قسمت 1: مزایای بالقوه فلاونوئیدها در پیشرفت آترواسکلروز با تأثیر آنها بر تحریک پذیری عضلات صاف عروق

برای اطلاعات بیشتر تماس بگیریدtina.xiang@wecistanche.com

خلاصه: فلاونوئیدها گروهی از متابولیت‌های ثانویه هستند که از غذاهای گیاهی به دست می‌آیند و فواید بسیاری برای سلامتی در مراحل مختلف چندین بیماری دارند. این بررسی بر روی اثرات آنها بر روی کانال‌های یونی بیان شده در عضله صاف عروق در طول آترواسکلروز تمرکز می‌کند. از آنجایی که کانال‌های یونی را می‌توان با پتانسیل ردوکس تنظیم کرد، انتظار می‌رود که در طول شروع بیماری‌های مرتبط با استرس اکسیداتیو، کانال‌های یونی تغییراتی در فعالیت رسانایی خود ایجاد کنند که بر پیشرفت بیماری تأثیر می‌گذارد. یک بیماری معمولی مرتبط با استرس اکسیداتیو آترواسکلروز است که شامل اختلال عملکردعروقیعضله صاف. هدف ما ارائه وضعیت هنر در مورد چگونگی تأثیر پتانسیل ردوکس بر عملکرد کانال یونی عضله صاف عروق است و خلاصه اینکه آیا مزایای مشاهده شده در این بیماری با استفاده از فلاونوئیدها شامل بازگرداندن فعالیت کانال یونی است یا خیر.

کلید واژه ها: فلاونوئیدها پیشرفت؛ آترواسکلروز؛ کانال های یونی؛ عروقی؛ عضله صاف؛ جریان کلسیم؛ استرس اکسیداتیو؛ پتانسیل غشایی؛ تحریک پذیری

1. مقدمه

آترواسکلروز علت اصلی آن استبیماری های قلبی عروقی[1،2]؛ این بیماری ها اولین عامل مرگ و میر در سطح جهان به ویژه در کشورهای توسعه یافته و پردرآمد محسوب می شوند و سالانه جان 18 میلیون نفر را می گیرند. آترواسکلروز یک بیماری است که در طول سال ها پیشرفت می کند و می تواند هر کسی را بدون محدودیت نژاد یا جنسیت مبتلا کند. با این حال، عوامل ژنتیکی و محیطی، جمعیت های خاص را در معرض خطر قرار می دهند [4]. عوارض این بیماری همچنین هزینه های زیادی را برای بیماران و سیستم های مراقبت های بهداشتی نشان می دهد. بنابراین، تلاش برای جلوگیری از پیشرفت این بیماری ضروری است [3،5،6]. اقدامات پیشگیرانه اولیه شامل بهبود عادات تغذیه ای است. رژیم های غذایی غنی از اسیدهای چرب اشباع نشده و آنتی اکسیدان ها با مصرف فیبر مناسب و غذاهای فرآوری شده و اسیدهای چرب اشباع کم با بروز کمتر بیماری های قلبی عروقی مرتبط است. یک مثال مصرف آنتی اکسیدان هایی مانند اسید اسکوربیک، کاروتنوئیدها، ویتامین E و پلی فنول ها است. بسیاری از مطالعات مزایای مصرف میوه ها و سبزیجات حاوی آنتی اکسیدان های معروف به فلاونوئیدها را نشان می دهد [7،8].

