بخش Ⅰ: هیالورونان، شمشیر دولبه در بیماری های کلیوی

خلاصه

در طول سال ها، اسید هیالورونیک (HA) به یک مولکول مهم در مطالعات نفرولوژی و اورولوژی شامل سازماندهی ماتریکس خارج سلولی (ECM)، التهاب، بازسازی بافت و درک ویروس تبدیل شده است. در طول این مدت، بسیاری به ماهیت پیچیده دو لبه مولکول اشاره کرده اند، که گاهی اوقات رویدادهای طرفدار فیبروتیک را ترویج می کند و گاهی اوقات رویدادهای ضد فیبروتیک را ترویج می کند. وزن‌های مولکولی HA مختلف را می‌توان به این تفاوت‌ها نسبت داد، اگرچه بیشتر مطالعات هنوز روی این ظرافت متمرکز نشده‌اند. در مورد کلیه، HA در مرحله پاسخ اولیه آسیب القا می شود و متعاقباً در طول پیشرفت بیماری در AKI، CKD و نفروپاتی دیابتی کاهش می یابد. این بیماری‌ها و سایر بیماری‌های کلیوی، بیماران، به‌ویژه بیماران کودکان را مجبور می‌کنند تا با دیالیز، جراحی و در نهایت پیوند اعضا مواجه شوند. برای خلاصه کردن ادبیات کنونی برای محققان و نفرولوژیست‌های کودکان، این مقاله قصد دارد نقش متناقض HA در بیماری‌های کلیوی متعدد را با برجسته کردن وزن مولکولی HA روشن کند.

کلید واژه ها

آسیب حاد کلیه (AKI)؛ بیماری مزمن کلیه (CKD)؛ نفروپاتی دیابتی؛ اسید هیالورونیک (HA)؛ نفروپاتی IgA؛ سرطان کلیه؛ فیبروز کلیه؛ اوروپاتی انسدادی؛ رفلاکس وزیکوورترال (VUR)؛مزایای سیستانچ

معرفی

اگرچه منشأ آسیب کلیه متنوع است، اما بیشتر آنها منجر به نارسایی کلیه می شوند که در درجه اول به صورت فیبروز ظاهر می شود [1]. بین سال‌های 1995 تا 2010، بروز بیماری مزمن کلیه مرحله 5 کودکی (ckd5) از 14.6 به 15.7 مورد در هر میلیون جمعیت و شیوع از 71 به 89 مورد در هر میلیون جمعیت تنها در ایالات متحده افزایش یافته است. در مجموع، این اعداد نشان دهنده بار بهداشتی و روانی اجتماعی قابل توجهی برای بیماران جوان و خانواده های آنها است. رمزگشایی اینکه چگونه آسیب کلیه باعث افزایش فیبروژنز می شود برای توسعه درمان های نوآورانه برای جلوگیری از نارسایی کلیه بسیار مهم است.

اسید هیالورونیک (HA)، یک گلیکوزامینوگلیکان که معمولاً در اکثر مهره داران بیان می شود، ساختارها و عملکردهای متعددی دارد و به طور فزاینده ای در پاتوژنز فیبروز نقش دارد. از یک طرف، HA نشان داده شده است که واکنش های التهابی و پیش فیبروتیک را واسطه می کند [3]. از سوی دیگر، انواع با وزن مولکولی بالا در هکتار (HMW-HA) اثرات ضد التهابی و ضد فیبروتیک دارند [4،5]. بنابراین، درک اینکه چگونه گونه‌های مختلف وزن مولکولی (MW) HA سیگنال‌هایی را که منجر به پاسخ‌های ترمیم‌کننده یا فیبروتیک می‌شوند، انتقال می‌دهند، می‌تواند به مبارزه با بار بالینی و اقتصادی بیماری کلیوی کمک کند.

بخش زیر به درک فعلی HA در بیماری های مرتبط با کلیه می پردازد و در عین حال نقش پاتوفیزیولوژیک آن را به عنوان یک واسطه یا محافظ سلولی در این بیماری ها مورد بحث قرار می دهد.

سیستانچ عملکرد کلیه را بهبود می بخشد

یکی از مهمترین اثرات سیستانچ بر کلیه ها، توانایی آن در بهبود عملکرد کلیه است. این در چندین مطالعه نشان داده شده است که در آن به بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مکمل های سیستانچ داده شد. نتایج نشان داد کهسیستانچبه کاهش التهاب، بهبود جریان خون به کلیه ها و افزایش دفع مواد زائد از بدن کمک می کند.

