlee M، Susztak K، و همکاران. بیماری کلیه دیابتی. پرایمرهای Nat Rev Dis. 2015؛ 1:15018.

[125] Bermejo S، Garcıa CO، Rodrıguez E، و همکاران. محاصره سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی پیشرفته نفرولوژی. 2018؛ 38 (2): 197-206.

[126] Li Z، ارگان CL، Kang J، و همکاران. سولفید هیدروژن سیگنال‌های پاتولوژیک رنین-آنژیوتانسین و آلدوسترون را برای حفظ عملکرد کلیه و بهبود تحمل ورزش در نارسایی قلبی کاهش می‌دهد. JACC Basic Transl Sci. 2018؛ 3 (6): 796-809.

[127] Xue H، Yuan P، Ni J، و همکاران. H(2)S از طریق تضعیف تولید گونه‌های فعال اکسیژن، از فعال‌سازی سیستم رنین-آنژیوتانسین داخل کلیوی ناشی از هیپرگلیسمی جلوگیری می‌کند. PLoS One. 2013؛ 8 (9): e74366.

[128] هارت پی دی، باکریس جی ال. نفروپاتی فشار خون بالا: توصیه های پیشگیری و درمان نظر متخصص داروساز. 2010؛ 11 (16): 2675-2686.

[129] Udani S، Lazich I، Bakris GL. اپیدمیولوژی بیماری کلیه فشار خون بالا. نات ریو نفرول. 2011؛ ​​7 (1): 11-21.

[130] Seccia TM، Caroccia B، Cal o LA. نفروپاتی فشار خون بالا. حرکت از مکانیسم های پاتوژنتیک کلاسیک به نوظهور. جی هایپرتنز. 2017؛ 35 (2): 205-212.

[131] بیدانی آ.ک.، گریفین ک.ا. پاتوفیزیولوژی آسیب کلیوی پرفشاری خون: پیامدهای درمان فشار خون. 2004؛ 44 (5): 595-601.

[132] یانگ جی، وو ال، جیانگ بی، و همکاران. H2S به عنوان یک شل کننده عروق فیزیولوژیک: فشار خون بالا در موش با حذف سیستاتیونین گاما لیاز. علوم پایه. 2008؛ 322 (5901): 587-590.

[133] روی ع، خان ق، اسلام ام تی، و همکاران. وابستگی متقابل سیستاتیونین c-lyase و cystathionine b-synthase در تنظیم فشار خون ناشی از سولفید هیدروژن در موش صحرایی جی هیپرتنز هستم. 2012؛ 25 (1): 74-81.

[134] Zhao W، Wang R. H(2)S ناشی از شل شدن عروق و مکانیسم‌های سلولی و مولکولی زیرین. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002؛ 283 (2): H474-80.

[135] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P, et al. PPARs در T2DM ناشی از چاقی، دیس لیپیدمی و NAFLD. Nat Rev Endocrinol. 2017؛ 13 (1): 36-49.

[136] Toral M, Romero M, Perez-Vizcaıno F, et al. اثرات ضد فشار خون فعال شدن گیرنده b/d فعال شده توسط پراکسی زوم. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017؛ 312 (2): H189–H200.

[137] Predmore BL، Julian D، Cardounel AJ. سولفید هیدروژن تولید اکسید نیتریک از سلول های اندوتلیال را با مکانیسم وابسته به akt افزایش می دهد. فیزیول جلو. 2011؛ ​​2:104.

[138] Xiao L، Dong JH، Teng X، و همکاران. سولفید هیدروژن اختلال عملکرد اندوتلیال را در پرفشاری خون با فعال کردن گیرنده دلتا/آندوتلیال نیتریک اکسید سنتاز فعال شده توسط پراکسی زوم بهبود می بخشد. جی هایپرتنز. 2018؛ 36 (3): 651-665.

[139] جی دبلیو، لیو اس، دای جی، و همکاران. سولفید هیدروژن در برابر خطر قلبی عروقی فشار خون ناشی از Nw-nitro-L-arginin متیل استر در موش ها از طریق مسیر نیتریک اکسید/نیتریک اکسید اندوتلیال سنتاز محافظت می کند. Chin Med J. 2014؛ 127 (21): 3751-3757.

[140] Ali MY، Ping CY، Mok YY، و همکاران. تنظیم اکسید نیتریک عروقی در شرایط in vitro و in vivo. نقش جدیدی برای سولفید هیدروژن درون زا؟ Br J Pharmacol. 2006؛ 149 (6): 625-634.

[141] رویز-اورتگا ام، استبان وی، روپرز ام، و همکاران. التهاب ناشی از فشار خون کلیوی و عروقی: نقش آنژیوتانسین II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006؛ 15 (2): 159-166.

[142] Liao TD، Yang XP، Liu YH، و همکاران. نقش التهاب در ایجاد آسیب و اختلال عملکرد کلیه در فشار خون بالا ناشی از آنژیوتانسین II. فشار خون. 2008؛ 52 (2): 256-263.