فلاونوئیدهامتابولیت های ثانویه از گیاهان و بزرگترین گروه از ترکیبات پلی فنلی هستند. بیش از 5000 فلاونوئید مختلف با فعالیت های متنوع وجود دارد. پلی فنول ها بسیار مورد مطالعه قرار گرفته اند، از زمانی که آلبرت Szent-Gyorgyi آنها را در سال 1930 کشف کرد، زمانی که سیترین را از لیمو جدا کرد و آن را ویتامین P نامید. این نام به این دلیل انتخاب شد که مولکول نفوذپذیری مویرگ ها را تنظیم می کند [9]. هنگامی که هر روز میوه و سبزیجات می خوریم، فلاونوئیدها را در رژیم غذایی معمول خود مصرف می کنیم |10]. آنها به زیرگروه‌هایی تقسیم می‌شوند: چالکون‌ها، آئورون‌ها، فلاون‌ها، فلاوانول‌ها، آنتوسیانیدین‌ها، فلاونول‌ها، فلاوانون‌ها و ایزوفلاون‌ها [11]. آنها دارای ویژگی های مشترکی هستند که به آنها ارزش غذایی بالایی می بخشد، اگرچه تفاوت هایی در جذب، متابولیسم و ​​فراهمی زیستی دارند[12]. همه آنها در صورت مصرف منظم فواید قابل توجهی برای سلامتی انسان دارند. کمک به سلامت عروق ناشی از فعالیت های بیولوژیکی آنها به عنوان آنتی اکسیدان از زمان مخالفت با آنها استاسترس اکسیداتیوخطر ابتلا به آترواسکلروز را کاهش می دهد [13]. برخی از این اقدامات از تعامل آنها با گونه های اکسیژن فعال (ROS) و گونه های نیتروژن فعال (RNS) ناشی می شود. با این حال، اثرات روی کانال های یونی در غشای پلاسمایی سلول های عضله صاف اندوتلیال و عروقی نیز گزارش شده است [13،14].

کانال های یونی پروتئین های جدایی ناپذیر در غشاهای پلاسمایی و داخلی هستند. آنها مسئول حرکت یون در سراسر غشاها به نام جریان یون هستند. این جریان ها باعث ایجاد تغییراتی در خواص الکتریکی سلول هایی مانند سلول های عضلات صاف اندوتلیال و عروقی (VSMCs) در عروق می شود. بسیاری از این عدم تعادل ها بر غلظت کلسیم داخل سلولی تأثیر می گذارد و تنظیم انقباض-آرامش عروق را مختل می کند [14]. VSMC ها عروق دیواری را تشکیل می دهند و قطر شریان های خونی متوسط ​​و بزرگ را کنترل می کنند. این گروه از سلول ها برای حفظ فشار خون و اکسیژن رسانی به بافت ها منقبض یا شل می شوند. هنگامی که رگ های عروقی شروع به تجمع کلسترول اکسید شده می کنند، تصلب شرایین ایجاد می شود که باعث عوارض قلبی و بیماری های عروق محیطی مختلف با نرخ مرگ و میر بالا می شود [11،15].

این مقاله تأثیر جریان‌های یونی عضله صاف عروقی را در پیشرفت آترواسکلروز و اینکه چگونه این وضعیت تغییر یافته را می‌توان با استفاده از فلاونوئیدها معکوس کرد، مورد بحث قرار می‌دهد.

2. تصلب شرایین

آترواسکلروز یک بیماری متابولیک ایمنی است زیرا سلول های سیستم ایمنی و مولکول های آلی متابولیسم را درگیر می کند. ضایعات آترواسکلروتیک مقادیر بالایی از مونوسیت ها، ماکروفاژها، لیپوپروتئین ها و کلسترول کم چگالی را نشان می دهند. پیشرفت بیماری مزمن در نظر گرفته می شود. این شامل یک فرآیند دژنراتیو است که در بسیاری از مراحل رخ می دهد. به دلیل تجمع لیپیدها، کلسیم، پلاکت ها و سایر ترکیبات خونی، آسیب در دیواره رگ های خونی ایجاد می شود [16]. فرآیند ایجاد پلاک در شریان‌های کرونری، آئورت، کاروتید، ایلیاک و فمورال برای سال‌های زیادی انجام می‌شود[17]. این فرآیند با ایجاد رگه های چربی اولیه در دوران کودکی آغاز می شود. سپس، فیبروآتروم اولیه در دوران نوجوانی و دهه بیست ایجاد می شود. آتروم پیشرفته یا کلاهک نازک فیبروآتروما در سالمندان بالای 55 سال رخ می دهد [18].