برای خرید اینجا کلیک کنیدمکمل های سیستانچ

اسید هیالورونیک و خواص بیولوژیکی و فیزیولوژیکی آن

اسید هیالورونیک (HA) یک گلیکوزآمینوگلیکان غیر سولفاته (GAG) است که از باقی مانده های خطی تکرار شونده [گلوکورونید- 1،3- n-استیل گلوکزامین- 1،4-] بدون هسته تشکیل شده است. پروتئین [6]. هر واحد دی ساکارید از زنجیره HA حاوی یک گروه کربوکسیل است که به پلی ساکارید یک بار کلی منفی می دهد و به آن اجازه می دهد تا به عنوان یک مخزن در ماتریکس خارج سلولی (ECM) عمل کند تا هیدراتاسیون و پشتیبانی ساختاری و مکانیکی را فراهم کند [7]. اگرچه اکثر مطالعات بر همبستگی بین کمیت HA و یافته های پاتولوژیک تاکید کرده اند، تعداد کمی اهمیت جرم مولکولی و ساختار HA را در نظر گرفته اند [8].

سنتز، تخریب و مهار هیالورونان

با وجود ساختار ساده هسته HA، فرآیندهای بیولوژیکی سنتز و تخریب آن به شدت کنترل می شود تا ساختار و عملکرد بیولوژیکی آن تنظیم شود. HA سنتاز (HAS) HA تولید می کند و هیالورونیداز (HYAL) HA را تجزیه می کند که با هم سطح پایه HA و وزن مولکولی HA را تنظیم می کنند. از نظر تاریخی، وزن مولکولی بالا (HMW) - HA (> 2000 کیلو دالتون) تصور می شد که منحصراً توسط HAS1 و 2 سنتز می شود و وزن مولکولی کم (LMW) - HA عمدتاً توسط HAS3 سنتز می شد [9]. با این حال، Itano و همکاران. گزارش داد که هر سه آنزیم Has به سنتز HMW-HA کمک می کنند، به ویژه Has2 که انواع HA بزرگتر از 2000 کیلو دالتون را تولید می کند [10].

از نظر عملکردی، پروتئین‌های HAS 1-3 نمایه بیان منحصر به فردی را در طول توسعه از خود نشان می‌دهند. گروهی بیان هر سه HA سنتاز را در مرحله جنین زایی موش مطالعه کردند و نشان دادند که هر سنتاز به طور متفاوتی از نظر اندام، نقطه زمانی و غلظت بیان می شود (جدول 1) [11]. همانطور که در اینجا مشاهده شد، Has{3}} در روز 9 جنینی (E) بیان می‌شود، اما موش‌های حذفی Has2 کشندگی جنینی را نشان می‌دهند. در مقابل، ناک اوت های Has1 و Has3 و ناک اوت های دوبل Has1/3 چنین ناهنجاری هایی را نشان ندادند [12]. این مطالعات نشان می دهد که HAS2 نقش کلیدی در جنین زایی دارد.

جدول 1: نمایه های بیان ژن های HAS 1 - 3 در طول رشد جنین موش. (علامت‌های "به علاوه" غلظت نسبی هر مولکول را نشان می‌دهند.) هر سه سنتاز Has در زمان‌های مختلف در طول رشد جنینی در اندام‌های نشان‌داده‌شده وجود داشتند. یافته های اصلی شامل بالاترین بیان هر سه هاس سنتاز در قلب در E9 و بالاترین بیان در پوست نسبت به سایر اندام ها از E11 تا حداقل E17 است. در E17، اولین مشاهده HAS1-3 در کلیه و زجاجیه بود.

HAS1 از نظر فیزیولوژیکی HA کمتری نسبت به HAS2 و HAS3 سنتز می کند، اما فعالیت آن در طول رویدادهای پاتولوژیک افزایش می یابد. در حمایت از این مشاهدات، عملکرد HAS1 به شرح زیر خلاصه می شود: (1) HA سنتز شده توسط HAS1 لکوسیت های بیشتری را جذب می کند. (2) فعال سازی Has1 ترجیحاً توسط پاسخ های التهابی القا می شود. و (3) ایزوفرم های پروتئین HAS1 با طول کامل و به صورت جایگزین در سرطان مشاهده می شود [13]. مطالعات بیشتری برای تعیین عملکرد منحصر به فرد HA سنتاز، به ویژه در زمینه آسیب یا بیماری مورد نیاز است.

آنزیم های کاتابولیک HA، به ویژه HYALs 1 و HYALs 2، HMW-HA را به LMW-HA و الیگوساکاریدها می شکنند [14،15]، که فقدان آنها منجر به اختلال عملکرد اندام در کلیه [16]، قلب [17] و ریه می شود. 18]. در مقابل، هیچ تجمعی از HA در موش های حذفی Hyal3 مشاهده نشد [15]، که نشان می دهد Hyal1 و Hyal2 ممکن است از دست دادن Hyal3 را جبران کنند. در بخش بعدی، در مورد توابع متناقض HA به دلیل تغییرات MW و مکانیسم های پیچیده اتصال بحث خواهیم کرد.