[143] المگابله ام آر، کمپ هارپر بی کی، هارت جی ال. درمان سولفید هیدروژن فشار خون و استرس اکسیداتیو را در موش‌های پرفشار خون ناشی از آنژیوتانسین II کاهش می‌دهد. Hypertens Res. 2015؛ 38 (1): 13-20.

[144] Stevens S. بیماری انسدادی کلیه. نورس کلین شمال ام. 2018؛ 53 (4): 569-578.

[145] ژو یی، ژو ایکس، وانگ ایکس، و همکاران. H(2)S آسیب کلیوی و فیبروز را در پاسخ به انسداد یک طرفه حالب با تنظیم انفیلتراسیون ماکروفاژها از طریق مهار سیگنال دهی NLRP3 کاهش می دهد. Exp Cell Res. 2020; 387(1):111779.

[146] Jung KJ، Jang HS، Kim JI، و همکاران. دخالت سولفید هیدروژن و مسیر ترانس سولفوراسیون هموسیستئین در پیشرفت فیبروز کلیه پس از انسداد حالب. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832 (12): 1989-1997.

[147] Song K، Wang F، Li Q، و همکاران. سولفید هیدروژن فیبروز کلیوی نفروپاتی انسدادی را مهار می کند. کلیه بین المللی 2014؛ 85 (6): 1318-1329.

[148] Lin S، Visram F، Liu W، و همکاران. GYY4137، یک اهداکننده سولفید هیدروژن با رهش آهسته، آسیب کلیوی مرتبط با اوروپاتی انسدادی مزمن را بهبود می بخشد. جی اورول. 2016؛ 196 (6): 1778-1787.

[149] لین اس، لیان دی، لیو دبلیو، و همکاران. درمان روزانه با اهداکننده H(2)S با رهش آهسته GYY4137، بهبود عملکردی زودهنگام را امکان پذیر می کند و آسیب کلیوی مرتبط با انسداد ادراری را بهبود می بخشد. اکسید نیتریک. 2018؛ 76: 16-28.

[150] Jiang D، Zhang Y، Yang M، و همکاران. سولفید هیدروژن اگزوژن از آسیب کلیه به دنبال انسداد یک طرفه حالب جلوگیری می کند. نورورول اورودین. 2014; 33 (5): 538-543.

[151] Dursun M، Otunctemur A، Ozbek E، و همکاران. اثر محافظتی سولفید هیدروژن بر آسیب کلیوی در انسداد یک طرفه حالب تجربی. Int Braz j Urol. 2015؛ 41 (6): 1185-1193.

[152] چن کیو، یو اس، ژانگ ک، و همکاران. H2S اگزوژن با تنظیم مسیر سیگنالینگ ROS-AMPK، اتوفاژی را در سلول های توبول کلیوی موش انسداد حالب یک طرفه مهار می کند. سلول فیزیول بیوشیمی. 2018؛ 49 (6): 2200-2213.

[153] Song K، Li Q، Yin XY، و همکاران. سولفید هیدروژن: یک کاندید درمانی برای بیماری فیبروتیک؟ Oxid Med Cell Longev. 2015؛ 2015: 458720.

[154] Duni A، Liakopoulos V، Romeliotis S، و همکاران. استرس اکسیداتیو در پاتوژنز و تکامل بیماری مزمن کلیوی: باز کردن نخ آریادنه Int J Mol Sci. 2019; 20 (15): 3711.

[155] Xu W, Chen J, Lin J, et al. H2S اگزوژن از سلول های قلبی H9c2 در برابر آسیب و التهاب ناشی از گلوکز بالا با مهار فعال شدن مسیرهای NF-jB و IL{6}}b محافظت می کند. Int J Mol Med. 2015؛ 35 (1): 177-186.

[156] Orecchioni M، Ghosheh Y، Pramod AB، و همکاران. پلاریزاسیون ماکروفاژها: امضای ژن های مختلف در M1 (LPSþ) در مقابل کلاسیک و M2 (LPS-) در مقابل ایمونول جلو. 2019؛ 10:1084.

[157] Wynn TA، Vannella KM. ماکروفاژها در ترمیم بافت، بازسازی و فیبروز. مصونیت. 2016؛ 44 (3): 450-462.

[158] Chakarov S، Lim HY، Tan L، و همکاران. دو جمعیت ماکروفاژ بینابینی متمایز در سرتاسر بافت ها در سوله های زیر بافتی خاص وجود دارند. علوم پایه. 2019;363(6432): aau0964.

[159] Martinez FO، Helming L، Gordon S. فعال سازی جایگزین ماکروفاژها: دیدگاه عملکردی ایمونولوژیک. Annu Rev Immunol. 2009؛ 27:451-483.

[160] Lin S، Juriasingani S، Sener A. آیا سولفید هیدروژن یک درمان جدید بالقوه برای جلوگیری از آسیب کلیوی در طول انسداد حالب است؟ اکسید نیتریک. 2018؛ 73: 15-21.

Jianan Feng، Xiangxue Lu، Han Li و Shixiang Wang

بخش نفرولوژی، بیمارستان چائو یانگ پکن، دانشگاه پزشکی پایتخت، پکن، چین