2.1. مفاهیم کلی

پاتوژنز آترواسکلروز را می توان در چهار فرضیه از سر گرفت: (الف) اصلاح اکسیداتیو لیپوپروتئین های با چگالی کم (LDL) [19،20]، (ب) پاسخ به آسیب [21]، (ج) پاسخ به احتباس LDL [22، و (د) ماهیت خود ایمنی بیماری [23،24] (شکل 1). دو آزمایش از فرضیه اصلاح اکسیداتیو LDL حمایت می کنند: اولاً نشان داده شد که LDL اکسید شده (ox-LDL) باعث آسیب به سلول های اندوتلیال کشت شده می شود [25، 26; ثانیاً، ox-LDL توسط گیرنده‌های جاذب مختلف (گیرنده‌های LDL اکسید شده شبیه لکتین-1(LOX{15}}) از جمله گیرنده‌های روبنده‌ای که LDL (CD36) را متصل می‌کنند، گیرنده‌های جاذب برای فسفاتیدیل سرین و LDL اکسید شده در انسان شناسایی شد. ضایعات آترواسکلروتیک (SR-PSOX)، و گیرنده چند منظوره در آترواسکلروز (گیرنده های ماکروفاژ SR-A)، که هجوم لیپیدها به ماکروفاژها را واسطه می کند. فعال شدن همه این گیرنده ها باعث تشکیل سلول های کف در سلول های اندوتلیال کشت شده می شود [27].

فرضیه دوم در نظر می گیرد که خسارت وارده بهعروقیاندوتلیوم مسئول فعال شدن اندوتلیال و شروع فرآیند آترواسکلروتیک است. این فرآیند شامل افزایش نفوذپذیری لیپوپروتئین‌ها و بیان مولکول‌های چسبنده، مانند E-selectin، P-selectin، مولکول چسبندگی سلول‌های اندوتلیال عروقی-1(VCAM{3}})، و مولکول چسبندگی بین سلولی{{ 4}} (ICAM-1). این مولکول‌ها به گیرنده‌های مربوطه خود در مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌های T در گردش می‌پیوندند و جذب این سلول‌ها را به محل آسیب القا می‌کنند، جایی که گونه‌های ROS از فیبروبلاست و سایر سلول‌ها باعث آتروژنز می‌شوند [28].

فرضیه سوم ابتدا حفظ LDL را در نظر می گیرد. تجمع لیپوپروتئین ها در دیواره شریان و پروتئوگلیکان های شریانی می تواند آبشار پیش التهابی را تحریک کند و آترواسکلروز را تقویت کند [29،30]. فرضیه چهارم مربوط به ماهیت خودایمنی بیماری است. این شامل پاسخ ایمنی قبل از ایجاد پلاک است. در هنگام شروع بیماری، آنتی ژن ها، کمپلکس های آنتی بادی، لنفوسیت های T، لنفوسیت های B و پروتئین های سیستم کمپلمان شرکت می کنند و سلول های تک هسته ای به داخل ضایعه نفوذ می کنند، مانند لنفوسیت های CD8 به علاوه، لنفوسیت های T کمکی CD4*(Th1). ماست سل ها، مونوسیت ها و ماکروفاژها رخ می دهد. DAMP ها (الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب) مانند پروتئین های استرس گرمایی (HSP) و ox-LDL ظاهر می شوند. در واقع، آنتی بادی های ضد HSP60 می توانند به عنوان نشانگر بیماری برای پیشرفت استفاده شوند. سلول های ایمنی ذاتی ox-LDL و HSP ها را تشخیص داده و فعال می شوندالتهاب; همه این رویدادها از اهمیت ایمنی در طول توسعه بیماری حمایت می کنند [31-33].

هر یک از این چهار فرآیند باعث آترواسکلروز می شود، اما می توان با کاهش عوامل خطر از آن جلوگیری کرد. عوامل خطر اصلی آتروژنیک عبارتند از چاقی مرکزی، استرس اکسیداتیو، دیس لیپیدمی، هیپرگلیسمی و حالات پیش التهابی 34،35]. مطالعات گزارش داده اند که غلظت بالای سرمی کلسترول LDL، گلوکز و پروتئین واکنشی C (CRP) به طور مستقیم با خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی مرتبط است [35،36].