فواید عصاره سیستانچ

چگونه وزن مولکولی به عملکرد HA مربوط می شود

رویکرد دو طرفه این بررسی از این واقعیت ناشی می‌شود که HA می‌تواند بر پاسخ‌های پیش التهابی و ضد التهابی/فیبروتیک تأثیر بگذارد. مطالعات با طبقه بندی HA به عنوان LMW-HA پیش التهابی/فیبروتیک یا HMW-HA ضد التهابی/فیبروتیک [10،19،20]، این پارادوکس را با یکدیگر سازگار کرده اند. با توجه به ادبیات، اندازه الیگوساکاریدها 1.{11}}.1 کیلو دالتون [21]، با LMW-HA با اندازه <120 کیلو دالتون [22] و HMW-HA بیشتر از 900 کیلو دالتون [23] است.

HMW-HA (بیش از 900 کیلو دالتون) نوع غالب مشاهده شده در بافت های جامد سالم گونه است [24] و HMW-HA با آسیب بدن افزایش می یابد. ما نشان داده‌ایم که سنتز HMW-HA می‌تواند توسط IL{5}} تنظیم شود و ترمیم بازسازی را در چندین اندام بهبود بخشد [19،22]. در مدل های حیوانی [25]، HMW-HA همچنین نشان داده شده است که بهبود زخم دیابتی را بهبود می بخشد و یکپارچگی پوست را که معمولاً به دلیل فیبروز از دست می رود، باز می گرداند. در مقابل، LMW-HA معمولاً یک حالت پیش التهابی ایجاد می کند، که ممکن است در ابتدا مفید باشد زیرا پاسخ ایمنی را به پاکسازی پاتوژن ها فعال می کند و از عفونت پس از آسیب جلوگیری می کند [26]. با این حال، تداوم LMW-HA در حالت بیماری منجر به آسیب بافتی و بازسازی ضعیف می شود.

بر اساس مطالعات انجام شده در سایر اندام ها، ما انتظار داشتیم که تغییر در توزیع HA از وزن مولکولی بالا به پایین با بیماری کلیوی مرتبط باشد. مدل موش ما از انسداد یک طرفه حالب (UUO) به طور مداوم افزایش HMW-HA را در زمان‌های اولیه پس از آسیب کلیوی نشان می‌دهد و به دنبال آن تجزیه به کسر LMW-HA، همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است [22]. این انتقال نشان دهنده پاسخ طبیعی بدن به آسیب است که در آن یک محیط پیش التهابی گامی ضروری برای عفونت و بهبودی سریع است [27،28]. با این حال، در مورد آسیب مزمن، HMW-HA برای ترویج بازسازی به جای بهبود فیبروتیک مورد نیاز است [22].

گیرنده های هیالورونان

HA با هدف قرار دادن گیرنده های خاص برای سیگنال دهی، تعاملات چندوجهی را در بافت های آسیب دیده ترویج می کند. دوگانگی بین اعمال LMW-HA و HMW-HA تا حدی به گیرنده هایی بستگی دارد که ترجیحاً به آنها متصل می شوند. lMW-HA تمایل به اتصال TLRs 2/4 [29] دارد که توسط محصولات باکتری فعال شده و بیشتر با ارسال سیگنال به ماکروفاژها و سلول های دندریتیک پایین دست القا می شوند [30]. مصونیت ذاتی فعال شدن بیش از حد ماکروفاژها و سلول های دندریتیک منجر به آهسته ترمیم زخم مزمن می شود [31]. در مقابل، HMW-HA معمولا به CD44 متصل می شود و منجر به یک پاسخ ضد التهابی برای کاهش نفوذ ماکروفاژها و فیبروز می شود [29].

قابل ذکر است، اگرچه CD44 گیرنده اولیه برای HMW-HA است، اتصال آن منحصر به فرد نیست، به طوری که سیگنالینگ LMW-HA از مسیرهای التهابی می تواند به طور دوره ای از طریق همان گیرنده منتقل شود. این تنوع پاسخ های سلولی به آسیب را توضیح می دهد، از ایجاد یک محیط ضد التهابی و ترویج غیرفعال سازی سلول های ایمنی [32،33] تا ایجاد بازسازی نامطلوب بافت [34،35]. علاوه بر این، اتصال RNA انتخابی و پردازش پس از ترجمه مولکول‌های گیرنده CD44 می‌تواند انواع مختلفی را ایجاد کند که انتقال سیگنال‌دهی HA و لیگاندهای دیگر را تغییر می‌دهد.

سایر گیرنده های اتصال HA شامل گیرنده حرکتی با واسطه HA (RHAMM)، گیرنده هیالورونان سلول اندوتلیال لنفاوی 1 (LYVE1) و گیرنده اندوسیتوز هیالورونان (HARE). این گیرنده‌ها در اندام‌های مختلف و در بسیاری از انواع سلول‌ها وجود دارند و HA بسته به گیرنده و سلولی که در آن قرار دارد می‌تواند متفاوت عمل کند. به عنوان مثال، اتصال HA به LYVE1 باعث تکثیر بافت لنفاوی می شود [37]، در حالی که اتصال HA به HARE، HA را در غدد لنفاوی درونی و پاک می کند [38].