درک جزئیات پاتوفیزیولوژی بیماری برای ایجاد راهبردهای پیشگیرانه و/یا درمانی مناسب که بتواند از کلسیفیکاسیون عروقی جلوگیری کند، ضروری است [37J. در طی این فرآیند، نوع سلولی غالب در دیواره شریانی، سلول‌های ماهیچه صاف هستند. آنها مسئول ساختار و عملکرد عروق هستند [21]. کلسیفیکاسیون در انتیما رگ های خونی در نقاط خاصی ایجاد می شود که تکه های کریستالی با فضاهای هسته نکروزه را تشکیل می دهند [37،38]. در مرحله اولیه آترواسکلروتیک، سلول های ماهیچه صاف 90 درصد محتوای سلولی در ناحیه ضایعه را تشکیل می دهند. با این حال، این تغییر در ضایعات پیشرفته. در این موارد، ماتریکس خارج سلولی بر سلول‌های ماهیچه صاف غالب است و پوشش فیبری پلاک‌ها را تشکیل می‌دهد. سلول های ماهیچه صاف با فنوتیپ انقباضی غیر تکثیری به سلول هایی تبدیل می شوند که به طور فعال تکثیر می شوند، با جذب عوامل کموتاکتیک مهاجرت می کنند و پروتئین های ماتریکس خارج سلولی (کلاژن، الاستین و پروتئوگلیکان ها) تولید می کنند. این تبدیل بیان ژن هایی را فعال می کند که گیرنده های غشایی فاکتورهای رشد را رمزگذاری می کنند [22]. مهاجرت سلول های عضله صاف باعث افزایش کلسیفیکاسیون در ناحیه آسیب دیده می شود که با مرگ و میر و میزان مرگ و میر بالاتری همراه است [39].

پارگی خود به خود پلاک آترواسکلروتیک باعث فعال شدن عناصر پروترومبوتیک اندوتلیوم می شود. هنگامی که پلاکت ها جمع می شوند، گرانول های غنی از میتوژن را آزاد می کنند و باعث مهاجرت و تکثیر سلول های عضلانی صاف، از جمله التهاب و استرس اکسیداتیو می شوند که در تمام مراحل بیماری وجود دارد [40،41].

2.2. مراحل آترواسکلروز

روشی برای طبقه بندی پیشرفت آترواسکلروز بر اساس مطالعات بافت شناسی از کالبد شکافی انسان و حیوان در مراحل زیر وجود دارد: پیش از تصلب شرایین، آترواسکلروز اولیه، آترواسکلروز دیررس، و عواقب بالینی [42،43]. در تمام مراحل، سلول‌های ماهیچه صاف عروق برای ایجاد پلاک بسیار مهم هستند. پیش آترواسکلروز از بدو تولد شروع می شود زیرا ضخیم شدن های منتشر انتیما و گزانتوم های انتیما به عنوان سازگاری با جریان خون استفاده می شود[44-46]. این یک پیش پلاک در نظر گرفته می شود [42]. در آترواسکلروز اولیه، ضخیم شدن انتیما پاتولوژیک ایجاد می شود. این پلاک اولیه حاوی حوضچه های چربی خارج سلولی در عمق انتیما با مقدار زیادی VSMC و ماتریکس خارج سلولی (ECM) است [42،43]. این پیشرفت شامل حفظ و اکسیداسیون LDL، القای التهاب، و تکثیر VSMCs، با تغییرات فنوتیپی و مرگ است [22،47]. VSMC ها ECM را در انتیما تولید می کنند، جایی که نقش اساسی در شروع آترواسکلروز دارد. در طول این فرآیند، نشان داده شده است که زنجیره‌های جانبی با بار منفی پروتئوگلیکان‌ها با سمت بار مثبت آپولیپوپروتئین‌ها [48] برای حفظ لیپوپروتئین‌ها از پلاسما تعامل دارند [30]. لیپوپروتئین های به دام افتاده دچار اکسیداسیون می شوند، ماکروفاژها جذب می شوند و التهاب شروع می شود [22]. گاهی اوقات، یک میکروکلسیفیکاسیون در نزدیکی بافت رسانه رخ می دهد که با آپوپتوز VSMC همراه است [49]. ضخیم شدن انتیما پاتولوژیک در مراحل پایانی همیشه با ماکروفاژهای فراوان خود را نشان می دهد، که نشان دهنده یک مرحله مهم برای پیشرفت به فیبروآتروم [{17}}] و تکثیر، مهاجرت و تغییر فنوتیپ VSMC ها است [55]. در مراحل پایانی، تجمع ماکروفاژها در فضای مجرا ضروری است. این ضایعه با یک کلاهک فیبری و هسته نکروزه مشخص می شود که توسط VSMC های مرده و ماکروفاژها تشکیل می شود که لیپیدها را فاگوسیت می کنند و به سلول های کف تبدیل می شوند [56,57]. سپس، فیبروآتروما ایجاد می‌شود و کلسیفیکاسیون را می‌توان ابتدا در هسته نکروزه و سپس در ECM اطراف مشاهده کرد [58-60]. این پلاک بالغ ورقه‌هایی را تشکیل می‌دهد که تکه‌های آن‌ها می‌توانند به داخل لومن بیرون بزنند و ترومبوز را رسوب دهند [42،60]. در نهایت، عواقب بالینی به این بستگی دارد که کدام شریان تحت تأثیر قرار گرفته است [6].