عصاره سیستانچ

پروتئین های اتصال هیالورونان

شناخته شده است که HA با انواع پروتئین ها از جمله بازدارنده بین آلفا تریپسین (II)، tending، TSG{2}}، pentraxin و TSP{3}} [9] پیوند متقابل دارد. II تشکیل یک ماتریکس دور سلولی را در اطراف فیبروبلاست ها ترویج می کند و از پایداری HMWHA [39] پشتیبانی می کند، که هر دو با بهبود زخم بدون اسکار مرتبط هستند [19]. پروتئوگلیکان‌ها، از جمله بی‌گلیکان، ورسیکان، آگرکان و نوروکان، یک مولکول ECM منحصربه‌فرد را نشان می‌دهند که با HA برای مستقیم توسعه و پاسخ به بیماری تعامل دارد [40].

همانطور که قبلا ذکر شد، نقش HA چندگانه است، زیرا انواع MW آن و برهمکنش های اکسین مسیرهای سیگنال دهی پایین دست و پیشرفت بیماری را تعیین می کنند. مکانیسم هایی که توسط آن ها HA باعث التهاب و فیبروز کلیه می شود به طور خاص در بخش های زیر مورد بحث قرار می گیرد

هیالورونان در کلیه

در طول 15 سال گذشته، HA مشاهده شده است که اثرات متفاوتی در آسیب و بیماری کلیوی ایجاد می کند، که عمدتاً به مدل مورد مطالعه بستگی دارد، اما تا حد زیادی تحت تأثیر MW آن است. برای مثال، ایتو و همکاران. نشان داد که اتصال HMW-HA به CD44 مهاجرت سلول های لوله پروگزیمال (PTC) را در شرایط آزمایشگاهی از طریق فعال سازی MAPK ترویج می کند [41]. اگرچه داده‌های آن‌ها از این ایده حمایت می‌کنند که پاسخ سلولی به آسیب ناشی از تغییرات در انواع HA MW [42-44] است، مکانیسم چگونگی تأثیر HA MW بر آسیب کلیوی نامشخص است. ما این شکاف دانش را با بررسی عملکردهای چندوجهی HA در پاتوژنز شایع ترین بیماری های کلیوی در بخش های زیر بررسی خواهیم کرد.

مکانیسم های بالقوه HA در آسیب و بیماری کلیه

به عنوان یک گیرنده اصلی HA، CD44 به طور گسترده در مطالعات مختلف بیماری تقلید شده است که در آن فعل و انفعالات همولوگ گیرنده لیگاند منجر به افزایش اسکار می شود. یکی از این مطالعات نشان داد که بیان CD44 در کلیه‌های آسیب دیده موش‌های نرمال افزایش یافته است و موش‌های CD44 KO دچار افزایش آسیب لوله‌ای و آپوپتوز شده اما فیبروز کلیه پس از UUO کاهش یافته است [59]. توسعه بیماری گلومرولی فیبروتیک مدت‌هاست که با سلول‌های CD44 به علاوه گلومرولی [60] مرتبط بوده است، زیرا سلول‌هایی مانند ماکروفاژها که باعث بهبودی پس از آسیب می‌شوند، می‌توانند به کار گرفته شوند. مطالعه دیگری نشان داد که Hyal2 در ترکیب با CD44 ایزوفرم CD44v7/8 واسطه پروتئین مورفوژنتیک استخوان (BMP7)، تمایز میوفیبروبلاست و توانایی آن در ایجاد فیبروز است [61].

به طور مشابه، TLR2 یک پاسخ التهابی قابل توجهی را به دنبال آسیب کلیوی واسطه می کند، و در مدل موش ناک اوت TLR2، آسیب ایسکمی/ریپرفیوژن (I/R) منجر به کاهش لکوسیت ها، کموکاین ها و سیتوکین ها در محل آسیب می شود. آسیب کلیوی در موش های حذفی TLR2 در مقایسه با گروه کنترل کاهش یافت. پروتئین متصل شونده به HA بیگلیکان التهاب را از طریق TLR2/4 القا می کند، زیرجمعیت های Th1 و Th17 پیش التهابی را جذب می کند و در نهایت منجر به فیبروز کلیه می شود [62-65]. در مقابل، یک مطالعه هیالورونیداز نشان داد که کمبود Hyals 1 و 2 باعث افزایش التهاب و اکتین ماهیچه صاف (a-SMA) در مدل موش آسیب I/R شد. این امر بر نقش Hyals 1 و 2 در جلوگیری از تجمع بیش از حد HA برای کاهش التهاب و فیبروز تاکید می کند [66].

گیاه سیستانچ

منابع

1. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM (2018) نقش سیستم ایمنی در بیماری کلیوی. Clin Exp Immunol 192:142-150

2. (2013) مقدمه جلد اول: اطلس بیماری مزمن کلیه در ایالات متحده گزارش داده های سالانه USRDS 2012. Am J Kidney Dis 61(Suppl 1):e1-e22

3. Inokoshi Y، Tanino Y، Wang X، Sato S، Fukuhara N، Nikaido T، Fukuhara A، Saito J، Frevert CW، Munakata M (2013) اهمیت بالینی هیالورونان سرم در پنومونی بینابینی فیبروتیک مزمن. Respirology 18:1236-1243

4. Litwiniuk M، Krejner A، Speyrer MS، Gauto AR، Grzela T (2016) اسید هیالورونیک در التهاب و بازسازی بافت. Wounds 28:78-88

5. Wang CT, Lin YT, Chiang BL, Lin YH, Hou SM (2006) اسید هیالورونیک با وزن مولکولی بالا بیان ژن سیتوکین ها و آنزیم های مرتبط با استئوآرتریت در سینوویوسیت های فیبروبلاست مانند بیماران مبتلا به استئوآرتریت اولیه را کاهش می دهد. Osteoarthr Cartil 14:1237-1247

6. Nagy N، Sunkari VG، Kaber G، Hasbun S، Lam DN، Speake C، Sanda S، McLaughlin TL، Wight TN، Long SR، Bollykya PL (2019) سطح هیالورونان به طور سیستماتیک در انسان نوع 2 افزایش می یابد اما نه نوع 1. دیابت مستقل از کنترل قند خون Matrix Biol 80:46-58

7. Cowman MK, Lee HG, Schwertfeger KL, McCarthy JB, Turley EA (2015) محتوای و اندازه هیالورونان در مایعات و بافت های بیولوژیکی. Front Immunol 6:261

8. Cyphert JM، Trempus CS، Garantziotis S (2015) مسائل اندازه: ویژگی وزن مولکولی اثرات هیالورونان در زیست شناسی سلولی. Int J Cell Biol 2015:563818

9. Evanko SP، Tammi MI، Tammi RH، Wight TN (2007) ماتریکس اطراف سلولی وابسته به هیالورونان. Adv Drug Deliv Rev 59:1351-1365

10. Itano N، Sawai T، Yoshida M، Lenas P، Yamada Y، Imagawa M، Shinomura T، Hamaguchi M، Yoshida Y، Ohnuki Y، Miyauchi S، Spicer AP، McDonald JA، Kimata K (1999) سه ایزوفرم از پستانداران هیالورونان سنتازها دارای خواص آنزیمی مشخصی هستند. J Biol Chem 274:25085-25092

11. Törrönen K، Nikunen K، Kärnä R، Tammi M، Tammi R، Rilla K (2014) توزیع بافتی و محلی سازی درون سلولی ایزوآنزیم های هیالورونان سنتاز. Histochem Cell Biol 141:17-31

12. Camenisch TD, Spicer AP, Brehm-Gibson T, Biesterfeldt J, Augustine ML, Calabro A Jr, Kubalak S, Klewer SE, McDonald JA (2000) اختلال در هیالورونان سنتاز{3}} هیالورونانزیس طبیعی قلب را لغو می کند و تبدیل اپیتلیوم به مزانشیم با واسطه J Clin Invest 106:349-360

13. Siiskonen H، Oikari S، Pasonen-Seppänen S، Rilla K (2015) هیالورونان سنتاز 1: یک آنزیم مرموز با عملکردهای غیرمنتظره. Front Immunol 6:43

14. Liang J, Jiang D, Noble PW (2016) هیالورونان به عنوان یک هدف درمانی در بیماری های انسانی. Adv Drug Deliv Rev 97:186-203

15. Csoka AB، Frost GI، Stern R (2001) شش ژن مشابه هیالورونیداز در ژنوم انسان و موش. Matrix Biol 20:499-508

16. Colombaro V، Jadot I، Declèves AE، Voisin V، Giordano L، Habsch I، Flamion B، Caron N (2015) هیالورونیداز 1 و هیالورونیداز 2 برای گردش هیالورونان کلیه مورد نیاز است. Acta Histochem 117: 83-91

17. Chowdhury B, Xiang B, Liu M, Hemming R, Dolinsky VW, Triggs-Raine B (2017) کمبود هیالورونیداز 2 باعث افزایش سلول های مزانشیمی، نقایص مادرزادی قلب و نارسایی قلبی می شود. Circ Cardiovasc Genet 10:e001598

18. Chowdhury B, Hemming R, Hombach-Klonisch S, Flamion B, Triggs-Raine B (2013) کمبود هیالورونیداز 2 موشی منجر به تجمع هیالورونان خارج سلولی و اختلال عملکرد قلبی ریوی شدید می شود. J Biol Chem 288:520-528

19. Balaji S, Wang X, King A, Le LD, Bhattacharya SS, Moles CM, Butte MJ, de Jesus Perez VA, Liechty KW, Wight TN, Crombleholme TM, Bollyky PL, Keswani SG (2017) Interleukin{{2} ترمیم بافت پس از تولد با واسطه به تنظیم متابولیسم هیالورونان از طریق سیگنال دهی STAT3 مخصوص فیبروبلاست بستگی دارد. FASEB J 31:868–881