2.3. نقش اکسیداسیون

گونه های ROS و RNS در غلظت های پایین در سلول های VSMC، adventitia و اندوتلیال در شرایط طبیعی تولید می شوند. آنها به عنوان واسطه ای در سیگنال دهی سلولی برای تنظیم فعالیت عروقی عمل می کنند[13،{1}}]، در رشد عضلات صاف عروق شرکت می کنند و انقباض و آرامش را تنظیم می کنند [65،66]. با این حال، در طول حالت های پاتولوژیک، عدم تعادل بین آنتی اکسیدان ها و اکسیدان ها وجود دارد و زمانی که اکسیدان ها مورد علاقه قرار گیرند، استرس اکسیداتیو تولید می شود. منابع ROS عبارتند از لیپواکسیژنازها، سیتوکروم P450، سیکلواکسیژناز، گزانتین اکسیداز، تنفس میتوکندریایی، NADPH اکسیداز و سنتازهای نیتریک اکسید غیر جفت نشده [13]. علاوه بر این، تولید ROS درون سلولی می‌تواند از زنجیره انتقال الکترون نشأت بگیرد [67]. یکی از اولین بافت هایی که در تصلب شرایین تحت تاثیر قرار می گیرد اندوتلیوم است که در آن اکسید نیتریک (NO)، اندوتلین I، آنژیوتانسین II، مولکول های چسبندگی و سیتوکین ها تولید می شود [13،68]. استرس اکسیداتیو بر عملکرد سلول تأثیر می گذارد، اختلال عملکرد اندوتلیال ایجاد می کند و سنتز NO را کاهش می دهد. کاهش فراهمی زیستی NO اثرات آتروژنیک دارد [69]. یک عامل مهم که به طور عمیق مورد بررسی قرار نگرفته است این است که چگونه استرس اکسیداتیو اکسیداسیون کانال یونی را در VSMC ها در طول توسعه آترواسکلروز تعدیل می کند. کانال های یونی عناصر ماورایی را برای عملکرد مناسب VSMC ها نشان می دهند. اگر عملکرد آنها به خطر بیفتد، مهم است که مشخص شود چگونه این امر بر توسعه بیماری تأثیر می گذارد [70].

ROS و RNS می‌توانند به‌طور مستقیم یا غیرمستقیم بر کانال‌های یونی تأثیر بگذارند: مستقیماً با ایجاد تغییرات پس از ترجمه روی پروتئین‌ها، مانند نیتروزیلاسیون، سولفهیدراتاسیون یا نیتراسیون باقی‌مانده‌های اسید آمینه خاص. یا به طور غیر مستقیم با تغییر مسیرهای سیگنال دهی مختلف. اتم‌های گوگرد در سیستئین و متیونین حساسیت به پتانسیل‌های ردوکس و همچنین حلقه‌های معطر از گروه‌های هیستیدین، فنیل آلانین، تریپتوفان و هیدروکسیل در باقیمانده‌های تیروزین ایجاد می‌کنند [14]. واکنش پذیری بالای گروه های تیول سیستئین، بسته به غلظت اکسیدان و شرایط واکنش، به تشکیل اسید سولفنیک، اسید سولفینیک یا اسید سولفونیک کمک می کند. متیونین متیونین سولفوکسید و متیونین سولفون را تشکیل می دهد. هیستیدین به 2-هگزا هیستیدین و تریپتوفان به 5-هیدروکسی تریپتوفان و اکسیندول آلانین اکسید می شود [71]. سیستئین می تواند از تغییرات دیگری مانند نیتروزیلاسیون و گلوتاتیونیلاسیون رنج ببرد [70]. به عنوان مثال، در سلول‌های عضله صاف عروق، ROS و NO می‌توانند کانال‌های کلسیم دردار ولتاژی، باقی‌مانده‌های سیستئین Cav1.2b را در زیر واحد آلفا اکسید کنند و تغییرات ساختاری ایجاد کنند [14].