20. Bollyky PL، Bogdani M، Bollyky JB، Hull RL، Wight TN (2012) نقش هیالورونان و ماتریکس خارج سلولی در التهاب جزایر و تنظیم ایمنی. Curr Diab Rep 12:471-480

21. Finke B, Stahl B, Pfenninger A, Karas M, Daniel H, Sawatzki G (1999) تجزیه و تحلیل الیگوساکاریدهای با وزن مولکولی بالا از شیر انسان با کروماتوگرافی مایع و MALDI-MS. Anal Chem 71:3755-3762

22. Wang X، Balaji S، Steen EH، Blum AJ، Li H، Chan CK، Manson SR، Lu TC، Rae MM، Austin PF، Wight TN، Bollyky PL، Cheng J، Keswani SG (2020) هیالورونان با وزن مولکولی بالا اسکار توبولو بینابینی در آسیب کلیه را کاهش می دهد. JCI Insight 5:e136345

23. Nagy N، Kuipers HF، Frymoyer AR، Ishak HD، Bollyky JB، Wight TN، Bollyky PL (2015) 4-درمان متیلومبلیفرون و مهار هیالورونان به عنوان یک استراتژی درمانی در التهاب، خودایمنی و سرطان. Front Immunol 6:123

24. Armstrong SE، Bell DR (2002) اندازه گیری هیالورونان با وزن مولکولی بالا در بافت جامد با استفاده از الکتروفورز ژل آگارز. مقعد Biochem 308:255-264

25. Galeano M، Polito F، Bitto A، Irrera N، Campo GM، Avenoso A، Calò M، Lo Cascio P، Minutoli L، Barone M، Squadrito F، Altavilla D (2011) تجویز سیستمیک هیالورونان با وزن مولکولی بالا التیام زخم را در موش های دیابتی ژنتیکی تحریک می کند. Biochim Biophys Acta 1812:752-759

26. Vistejnova L, Safrankova B, Nesporova K, Slavkovsky R, Hermannova M, Hosek P, Velebny V, Kubala L (2014) القای وابسته به CD44 وابسته به هیالورونان با وزن مولکولی کم از IL{3}} و کموکاین ها در فیبروبلاست های پوستی انسان پاسخ ایمنی ذاتی سیتوکین 70:97-103

27. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Selleri S, Sommariva M, Sfondrini L, Cavicchini S, Balsari A, Rumio C (2008) اسید هیالورونیک با وزن مولکولی کم دفاع شخصی اپیتلیوم پوست را با القای بتا-دفنسین افزایش می دهد. 2 از طریق TLR2 و TLR4. J Immunol 181:2103-2110

28. Gao Y, Sun Y, Yang H, Qiu P, Cong Z, Zou Y, Song L, Guo J, Anastassiades TP (2019) مشتقات اسید هیالورونیک با وزن مولکولی کم با تعدیل التهاب پیشگیرانه و ترویج اپیتلیالیزاسیون التیام زخم را تسریع می کند. و نئوواسکولاریزاسیون و بازسازی کلاژن. Int J Mol Sci 20:3722

29. Liu M, Tolg C, Turley E (2019) تشریح ماهیت دوگانه هیالورونان در ریزمحیط تومور. Front Immunol 10:947

30. Avenoso A، Bruschetta G، D'Ascola A، Scuruchi M، Mandraffino G، Gullace R، Saitta A، Campo S، Campo GM (2019) قطعات هیالورونان تولید شده در طول آسیب بافتی: سیگنالی که پاسخ التهابی را تقویت می کند. Arch Biochem Biophys 663:228-238

31. Dasu MR، Thangappan RK، Bourgette A، DiPietro LA، Isseroff R، Jialal I (2010) بیان TLR2 و التهاب وابسته به سیگنال، بهبود زخم را در موش های دیابتی مختل می کند. تحقیقات آزمایشگاهی 90: 1628-1636

32. قادری M، Almadani S، Jay GD، Elsaid KA (2018) نقش CD44 در تنظیم فعال سازی TLR2 ماکروفاژهای انسانی و بیان پایین دست سایتوکاین های پیش التهابی. J Immunol 200: 758-767

33. Ruffell B, Johnson P (2008) هیالورونان باعث مرگ سلولی در سلول های T فعال شده از طریق CD44 می شود. J Immunol 181:7044-7054

34. سلیمان ام، عبدالرحمن ن، یالسین اچ، مریچه اف (2018) نقش CD44، هیالورونان، و NHE1 در بازسازی قلب. Life Sci 209:197-201

35. Govindaraju P, Todd L, Shetye S, Monslow J, Puré E (2019) التهاب وابسته به CD{2}، فیبروژنز و کلاژنولیتیک، بازسازی ماتریکس خارج سلولی و استحکام کششی را در طول بهبود زخم پوستی تنظیم می‌کند. Matrix Biol 75-76:314-330

36. Nagy N، Kuipers HF، Marshall PL، Wang E، Kaber G، Bollyky PL (2019) هیالورونان در اختلالات ایمنی و بیماری‌های خود ایمنی. Matrix Biol 78-79:292-313

37. جکسون دی جی (2019) هیالورونان در غدد لنفاوی: نقش کلیدی گیرنده هیالورونان LYVE-1 در قاچاق لکوسیت. Matrix Biol 78-79:219-235

38. Garantziotis S, Savani RC (2019) زیست شناسی هیالورونان: یک عمل متعادل کننده پیچیده ساختار، عملکرد، مکان و زمینه. Matrix Biol 78-79:1-10

39. He H, Li W, Tseng DY, Zhang S, Chen SY, Day AJ, Tseng SC (2009) خصوصیات بیوشیمیایی و عملکرد کمپلکس های تشکیل شده توسط هیالورونان و زنجیره های سنگین بازدارنده بین آلفا (HC*HA) خالص شده از عصاره غشای آمنیوتیک انسان J Biol Chem 284:20136-42016

40. Abbaskharoun M, Bellemare M, Lau E, Margolis RU (2010) بیان هیالورونان و پروتئوگلیکان های متصل شونده به هیالورونان نوروکان، آگرکان و ورسیکان توسط سلول های بنیادی عصبی و سلول های عصبی مشتق شده از سلول های بنیادی جنینی. Brain Res 1327: 6-15

41. Ito T، Williams JD، Al-Assaf S، Phillips GO، Phillips AO (2004) مهاجرت سلولی هیالورونان و پروگزیمال توبولی. کلیه Int 65: 823-833

42. Zeisberg M، Neilson EG (2010) مکانیسم های فیبروز توبولو بینابینی. J Am Soc Nephrol 21:1819-1834

43. Levey AS، Coresh J (2012) بیماری مزمن کلیه. Lancet 379: 165-180

44. Albeiroti S, Soroosh A, de la Motte CA (2015) نقش هیالورونان در فیبروز: یک عامل بیماریزا یا یک بازیکن منفعل؟ Biomed Res Int 2015:790203

45. Tampe B, Steinle U, Tampe D, Carstens JL, Korsten P, Zeisberg EM, Müller GA, Kalluri R, Zeisberg M (2017) هیدرالازین با دوز پایین از فیبروز در مدل موشی آسیب حاد کلیه تا بیماری مزمن کلیه جلوگیری می کند. پیشرفت کلیه Int 91:157-176

46. ​​Declèves AE، Caron N، Voisin V، Legrand A، Bouby N، Kultti A، Tammi MI، Flamion B (2012) سنتز و تکه تکه شدن هیالورونان در ایسکمی کلیوی. Nephrol Dial Transplant 27:3771-3781

47. Colombaro V, Declèves AE, Jadot I, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Nonclercq D, Flamion B, Caron N (2013) مهار هیالورونان در برابر آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کلیه محافظت می کند. Nephrol Dial Transplant 28:2484-2493

48. ون دن برگ BM، Wang G، Boels MGS، Avramut MC، Jansen E، Sol WMPJ، Lebrun F، van Zonneveld AJ، de Koning EJP، Vink H، Gröne HJ، Carmeliet P، van der Vlag J، Rabelink TJ ( 2019) عملکرد گلومرولی و یکپارچگی ساختاری به سنتز هیالورونان توسط اندوتلیوم گلومرولی بستگی دارد. J Am Soc Nephrol 30:1886-1897

49. Campo GM، Avenoso A، Micali A، Nastasi G، Squadrito F، Altavilla D، Bitto A، Polito F، Rinaldi MG، Calatroni A، D'Ascola A، Campo S (2010) هیالورونان با وزن مولکولی بالا کاهش PKC کلیه فعال سازی در موش های دیابتی ژنتیکی Biochim Biophys Acta 1802:1118-1130

50. جونز اس، جونز اس، فیلیپس AO (2001) تنظیم تولید هیالورونان سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال کلیه: پیامدهایی برای نفروپاتی دیابتی. کلیه Int 59:1739-1749

51. Sano N، Kitazawa K، Sugisaki T (2001) محلی سازی و نقش CD44، اسید هیالورونیک و استئوپانتین در نفروپاتی IgA. نفرون 89:416-421

52. Nakamura H، Kitazawa K، Honda H، Sugisaki T (2005) نقش و ارتباط بین اکتین عضلات صاف آلفا، CD44، اسید هیالورونیک و استئوپونتین در تشکیل هلال در گلومرولونفریت انسانی. کلین نفرول 64:401-411

53. Verhulst A, Asselman M, De Naeyer S, Vervaet BA, Mengel M, Gwinner W, D'Haese PC, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) پیش شرطی کردن اپیتلیوم لوله ای دیستال کلیه انسان قبل از نفروکلسینوز است. کلیه Int 68:1643-1647