2.4. آسیب در سلول های ماهیچه صاف عروقی

سلول‌های ماهیچه صاف عروقی تفاوت‌هایی را در بیان پروتئین‌های سیگنال‌دهنده، گیرنده‌ها و کانال‌های یونی در مقایسه با ماهیچه‌های قلبی و اسکلتی نشان می‌دهند. قابلیت انقباض آن اساساً متفاوت است زیرا VSMC ها پتانسیل عمل را اعمال نمی کنند. آنها در حالت استراحت تا حدی منقبض می شوند و در پاسخ به محرک عصبی، هومورال یا اندوتلیال که بر روی گیرنده های غشایی اثر می کنند، انقباض آنها افزایش می یابد. این انقباض نسبتاً آهسته است و گاهی اوقات می تواند پایدار و مقوی باشد [72]. حفظ تون عروقی توسط پتانسیل غشای VSMC کنترل می شود. دپلاریزاسیون کانال های کلسیمی با ولتاژ بالا نوع L (Cav1.2) را در غشای پلاسمایی فعال می کند و باعث افزایش ورود Ca2 به علاوه آغاز می شود [73]

افزایش Ca2 داخل سلولی با فعال کردن زنجیره سبک میوزین کیناز وابسته به کلسیم کالمودولین (MLCK) و آزادسازی بیشتر Ca2 پلاس از ذخایر کلسیم داخل سلولی، پاسخ انقباضی را تقویت می کند [74]. از طرف دیگر، جریان K به علاوه از طریق کانال‌های K فعال شده با Ca2 به‌علاوه (KCa) پتانسیل غشا را به‌طور غیرمستقیم تعدیل می‌کند، زیرا آنها جریان یون‌های Ca2 به علاوه به داخل سلول‌ها را محدود می‌کنند و باعث مهار Cav1.2 می‌شوند [75]. غشای سلولی ماهیچه صاف عروقی حاوی انواع مختلفی از کانال ها است. در بین کانال های کلسیم، ما به عنوان تنظیم کننده اصلی کانال های نوع L مانند Cav1.2b را داریم که ایزوفرم متفاوت از Cav1.2a در عضله قلب است [14]. آنها تنظیم کننده اصلی عضلات صاف عروق [Ca2] I و انقباض هستند. این کانال ها در دو سطح مختلف کار می کنند: دپلاریزاسیون و هایپرپلاریزاسیون. گروه مسئول دپلاریزاسیون شامل خانواده گیرنده پتانسیل گذرا (TRP)، کانال‌های TRPC3، TRPC6، و TRPM4 است و گروهی که هیپرپلاریزاسیون را ترویج می‌کنند شامل کانال‌های پتاسیم فعال شده با کلسیم با رسانایی قابل توجه، کانال‌های TRPV4 و Cav3.2 است. ورود کلسیم به سلول عمدتاً توسط کانال های نوع L (Cav1.2b) و تا حدودی کانال های نوع T Cav3.1/3.3 انجام می شود. آنها انقباض را کنترل می کنند و فعالیت آنها با تغییرات پتانسیل غشا تنظیم می شود [76].

کانال های دیگر در غشای پلاسما شامل کانال های کلرید است. آنها عملکردهای مختلفی از جمله تنظیم حجم سلولی، انتقال ترانس اپیتلیال، هموستاز یونی و تنظیم تحریک پذیری الکتریکی دارند [77]. در سلول های ماهیچه صاف، پتانسیل الکتروشیمیایی کلرید بیشتر از پتانسیل استراحت است. سپس، باز شدن کانال‌های کلرید ممکن است دپلاریزاسیون کافی ایجاد کند تا باعث فعال شدن کانال‌های Cav و هجوم Ca2 بعلاوه شود که برای پاسخ عروقی به استرس مکانیکی مهم است [78].

کانال های یونی غشایی VSM به شرح زیر طبقه بندی می شوند:

(الف) کانال های کلسیم دارای دروازه ولتاژ (VGCC).این کانال ها انقباض و بیان ژن را در VSCM تنظیم می کنند. کانال های Ca نوع L و T نماینده این خانواده هستند. هنگامی که کانال های نوع L فعال می شوند، غشاء دپلاریزه می شود و یون های کلسیم وارد سیتوپلاسم می شوند. سپس، کانال‌های پتاسیم فعال می‌شوند و هیپرپلاریزاسیون غشایی با غیرفعال شدن بعدی VGCCها اتفاق می‌افتد [79]. فعال شدن PKG به اتساع عروق با واسطه NO کمک می کند و جریان Cav1.2 را مهار می کند [80].