54. Asselman M, Verhulst A, De Broe ME, Verkoelen CF (2003) چسبندگی کریستال اگزالات کلسیم به هیالورونان-، استئوپنتین- و CD{4} بیان کننده سلول های اپیتلیال لوله ای آسیب دیده/بازسازنده در کلیه موش صحرایی. J Am Soc Nephrol 14:3155-3166

55. Asselman M, Verhulst A, Van Ballegooijen ES, Bangma CH, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) هیالورونان به صورت آپیکال ترشح می شود و با تکثیر یا بازسازی سلول های لوله کلیوی بیان می شود. کلیه Int 68:71-83

56. Rostved AA, Ostrowski SR, Peters L, Lundgren JD, Hillingsø J, Johansson PI, Rasmussen A (2018) اسید هیالورونیک یک نشانگر زیستی برای اختلال عملکرد آلوگرافت است و 1-سال از دست دادن پیوند پس از پیوند کبد را پیش‌بینی می‌کند. Transplant Proc 50:3635-3643

57. Wells A, Larsson E, Hanás E, Laurent T, Hällgren R, Tufveson G (1993) افزایش هیالورونان در رد حاد پیوند کلیه انسان. پیوند 55:1346-1349

58. Pichler R, Buttazzoni A, Rehder P, Bartsch G, Steiner H, Oswald J (2011) کاربرد آندوسکوپی کوپلیمر دکسترانومر/هیالورونیک اسید در درمان رفلاکس وزیکوورتریک پس از پیوند کلیه. BJU Int 107:1967-1972

59. Rouschop KM, Sewnath ME, Claessen N, Roelofs JJ, Hoedemaeker I, van der Neut R, Aten J, Pals ST, Weening JJ, Florquin S (2004) کمبود CD44 آسیب توبولی را افزایش می دهد اما فیبروز کلیه را در نفروپاتی انسدادی کاهش می دهد. J Am Soc Nephrol 15:674-686

60. Eymael J، Sharma S، Loeven MA، Wetzels JF، Mooren F، Florquin S، Deegens JK، Willemsen BK، Sharma V، Van Kuppevelt TH، Bakker MA، Ostendorf T، Moeller MJ، Dijkman HB، Smeets B، van der Vlag J (2018) CD44 برای پاتوژنز گلومرولونفریت هلالی تجربی و گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی در حال فروپاشی مورد نیاز است. کلیه Int 93:626-642

61. Midgley AC, Duggal L, Jenkins R, Hascall V, Steadman R, Phillips AO, Meran S (2015) هیالورونان پروتئین مورفوژنتیک استخوان را تنظیم می کند-7-پیشگیری وابسته و معکوس فنوتیپ میوفیبروبلاست. J Biol Chem 290:11218-11234

62. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S (2005) TLR2 مرتبط با کلیه واسطه ایسکمی/آسیب خونرسانی مجدد در کلیه است. J Clin Invest 115:2894-2903

63. Nastase MV، Zeng-Brouwers J، Beckmann J، Tredup C، Christen U، Radeke HH، Wygrecka M، Schaefer L (2018) Biglycan، یک محرک جدید برای جذب سلول های Th1 و Th17 در کلیه. Matrix Biol 68-69:293-317

64. Göransson V، جانسون C، Jacobson A، Heldin P، Hällgren R، Hansell P (2004) تجمع هیالورونان کلیه و بیان هیالورونان سنتاز پس از آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد در موش صحرایی. Nephrol Dial Transplant 19:823-830

65. Michael DR, Phillips AO, Krupa A, Martin J, Redman JE, Altaher A, Neville RD, Webber J, Kim MY, Bowen T (2011) ژن هیالورونان سنتاز 2 (HAS2) انسانی و RNA آنتی سنس طبیعی آن هماهنگ شده است. بیان در سلول اپیتلیال لوله پروگزیمال کلیه J Biol Chem 286:19523-19532

66. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Malaisse J, Flamion B, Caron N (2015) فقدان هیالورونیدازها آسیب کلیه پس از ایسکمیک، التهاب و فیبروز را تشدید می کند. کلیه Int 88:61-71

آدیتیا کائول¹, Kavya L. Singampalli^1,2,3، اومانگ م پریخ¹، لینگ یو¹ساندیپ جی کسوانی¹، شینی وانگ¹

1. آزمایشگاه برای ترمیم بافت احیا کننده، بخش جراحی کودکان، بخش جراحی، بیمارستان کودکان تگزاس/ کالج پزشکی بیلور، هیوستون، TX 77030، ایالات متحده آمریکا

2. برنامه آموزشی دانشمند پزشکی، کالج پزشکی بیلور، هیوستون 77030، تگزاس، ایالات متحده آمریکا

3. گروه مهندسی زیستی، دانشگاه رایس، هیوستون 77030، TX، ایالات متحده آمریکا، کالج پزشکی بیلور، هوستون 77030، تگزاس، ایالات متحده آمریکا