کانال‌های تیپ T ممکن است در فشار داخل عروقی کم، هنگامی که سلول‌های ماهیچه صاف نسبتاً هیپرپلاریزه هستند، به تون میوژنیک کمک کنند. با این حال، نقش خاص آنها باید بیشتر روشن شود [81].

(ب) Ca2-کانال‌های K فعال شده (KCa).این کانال ها با افزایش غلظت Ca2 به علاوه داخل سلولی فعال می شوند. BKCها بیشترین فراوانی را در VSMC ها دارند. تا به حال، تنها دو مطالعه کانال‌های پتاسیم فعال شده با کلسیم رسانایی کوچک (SK Ca) را در VSMCs از عروق خونی سیستمیک شناسایی کرده‌اند [82]، و کانال‌های پتاسیم فعال شده با کلسیم رسانایی متوسط ​​(IKCa) تنها در VSMC‌های در حال تکثیر بیان می‌شوند [83] .

(ج) کانال های K به علاوه دریچه ولتاژ (Kv).آنها به تون استراحت عروق کرونر کوچک کمک می کنند و یک تأثیر گشادکننده در گردش خون کرونر هستند. Kv1.X گروه اصلی کانال‌های پتاسیم دارای ولتاژ در VSMC عروق کرونر است. اعضای خانواده شناسایی شده در سیستم عروقی عبارتند از Kv1.2 و Kv1.5. تولید بالای پراکسی نیتریت در هیپرگلیسمی بر این کانال های Kv تأثیر می گذارد و اتساع عضلات صاف عروق را مختل می کند [84]. آنها گردش خون ریوی را تنظیم می کنند و بازسازی عروق را در سلول های ماهیچه صاف شریان ریوی تنظیم می کنند [71].

(د) کانال پتانسیل گیرنده گذرا (TRP).بر اساس توالی‌های همسانی، این نوع کانال به شش عضو تقسیم می‌شود: متعارف (TRPC{0}})، ملانوستاتین (TRPM1-8)، وانیلوئید (TRPV1-6)، آنکیرین (TRPA1)، پلی سیستین (TRPP1-3) و موکولیپین (TRPML1-3). هر خانواده در خواص و ساختار تفاوت هایی دارد [85].

جدول 1 نماینده ترین کانال های موجود در VSMC، نحوه تأثیر استرس اکسیداتیو، پیامدهای پتانسیل غشایی و نحوه مشارکت آنها در تصلب شرایین را نشان می دهد.

علاوه بر این، تحریک پذیری ماهیچه صاف به طور غیرمستقیم توسط غلظت کلسیم سیتوپلاسمی آزاد شده از میتوکندری و شبکه سارکوپلاسمی [86] تعدیل می شود.

2.5. ترکیبات طبیعی برای درمان آترواسکلروز

بسیاری از مشتقات گیاهی به عنوان دارو استفاده می شود. مزایای آنها شامل اثرات ثانویه کمتر و کاهش استرس اکسیداتیو، سطح کلسترول LDL و التهاب است [87]. استفاده از ترکیبات طبیعی در تصلب شرایین بر پیشگیری یا درمان برای کاهش سطح لیپیدهای خون متمرکز شده است. در میان مواد مختلف آزمایش شده، مشاهده شده است که مصرف ترکیبات پلی فنل مانند فلاونوئیدها به دلیل فعالیت آنتی اکسیدانی قوی به کاهش پیشرفت تصلب شرایین کمک می کند [88]، رژیم غذایی مدیترانه ای که شامل مصرف روغن زیتون و آجیل است، باعث کاهش بیماری های قلبی عروقی می شود. بروز بیماری 30 درصد در مقایسه با رژیم های غذایی کم چرب مربوط به محتوای بالای فنول آن [89]. کاهش ناحیه ضایعه آترواسکلروتیک با درمان‌های فلاونوئیدی در مطالعات قبلی قبلی در آئورت موش‌های Apo E اصلاح‌شده مشاهده شده است [o0-o4] خلاصه‌ای از اثرات مفید مختلف فلاونوئیدها در بیماری‌های قلبی عروقی در جدول نشان داده شده است. 2.

برای دریافت اطلاعات بیشتر روی لینک کلیک کنید
https://www.xjcistanche.com/news/part2-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147397.html